带有碘代芳族化合物的阶式聚合物

摘要

通式I所示的含碘的树枝形链节聚合物是很有价值的X射线诊断剂。

说明书

本发明涉及权利要求中已说明其特征的主题，就是说涉及含碘的树枝形链节(dendrimere)新聚合物，涉及含有这些化合物的药剂，涉及把这些聚合的化合物作为造影剂的应用以及这些化合物和药剂的制备方法。

X射线造影剂是诊断很多疾病，例如诊断动脉粥样硬化的血管病变、肿瘤、梗塞，诊断肾脏和导出尿路的疾病及诊断例如心脏灌注障碍(Perfusionsstorung)(局部缺血以及炎症)的不可缺少的助剂。

对这样的造影剂提出的要求主要涉及：a)所使用溶液的碘浓度足够高，

只要这种造影剂不被稀释，造影剂的X射线不透性(Rontgendichte)作为唯一的参数依赖于所使用的溶液。在血管造影术中，当把这种造影剂以高速度经过导液管注入血管中，从而排挤血液时，尤其如此。

例如如果在身体内的稀释通常太厉害(注射到心室、主动脉中或者在静脉内的数字减像血管造影术时)或者在不利的吸收条件下(因此通过一个重病人身体的光程可能变得很长)，高浓度的造影剂在许多其他研究中同样是受欢迎的；b)化学毒性

造影剂溶液的固有特性，这与分子的亲脂性，分子的蛋白质亲合性和电子密度有关。这种化学毒性表现在临床使用中是出现副作用如恶心、呕吐，出现某些循环反应、荨麻疹、支气管痉挛和其它症状直到休克和死亡。这些化学毒性效应在静脉内注射之后例如作为LD₅₀在药理上是可测定的；c)粘度

例如如果迅速注射体积较大(30-100毫升)、浓度高，因而粘度也较高的溶液，对造影剂的应用方法来说粘度的大小是重要的。粘度较高的造影剂除了可注射性差之外还有与血液的可混合性差的缺点(生成粘状物而不是心腔或血管的填充均匀)和阻碍通过毛细血管通道例如阻碍通过肺的毛细管通道的缺点。d)造影剂溶液的渗透克分子浓度。

假如应用对血液和组织非常渗高的溶液(生理数值为310mosm/kg)，则水份被从细胞中驱赶出来，因此还破坏细胞膜而且妨碍总电解质代射。因此引起大量的部分严重副作用，例如血压降低、心搏徐缓直到心搏停止、妨害血脑屏障、血管痛等等；e)溶解度

在生理pH值条件下实际应用的造影剂在水中的溶解度要足够高，同时对分子的耐受性和碘含量不起太强消极影响；f)造影剂溶液的化学稳定性

这种造影剂溶液可以热杀菌，以及有至少24个月的贮藏能力。

对显影血管来说，希望这些X射线造影剂只分布在血管空间内，就是说，这种造影剂的分布体积应类似于血管内空间。迄今用于血管造影术的造影剂具有的缺点是：这些造影剂很快就离开血管空间，因为它们太小而且是亲水的，能分布在细胞外间隙内。此外，它们的排泄如此迅速，以致在通常情况下必须借助于导液管进行局部投药(例如在颅侧区)，这给病人带来许多麻烦。因此希望有一种灌注剂(blood pool agents)，这些灌注剂使得有可能在系统地用药之后借助X射线技术把血液流畅的组织和血液不流畅的组织区分开以诊断局部缺血。如果使用一种血管造影剂，根据组织的贫血也可把梗塞的组织和邻近的健康组织或局部缺血的组织区分开。如果例如关系到区分心机梗塞和局部缺血，这种方法是特别重要的。

另外一种用途是用于诊断降低或提高了渗透性的血管区，以及用于淋巴造影术和乳房X线照相术。这些渗透性不正常的血管区是例如可由于炎症或肿瘤引起的。

因此需要能标出血管空间的灌注剂。这些化合物应有的特点是：耐受性好和效力高(信号强度升高或剂量下降)；分子停留在血管空间(无外渗)和半衰期比用于血管造影术的造影剂半衰期长。

通过使用碘化的高分子造影剂至少解决一部分问题的这种尝试迄今取得的成功只是非常有限的。

在国际专利申请WO88/06162中所述的葡萄糖衍生物具有宽阔的分子量分布和因而显示不完全排泄以及不充足的耐受性。

在国际专利申请WO93/10824中公开了的含碘聚胺在水中的可溶性不很好，而且耐受性相当差。

因此存在的任务是：提供主要用来对血管病进行识别和确定方位的一些新的、没有上述缺点的X射线造影剂。本发明解决了此任务。

已发现，含碘的树枝形链节聚合物非常出人意外地适合于制备没有上述缺点的X射线诊断剂。这些含碘的树枝形链节聚合物具有显示图象的一些基，这些基含有一个含氮的核和一些三碘代芳族化合物，而且带有脂族羧基、磺基或膦酰基。本发明含碘的树枝形链节聚合物可用通式1来说明

           A-(X)_b             (I)，在通式中：A代表基本重复度b的一个含氮的核，其中b代表数字1至8，X代表由个重复单元S和最大限度2ⁿ个显示图象的Z基组成的一个基，

在这个基中：

n决定反应级(Generationen)的总数并代表数字1至10，

S代表式11的一个基在式(11)中：R 和R¹⁰相互独立地代表一个氢原子或一个甲基，W 代表数字1或2，q 代表数字0或1，对于0≤k≤n-1，α位置进一步被重复  单元S占据，第n反应级的α位置被Z基占据，任选地不  被Z占据的α位置被-(CO)_q-U-COOH基占据，条件  是，α位置的最多20％被-(CO)_q-U-COOH基占据，  在此基中q具有上述的意义，U代表直接键(合)或代表  至多6个碳原子的亚烷基链，此亚烷基链任选地被1-2  个氧原子间隔和/或任选地被1-4个羟基和/或被1-2个  羧基取代，Z 代表至少含有一个脂族羧基、一个磺基或一个膦酰基的并由  一个结合环节Y和一个三碘代芳族化合物B组成的一个显  示图象的Y-B基，其中：  Y代表-CO-、-CONH-、-CSNH-、-CHR-CHR-CONH-oder其中R具有上面所述的意义，R⁰表示氢原子、甲基或羧甲  基，B代表苯环在此苯环中：R¹和R²相互独立地表示氢原子、-CONR³R⁴-或  -NR⁶COR⁵-基，其中：R³和R⁴相互独立地代表氢原子，代表任选地被1-5个羟  基和/或1-3个C₁-C₃烷氧基和/或1-3个羧基、磺  基或膦酰基取代了的一个至多有12个碳原子的直链的或  有支链的或环状的烷基，R³和R⁴与氮原子一起代表任选地含有一个氧原子、一个  SO₂基或一个N-CO-R⁷-基的5环或6环，在N-  CO-R⁷-基中R⁷表示一个羧基或表示任选地含有1-  5个羟基、1-3个C₁-C₃烷氧基或1-3个羧基、磺  基或膦酰基的一个至多有12个碳原子的烷基，R⁵代表一个羧基，代表任选地被一个氧原子间隔的和/或任  选地被1-3个羧基、磺基或膦酰基和/或1-5个羟基  和/或1-3个C₁-C₃-烷氧取代了的一个至多有12个  碳原子的烷基，R⁶代表一个氢原子、代表任选地被1-3个羧基、磺基或  膦酰基和/或任选地被1-3个羟基和/或1-3个C₁-

C₃-烷氧基取代了一个至多有12个碳原子的烷基，

而且重复单元S只对一个反应级来说必须是相同的。

以及它们和生理相容的有机和/或无机碱、氨基酸或氨基酸酰胺所成的盐。

树枝形链节是指和例如在Angew.chem.(应用化学)Vol.104，1609(1992)中所述一样的一些分枝的聚合分子。

n优选代表数字2至6。

适合作阶式核A的有：氮原子、β-NR⁸-β基、β-NR⁸R⁹基、通式III、IV、V或VI所示的这些基，在这些基中：R⁸和R⁹相互独立地代表一个至多有20个碳原子的直链的或分枝  的烷基、芳基或芳烷基，其任选地被1-4个羟基取代，β标明在X基上的键合位置，其中β的数量和基本重复度b一致，V代表一个至多有20个碳原子的直链的或分枝的亚烷基、亚芳基  或亚芳烷基，其任选地被1-4个氧原子间隔和/或被1-4个  羟基取代，r代表数字1、2或3，W代表数字1或2，m代表数字0、1、2或3。

本发明聚合物的分子量为5000至5000000，优选为10000至500000，特别优选为20000至100000。

基础重复度b是含氮的核的自由价总和，并代表数字1至8，优选代表1至6。

氮原子是阶式核的最简单情况，氮原子的三个键(基本重复度b＝3)在第一“内层”(反应级1)被各带有一个端NH₂基的三个重复单元S占据(即基础的阶式起始化合物氨的三个氢原子已被三个重复单元S取代)。在下一步反应中引入的重复单元S的第2层(反应级2)(在上述例子中这些重复单元S占据A＝氮原子3乘2¹＝6个键)不必与第一反应级的重复单元S相同。优选在聚合物的所有反应级中这些重复单元S都是相同的。在最大限度10个反应级之后，优选在2至6个反应级之后，特别优选在2至4个反应级之后，最外层在最后反应级的端氮原子上有b乘2ⁿ个(假定氮原子为阶式核，就有3乘2ⁿ个)α位置，这些α位置80-100％被显示图像(Bildgebenden)的Z基占据，最大限度20％被-(CO)_q-U-COOH基占据。

作为优选的其它阶式起始化合物A(H)_b举例如下：三-(2-氨基乙基)胺                    (b＝6)三-(3-氨基丙基)胺                    (b＝6)二亚乙基三胺                         (b＝5)三亚乙基四胺                         (b＝6)四亚乙基五胺                         (b＝7)四亚甲基二胺                         (b＝4)1，4，7，-三氮杂环壬烷               (b＝3)1，4，7，10-四氮杂环十二烷           (b＝4)1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷       (b＝5)1，4，8，11-四氮杂环十四烷           (b＝4)2-羟基-1，3-丙二胺                   (b＝4)亚二甲苯基二胺                       (b＝4)羟乙基胺                             (b＝2)2，3-二羟基丙胺                      (b＝2)甲胺                                 (b＝2)苄胺                                 (b＝2)苯胺                                 (b＝2)双-(2，3-二羟基丙胺)                 (b＝1)2，3-二羟基丙基甲基胺                (b＝1)二苄胺                               (b＝1)1，8-二氨基-3，6-二氧杂辛烷          (b＝4)1，5-二氨基-3-氧杂戊烷                 (b＝4)

X代表树枝形链节聚合纳的一个分枝，该分枝是由重复单元S和与此重复单元有关的显示图像的Z基加在一起产生的。

因此例如一种由n＝3反应级合成的聚合物总共含有b乘乘7个重复单元S，并具有b乘2³＝b乘8个端α位置，这些α位置是被b乘8个显示图像的Z基最大限度地占据的。优选的重复单元S有：

    -CH(CH₃)CH(CH₃)CONH-CH₂-CH₂-N；

    -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂N；

    -CH₂CH₂CH₂-N；

    -CH₂CH(CH₃)CH₂-N；

    -CH₂CH₂-CONH-CH₂CH₂-N；

    -CH(CH₃)CH₂CH₂N；

    -CH(CH₃)CH₂CONH-CH₂CH₂-N；

    -CH₂CH(CH₃)CONH-CH₂-CH₂-N.

作为在三碘代芳族化合物β的R¹取代基或R²取代基中含有的烷基R³、R⁴和R⁷可考虑直链的或有支链的或环状的至多有12个碳原子，优选至多含10个碳原子，特别优选至多含有6个碳原子的烃，这些烃是被1-5个，优选被1-3个羟基和/或被1-3个C₁-C₃-烷氧基和/或被1-3个，优选被一个羧基、磺基或膦酰基取代了的。

特别提到的例如有：甲基、羟甲基、乙基、2-羟乙基、2-羟基-1-(羟甲基)-乙基、1-(羟甲基)-乙基、丙基、异丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2，3-二羟丙基、1，2，3-三羟丙基、丁基、异丁基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-、3-和4-羟基-2-甲基丁基、2-和3-羟基异丁基、2，3，4-三羟基丁基、1，2，4-三羟基丁基、戊基、环戊基、环己基、2，3，4，5，6-五羟基己基、2-甲氧基乙基、羧甲基、2-磺乙基、膦酰基甲基、2-羧乙基、10-羟癸基、羧基、3-磺丙基、2-膦酰基乙基。

通过R³和R⁴以及酰胺氮共同形成的5元杂环和6元杂环任选地可含有一个氧原子、一个SO₂-基或一个N-CO-R⁷基。

合适的杂环例如有：哌啶基环、吡唑烷基环、吗啉基环、N-取代了的哌嗪基环、S，S-二氧代硫代吗啉基环。

作为在三碘代芳族化合物B的R¹取代基或R²取代基中含有的R⁵和R⁶基，除了对于R³、R⁴、R⁷相应提到的基团之外还有例如以下这些基：羧基甲氧甲基、5-羧基-1，5-二羟基-3-氧杂戊基、2-羧基-1-羟基乙基、3-羧基-2-氧杂丙基。

代表R⁸和R⁹或V的烷基、芳基或芳烷基或者亚烷基、亚芳基或亚芳烷基可以是直链的或分支的和含有至多20个，优选至多12个碳原子。R⁸取代基和R⁹取代基可被1-4个羟基，优选被1-2个羟基取代，代表V的链(任选地还)可被1-4个氧原子，优选被1-2个氧原子间隔。例如有以下的基：亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、亚丙基、3，6-二氧杂亚辛基、亚二甲苯基、二羟基亚丙基、3-氧杂亚戊基。

代表U的亚烷基可以具有至多6个、优选至多2个C原子以及任选地被1-2个氧原子间隔和/或任选地被1-4个、优选1-2个羟基和/或1-2个羧基取代，-(CO)_q-U-COOH的例子有：-CO(CH₂)₂COOH、-COCOOH、-CO(CHOH)₂COOH、-COCH₂OCH₂COOH、-COCH₂COOH、-COCH(OCH₃)COOH、-CH₂CH₂COOH、CH(CH₃)CH₂COOH、-CH₂CH(CH₃)COOH、CH(CH₃)CH(CH₃)COOH，其中优选的是-CO(CH₂)₂COOH、-COCH₂OCH₂COOH、-CH₂CH₂COOH。

在这种聚合物中含有的酸基的酸性氢原子可全部或部分地被无机碱和/或有机碱的阳离子、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子置换。

合适的无机碱的阳离子例如有锂离子、钾离子、钙离子、镁离子和尤其是钠离子。合适的有机碱的阳离子，其中有伯、仲或叔胺的阳离子，例如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡萄胺、N，N-二甲基葡萄胺-和尤其N-甲基葡萄胺的阳离子。合适的氨基酸的阳离子例如有赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的阳离子以及酸性的或中性氨基酸的酰胺的阳离子。

本发明的化合物具有开始时叙述的要求性能。这些化合物含有为将它们用作X射线造剂所需量的三碘代芳族化合物。它们仅分布在血管的空间内，因此借助于X射线诊断法可标出这种血管的空间。

本发明化合物平均40％的含碘量与其它含碘代芳族化合物的高分子物质例如与WO88/06162中所述的葡聚糖衍生物(约2-35％)相比，有时高出几倍。本发明的化合物与WO88/06162中所述的葡聚糖衍生物不同，可意外地以任何比例与水混合，这样在注射后不久在血管中导致较高的造影剂浓度，因而对确定血管界线产生有利影响。对副作用如疼痛、损伤血管和心血循环障碍有责任的渗透克分子浓度值明显减少，而且不再出现在通常X射线造影剂中经常观察到的高渗透克分子浓度(hyperosmolar)(见实施例1j：220〔mosmol/kg〕在37℃，130毫克碘/毫升)。本发明化合物渗透克分子浓度也显然比WO88/06162中所述的葡聚糖衍生物(在90毫克碘/亳升时440mosmol/kg)的渗透克分子浓度小。

这种对急性的耐受性有责任的本发明化合的化学毒性(见实施例6C：静脉内-LD₅₀家鼠＞5克碘/公斤)不仅与以碳水化合物为基的高分子造影剂(WO88/06162)相比而且与WO93/10824中所述的、以聚胺为基础的一些例子相比都明显得到改进。

与在葡聚糖基础上的高分子化合物相比，本发明化合物的粘度也显然较小，这使快速浓注和因此使相对于附近的组织显著更好地确定血管界线成为可能(见实施例6C：4.02mPas，在37℃下和100毫克碘/毫升；WO88/06162的实施例10：26mPas，在37℃下和90毫克碘/毫升)。

用本发明的化合物成功地制成了有固定分子量的高分子化合物，但迄未达到其分子大小精确固定的、带碘代芳族化合物的高分子造影剂。

葡聚糖基础上的高分子化合物，例如葡聚糖40000(Rheomacrodex^)涉及一种大小不同的高分子的混合物，其平均分子量例如为40000道尔顿(Dalton)。可是在这种混合物中也有大于50000或60000道尔顿的葡聚糖分子，这部分葡聚糖高分子化合物可能占总量的5-10％。正如从文献中得知(见G.Arturson and G.wallenius，The renal clearance of dextran ofdifferent molecular sizes in normal humans，Scandinav.J.Clin.&Lab.Investigation 1：81-86，1964)，这种大小的葡聚糖分子不再被肾小球过滤，因此这种分子的肾清除率几乎为零。在专利说明书EP0206551、EP0436316中和在WO93/10824的实施例1、2和3中所述的这些化合物在静脉内给药之后由于其高分子部份而不能完全被排出。但对于诊断剂，人们期望在静脉内注射之后短期内从身体中完全排除这些化合物。而在WO93/10824中所述的其余化合物离开脉的内空间太快，所以不宜用作灌注剂(Perfusionsagentien)。用本发明的化合物意外地第一次成功地提供了这样的含碘的聚合物。这些聚合物只是缓慢地离开脉管空间，但同时还可通过肾脏的毛细血管，因此被彻底排除。本发明的化合物基于分子结构在静脉内给药之后的最初15分钟显示一种血液浓度，该血液浓度高于细胞外的X射线造影剂浓度例如Ultravist^浓度约四倍(见第58页图)。在此情况下身体内的阶式聚合物只存在于血管空间内，就是说分布体积约为0.05升/千克。在大鼠的静脉内给药300毫克碘/千克之后表明本发明化合物已彻底排除(静脉内给药14天之后，滞留量＜剂量的1％)。因此第一次使得可能制备出符合身体需要的带三碘代芳族化合物的高分子造影剂。

本发明的阶式聚合物用作造影剂，这种造影剂借助于X射线诊断法来显影血管。用此造影剂可能把局部缺血的组织和正常的组织区别开来。但用这些化合物也可判断血组织屏障的其它损伤。脑中有炎症和肿瘤时，血脑屏障如此受损害，以致这种造影剂能浸润有病的组织，因此用X射线诊断法可判断这种有病的组织。根据小而亲水的分子对未受损的血脑屏障的不渗透性，用这种低分子的Ultravist^也就能判断炎症和肿瘤。但在这些情况下如果使用本发明的阶式聚合物，就可把剂量减少四倍；因为这些高分子化合物分布在四倍小的空间内，即只分布在血管空间内，就是说，为了达到在血液中的同样浓度，剂量的四分之一就够了。

同时可用本发明的化合物进行例如心肌灌注测量，这用低分子化合物如Ultravist^只是有限可能，因为这些分子迅速“流出”到达间隙腔内。对低分子化合物来说，这种“流出”到达间隙内经常造成图象不清晰，用本发明的化合物可避免此现象，同时可比低分子化合物大大延长测量时间。

本发明的另一优点在于：具有不同亲脂或亲水的三碘代芳基的高分子化合物现在都可供使用。因此提供了通过各种被取代了三碘代芳基来控制这些阶式聚合物的耐受性和药物动力学的可能性。

含碘的本发明树枝形链节聚合物的制备是这样实现的：使通式I’所示的树枝形链节聚合物与通式II所示的化合物进行反应，紧接着用一种引入-(CO)_q-U-COOH基的试剂使任选地不被Z基占据的α位置酰基化或烷基化。

      A-(X′)_b               (I′)，式中：A和b有在权利要求1-3中所述的意义，X’有在权利要求1中对X所述的意义，但其中和X不同的是，对第n反应级来说，α位置不被Z基和任选地-(CO)_q-U-COOH基占据，而是被氢原子占据，

            Y′-B′               (II)，式中：Y’代表含有一个羰基、硫代羰基、活化了的羰基或一个CHR＝CR基(其中R表示一个氢原子或一个甲基)的、可变成Y的一个基，B’有对B所述的三碘代芳族化合物的意义，可是在B中含有的羧基或羟基以被保护的形式存在。

酸酐、对硝基苯酯、内酯和酰氯为在通式II的原料的Y’基中的活化羰基的例子。对Y’基以下这些基可作例子列出：

作为酸保护基可考虑的有：低级烷基、芳基、芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、双(对硝基苯基)-甲基以及三烷基甲硅烷基。

保护基的裂解按专业人员熟悉的方法进行〔见例如E.Wunsch，Methoden der Org.Chemie(Houben Weyl)，Bd.XV/1，4 Auflage，S.315〕例如通过水解、氢解；用溶于醇-水溶液中的碱在0-5℃的温度下进行酯的碱法皂化；用无机酸或假定是叔丁酯就借助于三氟醋酸进行酸法皂化。

作为羟基保护基可考虑例如：苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基、二苯甲基、三甲基甲硅烷基、二甲基-叔丁基-甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基。

这些羟基也可例如作为THP-醚、α-烷氧基乙基醚、MEM-醚或者作为芳族或脂族羧酸酯存在，例如作为醋酸酯或苯甲酸酯存在。假如是多羟基化合物，也可用例如丙酮、乙醛、环己酮或苯甲醛将这些羟基以缩酮形式加以保护。

如果同时存在羧基，也可通过分子内酯化成相应内酯保护这些羟基存在。

可按照专业人员熟悉的文献介绍的方法，例如通过氢解、用锂/氨进行还原分解、对醚和缩酮进行酸处理或对酯进行碱处理来释放出这些羟基保护基(见例如“protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Creene，John Wiley and Sons 1981)。

制备本发明聚合物的各种不同方法以及为此需要的原料化合物，对专业人员来说，原则上是熟悉的。这些方法以端氨基与合适的化合物反应为基础，这些端氨基是通式I’的树枝形链节聚合物各所需反应级的端氨基，合适的化合物是适合于产生与三碘代芳族化合物B结合的结合环节Y的式II的化合物。

因此在液态反应介质中在添加胺的情况下，进行以酐形式存在的N，N-双(羧甲基)-胺或酰胺取代的三碘代芳族化合物的反应。这些液态反应介质例如有：水、偶极非质子传递溶剂如：乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等或这些溶剂的混合物。所添加的胺例如有三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N，N-二甲基-4-氨基吡啶。反应温度在约-80℃和160℃之间，优选温度为20℃-80℃。反应时间在0.5小时和7天之间，最好在1小时和48小时之间。

酸酐的制备可按已知的方法进行，例如按US3,660,388或DE1695050中所述方法用乙酸酐在吡啶中进行。可是在某些情况下有好处的是在合适的溶剂中，例如在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中用碳化二亚胺温和地进行脱水。

异氰酸酯或异硫氰酸酯取代的三碘代芳族化合物的反应按文献已知的方法(见DOS2610500、EP0431838)进行，例如在非质子传递溶剂如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)中或在水或含水的溶剂混合物中于0-120℃的温度下，最好于20-75℃的温度下进行。反应时间通常为1-48小时，最好为3-24小时。

有内酯结构的三碘代芳族化合物与相应的树枝形链节聚胺的反应例如按照类似于T.Sheradsky、Y.Knobler和M.Frankel在J.Org.Chem.，26，2710(1961)中所述的2-酰基氨基-4-丁内酯的氨解法顺利进行。

具有烯属取代基CHR＝CR-CONH的三碘代芳族化合物的的加成反应例如按Org.Synth.Coll.Vol.V1.S.75(1988)所述的规程进行，具体作法是使三碘化了的丙烯酰胺在极性溶剂如DMF、DMA、吡啶、乙醇中与所需的聚胺进行反应。

用含有酰氯取代基的三碘代芳族化合物使通式I’的聚合物的端氨基酰化是按照专业人员熟悉的方法，例如类似于EP0015867中的规程进行的。此反应一般在极性非质子传递溶剂例如DMF、DMA中或在这些极性非质子传递溶剂和水的混合物中在酸吸收剂的存在下于0-120℃的温度下，最好于20-80℃的温度下进行1-36小时。所用的酸吸收剂例如有：叔胺(例如三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-重氮二环〔4，3，0〕-5-壬烯(DBN)、1，5-重氮二环〔5，4，0〕-5-十一烯(DBU)、碱土金属、碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾)。

紧接着对任选地不在显示图象的Y-B基上结合的端氨基的酰基化和烷基化按类似于文献公布的方法进行(见例如Org.Syn.Coll.Vol.4、5(1963))。

酸的中和可借助于无机碱和/或有机碱来进行。所用的无机碱有例如钠、钾、锂、镁或钙的无机碱(例如氢氧化物、碳酸盐或酸式碳酸盐)；所用的有机碱如有伯、仲和叔胺，例如乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺和N，N-二甲基葡糖胺，以及碱性氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸或者原来中性或酸性的氨基酸的酰胺。

作为原料使用的式I’聚合物是类似于文献公布的方法制备的(见例如欧洲专利申请EP0430863；USP4507466；WO93/14147)。

在各种不同方法中使用的碘化芳族化合物是已知的或可容易由已知的芳族化合物中制备的。

例如在德国专利公开说明书DE2928417和DE2909439中说明了一些碘化芳族化合物。这些芳族化合物容易与例如亚硫酰二氯反应成含相应酰氯基的芳族化合物。

异氰酸酯或异硫氰酸酯取代的三碘代芳族化合物可通过相应的苯胺衍生物在非质子传递溶剂中与碳酰氯或硫光气反应来制备。所用的非质子传递溶剂例如有：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、吡啶、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、醋酸乙酯(见文献：DOS2541491)。

例如通过三碘代苯甲酰氯衍生物与2-氨基-4-丁内酯-盐酸化物反应得到了一种含内酯基的三碘代芳族化合物。J.Brennan和P.J.Murphy在Tetrahedron Lett.，29(17)，2063(1988)中说明了此类反应。

按类似于WO851/01727中的说明可得到带有烯属取代基CHR＝CR-CONH的三碘代芳族化合物。

其它芳基可按柏林-海德堡-纽约-东京的Springer出版社(Springer-Verlag，Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo)出版的M.Sovak，Radiocontrast Agents，Handbook ofExperimental Pharmacology Vol.73(1984)中或欧洲专利EP0015867中所述的方法制备。

本发明的另一主题是药物制剂，这些药物制剂至少含有一种本发明的化合物。

此外，本发明还涉及制备这些药剂的方法，其特征在于：把这种显示阴影的物质和盖纶氏制药学中常用的添加剂和稳定剂一起制成适合于肠内或胃肠外给药的形式。这种药剂一般能适合使用者的任何特殊需要。这些新的X射线造影剂在水介质中的浓度完全取决于X射线诊断法。溶液的碘含量通常在50-450毫克/毫升的范围内，最好在70-200毫克/毫升的范围内。

如果需要就紧接着把得到的这些药剂进行热灭菌。视含碘量和所使用的X射线诊断法而定或视提出的问题而定，在通常情况下以30毫克碘/千克至2000毫克碘/千克的剂量给药。

这种X射线造影剂水溶液给药方式有：肠内或胃肠外、口服、直肠、静脉内、动脉内、脉管内、皮内、皮下(淋巴造影术)、蛛网膜下(脊髓造影术)给药。

合适的添加剂例如有：生理相容的缓冲剂(例如Tromethamin、酸式碳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐)、稳定剂(例如DTPA、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙二钠)、或(如果需要，还有)电解质(例如氯化钠)或(如果需要，还有)抗氧化剂(例如抗坏血酸)或此外还有调整渗透克分子浓度的物质(例如甘露醇、葡萄糖)。

如果为了肠内给药或其它目的需要本发明的药物在水中或在生理盐溶液中的悬浮液或溶液，就将这些药物和一种或多种在盖氏制药学中常用的助剂(例甲基纤维素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性剂(例如卵磷酯、Tweens^、Myrj^和/或调整味道的芳香性物质(例如芳香油)混合。

下列实施例用来更详细地说明本发明，而不是要把本发明限于这些实施例。

实施例1

48层阶式伯胺(见实施例1h)的3-(3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制备。

a)三-〔N，N-双-(甲氧羰基乙基)-2-氨基乙基〕-胺

在搅拌下于20℃把溶于20毫升甲醇中的14.69克(0.100摩尔)三-(2-氨基乙基)-胺滴加到103.3克(1.20摩尔)丙烯酸甲酯中。将此混合物在氩气保护下于室温搅拌5天，并于50℃搅拌2天。然后在真空下进行蒸发，并通过和甲苯一起共沸蒸馏除去多余的丙烯酸甲酯。将残留物溶解在150毫升甲醇和30毫升乙醚中，和150毫升己烷一起搅拌，分离出烷相之后在真空下进行蒸发浓缩，得到产品为淡黄色液体，这种液体不用提纯就可继续进行反应。产量：66.8克(理论量的100％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C54.37   H8.21   N8.45   O28.97实测值：C54.51   H8.13   N8.26

b)6层阶式伯胺的制备

把实施例1a)中制成的67.5克(0.102摩尔)六甲酯溶于135毫升甲醇中的溶液在2小时内滴加到在氩气保护搅拌下的1363毫升(20.25摩尔)1，2-乙二胺中。在室温下搅拌5天之后将此混合物在真空下进行蒸发浓缩。使残留物吸收在甲醇中，用乙醚洗5次。在真空下使此甲醇溶液蒸发浓缩，在高度真空下干燥残留物。产量：72.6克(理论量的85.6％)淡黄色油分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C52.03   H9.46   N26.96   O11.55实测值：C51.90   H9.62   N27.17

c)12层树枝形链节的甲酯的制备

在搅拌下于20℃把实施例1b)中制成的43.73克(0.053摩尔)己胺溶于120毫升甲醇中的溶液滴加到559.5克(6.28摩尔)丙烯酸甲酯中。在室温下搅拌5天之后使此混合物蒸发浓缩，并通过和甲苯一起在减压下的共沸蒸馏以基本上除去多余的丙烯酸甲酯。将残留物吸收于少量甲醇中，多次用乙醚/己烷洗涤。用硅胺60(Merck)色谱分离(洗脱剂：二氯乙烷/甲醇)对经过蒸发而浓缩的粗产品进行提纯。将产品馏分浓缩之后得到一种无色油。产量：95.6克(理论量的96.8％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C54.12   H8.11   N12.02   O25.75实测值：C53.93   H8.35   N11.84

d)12层阶式伯胺的制备

把40.2克(21.5毫摩尔)实施例1c)中制成的十二甲酯溶于250毫升甲醇中的溶液在4小时内滴加到在氩气保护于室温搅拌下的2.0升(30摩尔)1，2-乙二胺中。在室温下将此混合物搅拌5天，然后蒸发浓缩，吸收于少量甲醇中，用乙醚洗多次。在真空下蒸发浓缩这种产品的甲醇溶液，并在高度真空下干燥淡黄色的油性残留物产量：47.3克(理论量的100％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C52.39   H9.07   N25.46   O13.09实测值：C52.18   H9.25   N25.63

e)24层树枝形链节的甲酯的制备

在搅拌下于室温把实施例1d)中制成的40.9克(18.6毫摩尔)十二胺溶于180毫升甲醇中的溶液滴加到570毫升(6.30摩尔)丙烯酸甲酯中。在室温下搅拌此混合物6天，然后在真空下蒸浓，并通过在减压下和甲苯一起共沸蒸馏尽最大可能除去多余的丙烯酸甲酯。将残留物吸收在少量甲醇中，用乙醚洗多次。使甲醇溶液蒸发浓缩，残留物用硅胶60(Merck)色谱分离(洗脱剂：甲醇/吡啶)进行提纯。将产品馏分浓缩之后得到一种无色油。产量：73.4克(理论量的92.5％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C54.05   H8.08   N13.13   O24.75实测值：C54.27   H7.82   N13.02

f)24层阶式伯胺的制备

把实施例1e)中制成的72.7克(17.0毫摩尔)阶式化合物溶于300毫升甲醇中的溶液在4小时内滴加到在氩气保护下室温搅拌下的3.0升(45摩尔)1，2-乙二胺中。在室温下搅拌此混合物5天，然后将混合物蒸发浓缩，吸收于少量甲醇中，并用乙醚洗多次。在真空下使产品的甲醇溶液蒸发浓缩，并在高度真空下干燥淡黄色的油性残留物。产量：82.6克(理论量的98％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C52.51   H8.94   N24.95   O13.60实测值：C52.44   H9.12   N25.21

g)48层树枝形链节的甲酯的制备

在搅拌下于室温把实施例1f)中制成的58.5克(11.8毫摩尔)阶式胺溶于200毫升甲醇中的溶液滴加到590.9克(6.77摩尔)丙烯酸甲酯中。在室温下将此混合物搅拌7天，然后在真空下蒸发浓缩，并通过在减压下和甲苯一起共沸蒸馏尽最大可能除去多余的丙烯酸甲酯。将残留物吸收于少量甲醇中，用乙醚洗多次。使甲醇溶液蒸发浓缩，用硅胶60(merck)色谱分离(洗涤剂：甲醇/吡啶)以将残留物提纯。蒸发浓缩产品馏分之后，得到一种淡黄色油。产量：87.04克(理论量的81.3％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C54.01   H8.07   N13.59   O24.34实测值：C54.30   H7.86   N13.33

h)48层阶式伯胺的制备

把实施例1g)中制成的78.4克(8.64毫摩尔)阶式化合物溶于300毫升甲醇中的溶液在4小时内滴加到在氩气保护下于室温搅拌的3.0升(45摩尔)1，2-乙二胺中。将此混合物在室温下搅拌6天，然后蒸发浓缩，吸收在少量甲醇中，并用乙醚洗几次。在真空下使产品的甲醇溶液蒸发浓缩，在高度真空下干燥淡黄色的油性残留物。产量：82.4克(理论量的91.2％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C52.57    H8.88    N24.74    O13.82实测值：C52.74    H8.93    N24.74

i)5-(3-乙氧羰基丙酰氨基)-2，4，6-三碘代间苯二酸-N-(2，3-二乙酰氧丙基)-酰胺-氯化物

把24.7克(150毫摩尔)丁二酰氯-单乙酯在室温下加到在隔绝水份的情况下搅拌的、由73.4克(100毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二酸-N-(2，3-二乙酰氧丙基)-酰胺-氯化物悬浮在500毫升无水二噁烷中的悬浮液中。将此混合物煮沸回流数小时，直到按照薄层色谱法可证明不再有原料为止；然后进行蒸发浓缩，将残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取，使有机相在经过无水硫酸镁干燥之后进行蒸发浓缩，用醋酸乙酯/叔丁基甲基醚使残留物重结晶。产量：74.8克(理论量的86.7％)无色结晶分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C29.84    H2.57    C14.11    I44.14    N3.25    O16.69实测值：C30.19    H2.63    C14.21    I44.07    N3.18

j)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-(3-羧基丙酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

把由6.6克(0.63毫摩尔)阶式胺(在实施例1h)中制成的)、9.54毫升(68.8毫摩尔)三乙胺和50毫升水组成乳状液慢慢地滴加到在室温下经机械搅拌的、由实施例1i)中制成的39.6克(45.9毫摩尔)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加100毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。紧接着在冷却到室温之后用2N盐酸中和，然后进超滤，超滤中通过空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。经过一个纤维素膜滤器(气孔直径0.45μm，Sartorius)过滤这种产品水溶液，然后冻干。产量：24.7克(理论量的87.3％)无色冻干物分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C31.61   H3.48   I40.89   N8.78  O15.25实测值：C31.89   H3.48   I40.60   N8.95

实施例2

48层阶式伯胺〔见实例1h)〕的3-羧基甲基氨基甲酰基-5-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制备

a)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二酸-N，N’-双(甲氧羰基甲基)-二酰胺(EP0129932)

59.6克(100毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二酰氯溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液与27.6克(220毫摩尔)甘氨酸甲酯-盐酸化物和61.0毫升(440毫摩尔)三乙胺混合，产生一种悬浮液，在室温于氩气保护下将这种悬浮液搅拌过夜。在真空下将悬浮液蒸发浓缩之后，使残留物在甲醇中重结晶。产量：66.3克(理论量的94.6％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C23.99 H2.01  I54.31  N5.99  O13.69实测值：C23.95 H2.14  I54.28  N6.09

b)5-异氰酸根合-2，4，6-三碘代间苯二酸-N，N’-双(甲氧羰基甲基)-二酰胺

把147毫升(73.8毫摩尔)二当量浓度的光气甲苯溶液和2毫升N，N-二甲基甲酰胺加到在60℃油浴温下、氩气保护下搅拌的、由实施例2a)中制成的20.7克(29.5毫摩尔)苯胺衍生物悬浮在200毫升1，2-二氯乙烷中的悬浮液中。在苯胺衍生物完全反应之后使这种混合物在真空下蒸发浓缩，将残留物和无水的醋酸乙酯一起在氮气保护下进行搅拌、吸滤并用油泵抽真空进行干燥。产量：21.5克(理论量的100％)浅米色固体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C24.78   H1.66   I52.37   N5.78   O15.40实测值：C24.82   H1.73   I52.35   N5.70

c)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-羧基甲基氨基甲酰基-5-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制备

把实施例1h)中制成的3.72克(0.36毫摩尔)阶式胺溶于37毫升无水的二甲亚砜的溶液慢慢地滴加到于室温在氩气保护下搅拌的、由实施例2b)中制成的18.7克(22.7毫摩尔)异氰酸酯溶于200毫升无水的二甲亚砜的溶液中。将这种混合物在室温下搅拌2天。然后加入30毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和这种溶液，然后进行超滤，超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。将产品水溶液经过一种纤维素膜滤器(气孔直径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：13.23克(理论量的81.6％)淡黄色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C28.81   H2.81   I40.59   N10.20   Na2.45  O15.14实测值：C29.10   H2.98   I40.28   N10.41   Na2.77

实施例3

48层阶式胺的3，5-双〔(N-羧基甲基)-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制备

a)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二酸-N，N，N’，N’-四-(甲氧羰基甲基)-二酰胺

把34.4克(174毫摩尔)亚氨基二醋酸二甲酯-盐酸化物(按Dubsky，Graenacher，Chem.Ber.50 1693(1917)合成)和48.2毫升(348毫摩尔)三乙胺加到47.2克(79.2毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，产生一种悬浮液。于室温在氩气保护下将这种悬浮液搅拌过夜。在真空下使悬浮液蒸发浓缩之后把残留物吸收二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取，用无水硫酸镁对有机相进行干燥，加以过滤，在浓缩之后用硅胶60(Merck，Darmstadt)进行色谱分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇)。产品馏分在真空下蒸发浓缩至干。产量：57.1克(理论量的85.3％)无色固体分析结果(对无溶剂的产物的分析)：计算值：C28.42   H2.62   I45.05   N4.97   O18.93实测值：C28.61   H2.77   I44.83   N4.72

b)5-异氰酸根合-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N，N’，N’-四-(甲氧羰基甲基)-二酰胺

把45.3毫升(90.5毫摩尔)二当量浓度的碳酰氯的甲苯溶液和3毫升N，N-二甲基甲酰胺加到于60℃油浴温度在氩气保护下搅拌的、由实施例3a)中制成的30.6克(36.2毫摩尔)苯胺衍生物溶于300毫升1，2-二氯乙烷的溶液中。在苯胺衍生物完全反应之后使此混合物在真空下蒸发浓缩，将残留物和叔丁基甲基酰一起搅拌，在氮气保护下吸滤，在油泵真空下进行干燥。产量：30.3克(理论量的96.2％)微红的固体分析结果(对无溶剂的产物的分析)：计算值：C28.95   H2.31   I43.70   N4.82   O20.20实测值：C29.14   H2.46   I43.56   N4.73

c)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3，5-双〔(N-羧基甲基)-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制备

把实施例1h)中制成的4.79克(0.46毫摩尔)阶式胺溶于48毫升无水二甲亚砜的溶液慢慢地滴加到于室温在氩气保护下搅拌的、由实施例3b)中制成的28.8克(33.1毫摩尔)异氰酸酯溶于250毫升无水二甲亚砜的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入66毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成份。使产品水溶液通过一个纤维素膜滤器(气孔直径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：20.6克(理论量的86.7％)淡黄色冻干品分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C29.58   H2.73   I35.38   N8.90   Na4.27   O19.14实测值：C29.84   H2.90   I35.11   N9.21   Na3.92

实施例4

48层阶式伯胺的3-〔(N-羧基甲基)-甲基氨基甲酰基〕-5-〔(N-钠代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制备

a)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N’-双-(乙氧羰基甲基)-N，N’-二甲基-二酰胺

把33.8克(220毫摩尔)肌氨酸乙酯盐酸化物和61.0毫升(440毫摩尔)三乙胺加到59.6克(100毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二酰氯溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，产生一种悬浮液。将这种悬浮液在室温和氩气保护下搅拌过夜。使悬浮液在真空下蒸发浓缩之后将残留物吸收于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取。用无水的硫酸镁将有机相干燥，加以过滤和蒸发浓缩。使残留物在异丙醇中重结晶。产量：59.8克(理论量的79％)无色固体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C28.56   H2.93   I50.29   N5.55   O12.68实测值：C28.73   H3.09   I50.02   N5.77

b)5-异氰酸根合-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N’双-(乙氧羰基甲基)-N，N’-二甲基二酰胺

把31.7毫升(63.4毫摩尔)二当量浓度的碳酰氯甲苯溶液和2毫升N，N-二甲基甲酰胺加到在60℃油浴温度和氩气保护下搅拌的、由实施例4a)中制成的19.2克(25.4毫摩尔)苯胺衍生物溶于200毫升1，2-二氯乙烷的溶液中。在苯胺衍生物完全反应之后使此混合物在真空下蒸发浓缩，将残留物和叔丁基甲基醚一起搅拌，在氮气保护下吸滤并在油泵真空下进行干燥。产量：19.26克(理论量的97％)微红的固体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C29.14   H2.57   I48.62   N5.37   O14.30实测值：C29.08   H2.63   I48.50   N5.23

c)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-〔(N-羧基甲基)-甲基氨基甲酰基〕-5-〔(N-钠代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基衍生物的制备

把实施例1h)中的3.27克(0.31毫摩尔)阶式胺溶于33毫升无水二甲亚砜的溶液慢慢地滴加到室温和氩气保护下搅拌的、由实施例4b)中制成的17.7克(22.6毫摩尔)异氰酸酯溶于150毫升无水二甲亚砜的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入100毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一个纤维膜滤器(气孔直径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：13.1克(理论量的91.3％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C30.46   H3.14   I39.41   N9.91   Na2.38   O14.70实测值：C30.61   H3.27   I39.18   N10.16  Na2.15

实施例5

48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-羧基甲酰氨基-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

a)5-(乙氧羰基甲酰氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物

把20.5克(150毫摩尔)乙二酰氯单乙酯在室温下加到在隔绝水份的情况下搅拌的、由73.4克(100毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物(见EP0308364)悬浮在300毫升无水二噁烷中的悬浮液中。将此混合物煮沸回流数小时，直到经薄层色谱法可证明不再有原料为止，然后使其蒸发浓缩，将残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取。使有机相在通过无水硫酸镁干燥之后进行蒸发浓缩，残留物在醋酸乙醋/叔丁基甲基醚中重结晶。产量：73.9克(理论量的88.6％)无色晶体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C27.35   H2.17   Cl4.25   I45.62   N3.36   O17.25实测值：C27.33   H2.28   Cl4.17   I45.49   N3.42

b)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-羧基甲酰氨基-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

把由实施例1h)中制成的0.9克(1.04毫摩尔)阶式胺、15.6毫升(0.112毫摩尔)三乙胺和80毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到在室温下机械搅拌的、由实施例5a)中制成的62.6克(75.0毫摩尔)酰氯溶于350毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入150毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：41.9克(理论量的93.0％)无色冻干品分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C29.93   H3.14   I42.16   N9.05   O15.73实测值：C30.12   H3.42   I41.83   N9.27

实施例6

48层阶式伯胺〔实施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧杂丁酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

a)二甘醇酸酰氯-单异丙酯

在隔绝水份的情况下把46.4克(400毫摩尔)二甘醇酸酐加到24.0克(400毫摩尔)无水异丙醇中。用水浴调节放热反应的温度到90-100℃。1小时后使此反应混合冷却，加入32.0毫升(440毫摩尔)亚硫酰(二)氯和0.1毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌15小时，在50℃下搅拌1小时。通过在0.01乇(Torr)和沸腾温度100-101℃下的蒸馏得到标题化合物。产量：67.6克(理论量的86.8％)无色液体气相色谱法(100％-方法)：含量96.4％分析结果(对无溶剂产品的分析)：计算值：C43.20   H5.70   Cl18.22   O32.88实测值：C43.34   H5.83   Cl18.01

b)5-〔4-(2-甲基乙氧基羰基)-3-氧杂丁酰氨基〕-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物

把按实施例6a)制成的29.2克(150毫摩尔)酰氯在室温下加到在隔绝水份的情况下搅拌的、由73.4克(100毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物(见EP0308364)悬浮在500毫升无水二噁烷中的悬浮液中。将此混合物煮沸回流数小时，直到按照薄层色谱法可证明不再有原料为止，然后进行蒸发浓缩，将残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取。用无水硫酸镁进行干燥之后，使有机蒸发浓缩，让残留物在醋酸乙酯/叔丁基甲基醚中重结晶。产量：68.2克(理论量的76.4％)无色晶体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C29.60   H2.71   Cl3.97   I42.62   N3.14   O32.88实测值：C29.77   H2.83   Cl3.92   I42.41   N3.38

c)48层阶式伯胺〔实施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧杂丁酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

把由实施例1h)中制成的7.2克(0.69毫摩尔)阶式胺、10.4毫升(75.0毫摩尔)三乙胺和50毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到在室温下机械搅拌的、由实施例6b)中制成的44.6克(50.0毫摩尔)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入100毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P30-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：31.49克(理论量的83.7％)无色冻干品分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C31.07   H3.42   I40.20   N8.63   O16.68实测值：C31.37   H3.65   I39.94   N8.82

实施例7

48层阶式伯胺〔实施例1h)〕的3-〔(N-羧甲基)-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基)-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

a)5-甲氧乙酰基氨基2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N-双-(甲氧羰基甲基)-酰胺-氯化物

把21.75克(110毫摩尔)亚氨基二醋酸二甲酯(按照Dubsky，Graenacher，Chem.Ber 50，1693(1917)的方法合成)和30.5毫升(220毫摩尔)三乙胺与66.8克(100毫摩尔)5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(见EP0015867)溶于300毫升无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液混合，产生一种悬浮液，在室温和氩气保护下将这种悬浮液搅拌14小时。使这种混合物吸收在二氯甲烷中，用水一次及用二当量浓度的柠檬酸两次振摇萃取，用碳酸氢钠水溶液振摇萃取一次。用无水硫酸镁将有机相进行干燥，然后在真空下浓缩。通过将叔丁醚滴加到这种浓溶液中可使此标题化合物沉淀为结晶固体，吸滤此结晶固体，然后在真空下干燥。产量：57.4克(理论量的72.4％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C25.76   H2.04   Cl4.47   I48.04   N3.54   O16.15实测值：C25.82   H2.11   Cl4.48   I48.01   N3.38

b)48层阶式伯胺〔实施例1h)〕的3-〔(N-羧基甲基)-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基〕-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

把由实施例1h)中制成的6.6克(0.64毫摩尔)阶式胺、9.30毫升(68.7毫摩尔)三乙胺和50毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到在室温下机械搅拌的、由实施例7a)中制成的36.3克(45.8毫摩尔)酰氯溶于200亳升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入100毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：26.9克(理论量的90.5％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C30.43   H3.04   I39.37   N8.45   Na2.38   O16.34实测值：C30.75   H3.27   I39.04   N8.58   Na2.07

实施例8

48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的N-〔3，5-二-(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基〕-N-(羧甲基)-甘氨酰衍生物的制备

a)3，5-二硝基苯甲酰基-N，N-双-(羧甲基)-酰胺

将133.1克(1.00摩尔)亚氨基二乙酸溶解在1.50升二当量的氢氧化钠溶液中，在机械搅拌下加入230.6克(1.00摩尔)3，5-二硝基苯甲酰氯，产生一种深红的溶液，通过用半浓的盐酸进行酸化从这种溶液中沉淀出本标题化合物。吸滤沉淀，用水洗涤，然在真空下干燥。产量：260.5克(理论量的79.6％)无色晶体分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C40.38   H2.77   N12.84   O44.01实测值：C40.42   H2.8    N12.63

b)3，5-二氨基苯甲酰基-N，N-双-(羧甲基)-酰胺

将实施例8a)中所述的32.7克(100毫摩尔)二硝基化合物加到500亳升甲醇中，然后加入1.6克钯催化剂(在活性炭上的10％钯)，在搅动下用氢气进行氢化。吸收理论量的氢之后，滤去催化剂，蒸发至干。不用提纯即可使残留物继续进行反应。产量：26.7克(理论量的100％)无色固体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C49.44   H4.90   N15.72   O29.93实测值：C49.48   H4.98   N15.68

c)3，5-二氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰基-N，N-双(羧甲基)-酰胺

将实施例8b)中制成的24.7克(92.4毫摩尔)化合物加到200毫升水中，然后在30分钟内加入150毫升二当量浓度的一氯化碘溶液。在室温下将此混合物搅拌12小时，吸滤出生成的沉淀。把固体悬浮在水中，用10克亚硫酸氢钠加以处理，再次使其离析。通过加入30％的氢氧化钠溶液在PH值为8的情况下使此固体物质溶于300毫升水中，加入2克活性炭，搅拌5小时，然后过滤。通过用浓盐酸将滤液酸化，产生一种沉淀，吸滤出此沉淀，然后在真空下烘干。产量：40.1克(理论量的67.3％)无色固体分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C20.49   H1.59   I59.03   N6.52   O12.40实测值：C20.61   H1.63   I58.86   N6.68

d)3，5-双-(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基-N，N-双-(羧甲基)-酰胺

把实施例8c)中制成的38.6克化合物加到由180亳升乙酸酐和0.5毫升浓硫酸组成的混合物中。在室温下搅拌过夜之后加入乙醚并过滤出生成的固体物质。通过加入30％的氢氧化钠溶液在PH值为9的情况下使此固体物溶于300毫升水中，紧接着通过用浓盐酸酸化在PH值为1的情况下再次出现沉淀。吸滤出沉淀，然后在真空下干燥。产量：29.9克(理论量的68.6％)无色固体分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C24.71   H1.94   I52.22   N5.76   O15.36实测值：C24.65   H2.03   I52.31   N5.65

e)N-〔3，5-双-(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基〕-2，6-二氧代吗啉

把实施例8d)中制成的28.1克(38.5毫摩尔)化合物溶解在56毫升无水吡啶中，加入7.3毫升(77毫摩尔)醋酸酐，在隔绝水份的情况下于室温下搅拌10小时。通过滴入无水乙醚使产生酐沉淀，然后过滤并在真空下干燥。产量：27.4克(理论量的100％)浅米色固体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C25.34   H1.70   I53.55   N5.91   O13.50实测值：C25.21   H1.83   I53.58   N5.86

f)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的N-〔3，5-二-(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酰〕-N-(羧甲基)-甘氨酰衍生物的制备

把由实施例1h)中制成5.2克(0.50毫摩尔)阶式胺、7.5毫升(54.0毫摩尔)三乙胺和30毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到在室温下机械搅拌的、由实施例8e)中制成的25.6克(36.0毫摩尔)酐溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后用2N盐酸中和，进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：19.5克(理论量的87.5％)分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C31.71   H3.38   I41.02   N10.31   O13.58实测值：C31.98   H3.52   I40.76   N10.54

实施例9

48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-〔(N-羧甲基)-甲氧乙酰基氨基〕-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

a)5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物

把24.7克(150毫摩尔)甲氧基乙酰氯在室温下加到在隔绝水份的情况下搅拌的、由73.4克(100毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氨化物(见EP0308364)悬浮在500毫升无水二噁烷中的悬浮液中。将此混合物煮沸回流数小时，直到按薄层色谱法可证明再无原料为止，然后使其蒸发浓缩，将残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取。使有机相在通过无水的硫酸镁干燥之后进行蒸发浓缩，并使残留物在醋酸乙酯/叔丁基甲基醚中重结晶。产量：73.2克(理论量的90.7％)无色晶体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C26.81   H2.25   Cl4.40   I47.21   N3.47   O15.87实测值：C26.79   H2.32   Cl4.48   I47.13   N3.44

b)5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二羟丙基)单酰胺

把实施例9a)中制成的60.6克(75.1毫摩尔)酰氯加到376毫升一当量浓度的氢氧化钠溶液中，在氮气保护下强力搅拌约45分钟。通过薄层色谱法检查反应的完全性。产品溶液不用处理就可用于下阶段。

c)N-羧甲基-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N’-(2，3-二羟丙基)-单酰胺

在氮气保护下把17.5克(150.2毫摩尔)氯乙酸的钠盐加到按实施例9b)制成的原料的溶液中(75.1毫摩尔)，在90℃下搅拌约18小时。用2当量浓度的盐酸将此溶液调节到PH值为1，并使其完全蒸发浓缩。用硅胶60(merck)流动相：二氯甲烷/甲醇/醋酸(2∶2∶1)将残留物进行色谱分离。使产品馏份在真空下蒸发至干，并使残留物在甲醇/异丙醇中重结晶。产量：47.7克(理论量的83.3％)无色晶体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C25.22   H2.25   I49.96   N3.68   O18.90实测值：C25.31   H2.51   I49.82   N3.72

d)N-甲氧羰基甲基-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N’-(2，3-二羟丙基)-单酰胺

把实施例9c)中制成的45.8克(60.1毫摩尔)化合物加到150毫升无水甲醇中，在氮气保护下进行搅拌。在搅拌下滴入5.6毫升(6.6毫摩尔)亚硫酸二甲酯。将此混合物在室温下搅拌4小时，煮沸回流1小时。紧接着使其蒸发浓缩，将残留物和异丙醇一起进行搅拌、过滤并在真空下干燥。产量：41.2克(理论量的88.4％)无色晶体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C26.31   H2.47   I49.06   N3.61   O18.55实测值：C26.21   H2.35   I49.13   N3.53

e)N-甲氧羰基甲基-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N’-(2，3-二乙酸基丙基)-单酰胺

把实施例9d)中制成的38.2克(49.2毫摩尔)化合物在隔绝水份的情况下搅拌加入由16.3毫升(172毫摩尔)醋酸酐和150毫升二噁烷组成的混合物中，加入0.60克(4.9毫摩尔)4-N，N-二甲基氨基吡啶，在50℃下搅拌2小时。紧接着使此混合物蒸发浓缩，将残留物和醋酸乙酯/叔丁基甲基醚一起进行搅拌，加以过滤并在真空下干燥。产量：37.0克(理论量的87.4％)无色固体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C29.32   H2.70   I44.26   N3.26   O20.46实测值：C29.38   H2.77   I44.17   N3.30

f)N-甲氧羰基甲基-5-甲氧乙酰基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N’-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物

把实施例9e)中所述的35.6克(41.4毫摩尔)化合物加到150毫升1，2-二氯乙烷中。把0.1毫升N，N-二甲基甲酰胺和4.50亳升(62.1毫摩尔)亚硫酸(二)氯加到在隔绝水份的情况下在室温下搅拌的这种悬浮液中。将这种混合物进行煮沸回流，直到未再观察到气体产生为止。使现有的溶液在真空下蒸发浓缩，把残留物吸收于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取。通过无水硫酸镁将有机相进行干燥，然后过滤。通过将叔丁基甲基醚滴加到经过浓缩的滤液中，得到一种无色的沉淀，吸滤出这种沉淀，然后在真空下干燥。产量：30.6克(理论量的84.1％)无色固体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C28.71   H2.52   Cl4.04   I43.33   N3.19   O18.21实测值：C28.81   H2.80   Cl4.28   I43.17   N3.21

g)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-〔(N-羧甲基)-甲氧乙酰基氨基〕-5-(2，3，-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

把由实施例1h)中制成的3.49克(0.34毫摩尔)阶式胺、5.0毫升(36.2毫摩尔)三乙胺和30毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到室温下机械搅拌的、由实施例9f)制成的21.2克(24.1毫摩尔)酰氯溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加  60毫升2N氢氧化钠溶液，在50下搅拌2小时。在冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使此产品水溶液经过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：13.6克(理论量的86.8％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C31.87   H3.58   I39.61   N8.50   O16.44实测值：C31.98   H3.68   I39.43   N8.62

实施例10

6层阶式伯胺〔见实施例10a)〕的3-(3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备    

a)三-{〔7，7-双-(4，7-二氮杂-3-氧代庚基)〕-4，7-二氮杂-3-氧代庚基}-胺(有6个伯氨基的阶式胺)

按照美国专利说明书US4507466通过次氮基三丙酸三甲酯(Pfaltz和Bauer)与

             1. 1，2-乙二胺

             2.丙烯酸甲酯

             3. 1，2-乙二胺的反应制成此种阶式胺127.0克(121.6毫摩尔)分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C51.75   H8.98   N25.48   O13.79实测值：C51.48   H9.04   N25.70

b)6层阶式伯胺〔见实施例10a)〕的3-(3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

把由实施例1b)中制成的3.35克(3.21毫摩尔)阶式胺、6.01毫升(43.3毫摩尔)三乙胺和30毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到在室温下机械搅拌的、由实施例1i)中制成的24.9克(28.9毫摩尔)酰氯溶于120毫升N，N-二甲基甲酰的溶液中。在室温下将此混合物搅拌2天，然后加入60毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：15.0克(理论量的76.2％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C30.43   H3.24   I42.87   N8.15   O15.31实测值：C30.50   H3.24   I42.69   N8.16

实施例11

48层阶式伯胺〔见实施例1h)的3-羧甲基氨基甲酰基-5-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯基硫代氨基甲酰基衍生物的制备

a)5-异硫氰酸根合-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N’-双(甲氧羰基甲基)-二酰胺

把20毫升聚乙烯基吡啶(Reillex)、50毫升水和在30毫升1，2-二氯乙烷中的3.66毫升(49.4毫摩尔)二氯硫化碳加到在室温下搅拌的、由实施列2a)中所述的17.3克(24.7毫摩尔)苯胺衍生物悬浮在170毫升1，2-二氯乙烷中的浮悬液中。在50℃下搅拌3小时之后将此混合物吸收在二氯甲烷中，分离出有机相，通过无水硫酸镁进行干燥，然后过滤。使滤液在真空下蒸发浓缩，将残留物和醋酸乙酯一起进行搅拌，加以吸滤，然后在真空下干燥。产量：16.6克(理论量的90.7％)淡米色的固体物质分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C24.25   H1.63   I51.24   N5.66   O12.92   S4.32实测值：C24.33   H1.74   I51.12   N5.65   S4.53

b)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-羧甲基氨基甲酰基-5-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯基硫代氨甲酰衍生物的制备

把实施例1h)中制成的3.1克(0.30毫摩尔)阶式胺溶于30毫升二甲亚砜的溶液滴加到在室温下机械搅拌的、由实施例11a)制成的15.8克(21.3毫摩尔)异硫氰酸酯溶于80毫升二甲亚砜的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入30亳升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜〔H1P3-20，Amicon〕分离出低分子成份。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：12.1克(理论量的88.0％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C28.33   H2.76   I39.91   N10.03   Na2.41   O13.21   S3.36实测值：C28.45   H2.99   I39.69   N10.20   Na2.19   S3.21

实施例12

32层阶式伯胺〔见实施例12b)〕的3-羧甲基氨基甲酰基-5-〔(N-甲氧乙酰基)-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

a)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N’-乙氧羰基甲基酰胺-氯化物把14.0克(100毫摩尔)甘氨酸乙酯盐酸化物(按D.A.Hoogwater，M.Peereboom，Tetrahedron，46，5325-5332(1990)所述方法制备)和10.1克(100毫摩尔)三乙胺加到68.2克(100毫摩尔)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸二酰氯(见EP0015867)溶于500毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，产生一种悬浮液。在氩气保护和室温下将这种悬浮液搅拌过夜，紧接着使其蒸发浓缩，用硅胶60(Merck)以二氯甲烷/醋酸乙酯为洗脱剂将残留物进行色谱分离。使产品馏份蒸发浓缩之后得到一种固体物质，在真空下干燥此固体物质。产量：53.4克(理论量的71.49％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C25.68   H2.15   Cl4.74   I50.87   N3.74   O12.83实测值：C25.84   H2.31   Cl4.62   I50.59   N3.69

b)32层阶式伯胺〔见实施例12b)〕的3-羧甲基氨基甲酰基-5-〔(N-甲氧乙酰基)-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

同时把3.12克(0.88毫摩尔)阶式胺DAB(PA)₄(PA)₈(PA)₁₆(PA)₃₂(见WO93/14147，实施例VIII)溶于30毫升水的溶液和6.41克(63.3毫摩尔)三乙胺滴加到在室温和氩气保护下机械搅拌的、由实施例12a)中制成的31.6克(42.2毫摩尔)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入50毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌1.5小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：18.7克(理论量的83.7％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C29.88   H3.11   I47.96   N6.95   O12.09实测值：C30.04   H3.21   I47.73   N6.99

实施例13

64层阶式伯胺〔见实施例13b)〕的3-〔(N-羧甲基)-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基〕-5-〔(N-甲氧乙酰基)-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

a)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N-双-(乙氧羰基甲基)-酰胺-氯化物

把22.6克(100毫摩尔)亚氨基二醋酸二乙酯盐酸化物(按照Jongkees，Recl.Trav.Chimys-Bas，27，296(1908)所述方法制备)和10.1克(100毫摩尔)三乙胺加到68.2克(100毫摩尔)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯(见EP0015867)溶于500毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，产生一种悬浮液，在氩气保护和室温下将此悬浮液搅拌过夜。紧接使其蒸发浓缩，将残留物用硅胶60(Merch)以二氯甲烷/醋酸乙酯为洗脱剂进行色谱分离。使产品馏份蒸发浓缩之后得到一种无色固体物质，在真空下干燥这种固体物质。产量：61.3克(理论量的76.0％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C26.81   H2.25   Cl4.40   I47.21   N3.47   O15.87实测值：C26.79   H2.32   Cl4.43   I47.15   N3.52

b)64层阶式伯胺〔见实施例13b)〕的3-〔(N-羧甲基)-钠代羧酸根合甲基氨基甲酰基〕-5-〔(N-甲氧乙酰基)-甲基氨基〕-2，4，6-三碘代苯甲酰基衍生物的制备

同时把5.54克(0.77毫摩尔)阶式胺DAB(PA)₄(PA)₈(PA)₁₆(PA)₃₂(PA)₆₄(见WO93/14147，实施例X)溶于50毫升水的溶液和15.4毫升(111毫摩尔)三乙胺滴加到在室温和氢气保护下机械搅拌的、由实施例13a)中制成的59.8克(74.1毫摩尔)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下将此混合物搅拌2天，然后加入100毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后对此溶液进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：40.4克(理论量的93.2％)冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C29.99   H2.96   I43.46   N6.35   O14.61   Na2.62实测值：C30.27   H3.91   I43.58   N6.48             Na2.36

实施例14

24层阶式伯胺〔见实施例1f)〕的2-{3-〔(N-羧甲基)-甲基氨基甲酰基〕-5-〔(N-钠代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基}-乙基衍生物的制备

a)5-丙烯酰胺基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N’-双-(乙氧羰基)-N，N’-二甲基-二酰胺

在0℃下把3.12克(34.5毫摩尔)蒸馏过的丙烯酰氯加到由实施例4a)中制成的8.7克苯胺衍生物溶于45毫升N，N-二甲基乙酰胺的溶液中。将此反应混合物在室温下搅拌18小时，紧接着倒入冰水中，吸滤出所产生的沉淀，用水洗至中性。在真空和50℃下干燥此粗产品，然后通过高效液相色谱法(HPLC)(固定相：RP18，流动相：水/乙腈)将其提纯。在使产品馏份进行蒸发浓缩之后，使残留物在高度真空下起泡沫。产量：7.4克(理论量的79％)无色固体物质分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C31.09   H2.98   I46.94   N5.18   O13.81实测值：C30.96   H3.18   I46.72   N5.04

b)24层阶式伯胺〔见实施例1f)〕的2-{3-〔(N-羧甲基)-甲基氨基甲酰基〕-5-〔(N-钠代羧酸根合甲基)-甲基氨基甲酰基〕-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基}-乙基衍生物的制备

在室温下把0.895克(0.18毫摩尔)聚胺(见实施例1f)加到来自实施例14a)的7.05克(8.7毫摩尔)丙烯酰胺溶于25毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此反应混合物在75℃下搅拌5小时。反应结束之后将混合物在真空下蒸发浓缩至干，并使其在50℃下与二当量浓度的氢氧化钠溶液混合2小时。完成皂化后，将此溶液中和，而且通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)进行超滤来分离出低分子成分。使此产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm)进行过滤，然后冻干。产量：6.85克(理论量的92％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C30.03   H1.83   I44.28   N7.87   ^O14.65   Na1.34实测值：C29.87   H1.97   I44.19   N7.61             Na1.16

实施例15

48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的N-甲氧乙酰基-3-甲基氨基-5-(2-磺基乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制备

a)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N’-(2-溴乙基)-酰胺-氯化物

把20.5克(100毫摩尔)2-溴乙胺-氢溴化物和20.2克(200毫摩尔)三乙胺加到68.2克(100毫摩尔)N-甲氧乙酰基-5-甲基氨基-2，4，6-三碘代间苯二酰氯(见EP0015867溶于500毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，产生一种悬浮液。在氩气保护和室温下将这种悬浮液搅拌过夜。紧接着使其蒸发浓缩，用硅胶60(Merck)以二氯甲烷/醋酸乙酯作洗脱剂将残留物进行色谱分离。使产品馏份进行蒸发浓缩之后得到一种无色固体物质，在真空下干燥此固体物质。产量：55.3克(理论量的71.88％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C21.86   H1.70   Br10.39   Cl4.61   I49.49   N3.60   O8.32实测值：C21.84   H1.81   Br10.48   Cl4.62   I49.59   N3.69

b)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的N-甲氧乙酰基-3-甲基氨基-5-(2-溴乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制备

同时把实施例1h)中所述的10.1克(0.97毫摩尔)阶式胺溶于50毫升水的溶液和12.6毫升(90.9毫摩尔)三乙胺滴加到室温和氩气保护下机械搅拌的、由实施例15a)中制成的53.8克(69.9毫摩尔)酰氯溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后用2N盐酸中和，进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：39.5克(理论量的89.2％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C29.71   H3.30   Br8.41   I40.08   N8.60   O9.90实测值：C29.88   H3.37   Br8.52   I39.90   N8.55

c)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的N-甲氧乙酰基-3-甲基氨基-5-(2-磺基乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制备

在500毫升水中将37.4克(0.82毫摩尔)实施例15b)中所述的化合物和49.6(393毫摩尔)亚硫酸钠混合，在25℃下搅拌72小时。紧接着将此水溶液进行超滤。在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：31.2克(理论量的83.2％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C29.66   H3.40   I40.00   N8.58   O14.99   S3.37实测值：C29.73   H3.47   I39.91   N8.65             S3.32

实施例16

12层阶式伯胺〔见实施例1d)〕的3，5-二-(钠代膦酰基甲基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代芳基氨基甲酰基衍生物的制备

a)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N’-双-(二乙基膦酰基甲基)-二酰胺

36.8克(220毫摩尔)氨基甲膦酸二乙酯和61.0毫升(440毫摩尔)三乙胺加到59.6克(100毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二酰氯(见DOS2926428)溶于300毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，产生一种悬浮液。在室温和氩气保护下将这种悬浮液搅拌过夜。此悬浮液在真空下蒸发浓缩之后，使残留物在甲醇中重结晶。产量：59.8克(理论量的69.8％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C25.22   H3.29   I44.42   N4.90   P7.23   O14.93实测值：C25.16   H3.41   I44.26   N4.78   P7.17

b)5-异氰酸根合-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N，N’-双-(二乙基膦酰基甲基)-二酰胺

把147毫升(73.8毫摩尔)二当量浓度的碳酰氯甲苯溶液和2毫升N，N-二甲基甲酰胺加到在65℃油浴温度和氩气保护下搅拌的、由实施例16a)中制成的25.7克(30毫摩尔)苯胺衍生物溶于200亳升1，2-二氯乙烷的溶液中。苯胺衍生物完全反应之后，使此混合物在真空下蒸发浓缩，将残留物和无水的醋酸乙酯一起搅拌，在氮气保护下进行吸滤，然后用油泵抽真空干燥。产量：25.6克(理论量的96.7％)淡米色固体物质分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C25.84   H2.97   I43.11   N4.76   P7.02   O16.31实测值：C25.72   H3.08   I42.98   N4.59   P6.91

c)12层阶式伯胺〔见实施例1d)〕的3，5-二-(钠代膦酰基甲基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代芳基氨基甲酰基衍生物的制备

把实施例1d)中制成的4.68克(2.12毫摩尔)阶式胺溶于47毫升无水二甲亚砜的溶液慢慢地滴加到在室温和氩气保护下搅拌的、由实施例16b)中制成的22.5克(25.5毫摩尔)异氰酸酯溶于220毫升无水二甲亚砜的溶液中。将此混合物在室温下搅拌3天，然后使其在高度真空下蒸发浓缩，加入14.11毫升(110.5毫摩尔)三甲基溴硅烷，在45℃下搅拌26小时。把150毫升水滴加到这种粗产品中，并在室温下搅拌4小时。用氢氧化钠溶液中和之后将产品溶液进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：19.98克(理论量的78.7％)淡黄色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C22.86   H2.47   I38.14   N8.89   Na4.61   P6.21   O16.83实测值：C22.69   H2.61   I38.03   N8.65   Na4.49   P6.08

实施例17

32层阶式伯胺〔见实施例12〕的三十-{3-(4-羧基-3-氧杂丁酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰}-双-(4-羧基-3-氧杂丁酰)-衍生物的制备

同时把5.53克(1.56毫摩尔)阶式胺DAB(PA)₄(PA)₈(PA)₁₆(PA)₃₂〔见WO93/14147，实施例VIII〕溶于40毫升水的溶液和13.9毫升(100毫摩尔)三乙胺滴加到室温和氩气保护下机械搅拌的、由实施例6b)中制成的44.6克(50.0毫摩尔)酰氯溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入1.16克(10.0毫摩尔)二甘醇酸酐，继续搅拌2.4小时。紧接着加入50毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌1.5小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤。在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartrius)进行过滤，然后冻干。产量：35.6克(理论量的88.8％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C30.03   H3.26    I44.49    N6.76   O15.45实测值：C30.14   H3.21    I44.43    N6.69

实施例18

48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧杂丁酰氨基)-5-(2，3，4，5，6-五羟己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制备

a)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酸

把14.7克(20毫摩尔)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五羟己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酸(见DOS1928838)溶解在30毫升N，N-二甲基乙酰胺中，在室温下加入25毫克4-(二甲氨基)-吡啶，冷却到0℃，在30分钟内滴入11.3毫升醋酸酐，在此温度下继续30分钟之后使其在室温下过夜。使多余的醋酸酐和甲醇反应，并使反应混合物蒸发浓缩。将残留物吸收在100毫升醋酸丁酯中，相继用碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液进行洗涤。用硫酸钠对有机相进行干燥之后，蒸干此溶液。粗产品不用进一步提纯就可用于下一阶段。产量：16.2克(理论量的85.6％)淡黄色泡沫产物

b)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰氯

将155克(16.4毫摩尔)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酸〔见实施例18a)〕悬浮在80毫升醋酸乙酯中，然后和1.9毫升(24.6毫摩尔)亚硫酰(二)氯一起被加热回流5小时。将此反应混合物加到30克碳酸氢钠溶于300毫升水的溶液中，强力搅拌1.5小时。紧接着进行相分离并用硫酸钠将有机相进行干燥，然后过滤和使溶液蒸发浓缩。在高度真空下使此油性的反应产物起泡沫。产量：14.9克(理论量的94％)淡黄色泡沫产物分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C31.13   H2.92    Cl3.68   I39.47   N2.90   O19.90实测值：C31.35   H3.06    Cl3.52   I39.28   N2.74

c)5-〔4-(2-甲基乙氧羰基)-3-氧杂丁酰氨基〕-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰氯

把按照实施例6a)制成的3.9克(20毫摩尔)酰氯在室温下加到在隔绝水份的情况下搅拌的、由12.9克(13.3毫摩尔)3-氨基-5-(2，3，4，5，6-五乙酸基己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰氯〔见实施例18b)〕悬浮在50毫升无水二噁烷中的悬浮液中。将此混合物煮沸回流6小时，直到按照薄层色谱法可证明再无原料为止，然后使其蒸发浓缩，将残留物吸收于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取。使有机相在通过无水硫酸钠干燥之后进行蒸发浓缩，并使残留物在醋酸乙酯/叔丁基甲基醚中重结晶。产量：11.3克(理论量的75.7％)无色晶体分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C34.23   H3.41   Cl3.16   I33.91   N2.50   O22.80实测值：C34.45   H3.53   Cl3.12   I33.80   N2.34

d)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-(4-羧基-3-氧杂丁酰氨基)-5-(2，3，4，5，6-五羟己基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物

把由实施例1h)中制成的1.4克(0.13毫摩尔)阶式胺、2.0毫升(15.0毫摩尔)三乙胺和10毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到在室温下机械搅拌的、由实施例18c)中制成的10.8克(9.6毫摩尔)酰氯溶于40毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，然后加入20毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时。冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：5.4克(理论量的82.3％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C32.57   H3.85   I36.22   N7.77   O19.60实测值：C32.34   H3.97   I36.13   N7.52

实施例19

48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-(2，3-二羟基-3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物的制备

a)5-(2，3-二乙酸基-3-甲氧羰基丙酰氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-氯化物

在室温下把17.58克(70.87毫摩尔)O，O-二乙酰基酒石酸单甲酯和7.71毫升(106.3毫摩尔)亚硫酰(二)氯加到在隔绝水份的情况下搅拌的、由25.37克(35.43毫摩尔)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸-N-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺(见EP0308364)悬浮在150毫升醋酸乙酯中的悬浮液中。将此混合物煮沸回流数小时，直到按薄层色谱法测定反应完全为止。然后使其蒸发浓缩，将残留物吸收于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行振摇萃取。使有机相在通过无水硫酸镁干燥之后进行蒸发浓缩，用硅胶以二氯甲烷/醛酸乙醋为洗脱剂将残留物进行色谱分离。产量：25.57克(理论量的74.81％)分析结果(对无溶剂产物的分析)：计算值：C29.88   H2.51   Cl3.68   I39.47   N2.90   O21.56实测值：C29.94   H2.63   Cl3.81   I39.30   N2.82

b)48层阶式伯胺〔见实施例1h)〕的3-(2，3-二羟基-3-羧丙酰氨基)-5-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代苯甲酰衍生物

把由实施例1h)中制成的3.84克(0.37毫摩尔)阶式胺、5.51毫升(39.8毫摩尔)三乙胺和30毫升水组成的乳状液慢慢地滴加到室温下机械搅拌的、由实施例19a)中制成的25.6克(26.5毫摩尔)酰氯溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2天，紧接着加入50毫升2N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌2小时；冷却到室温之后用2N盐酸中和此溶液，然后进行超滤，在超滤中通过一种空心纤维膜(H1 P3-20，Amicon)分离出低分子成分。使产品水溶液通过一种纤维素膜滤器(孔径0.45μm，Sartorius)进行过滤，然后冻干。产量：14.7克(理论量的86.3％)无色冻干品分析结果(对无水产物的分析)：计算值：C30.56   H3.36   I39.53   N8.48   O18.07实测值：C30.69   H3.42   I39.40   N8.55

              大鼠血中水平

用Ultravist^和用按实施例1j制成的化合物一次静脉注射300毫克碘/千克体重之后的大鼠血中水平。这些数据代表每四个大鼠的平均值。

尽管应用同样的剂量，Ultravist^在血液中的浓度下降还是比按实施例1j制成的聚合物在血液中的浓度下降快得多。这可能是由于Ultravist^从血液空间迅速分布到淋巴空间的缘故；而按实施例1j制成的聚合物的分布被限制在血液空间。

不仅将单体的X射线造影剂Ultravist^(lopromid)而且将实施例6c制成的化合物(高分子化合物)以200毫克碘/千克的剂量对家兔(2千克，新西兰白兔)静脉内注射(每种药物n＝1)。注射后的0至20分钟按豪恩斯费尔德氏单位(HU)测量肝实质内和主动脉内的信号上升。为此使用了西门子公司的螺旋CT仪(Somatom plus)，在120KV进行X线照相。对两种药物测定了在主动脉中和在肝中的信号-时间曲线，计算出曲线下面的面积(AUD＝这些数据下的面积)。把经过0-20分钟时间的主动脉和肝实质之间的信号差别用作这些药物造影质量的度量单位(AUD Aort-AUD Leber)。

上图清楚地表明：在血管(主动脉)和周围肝组织之间的信号差别对实施例6c制备的化合物(高分子化合物)来说显然比Ultravist单体的高。