新的有止喘作用的吡啶并3，2-e吡嗪酮及其制备方法

摘要

本发明涉及新的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，它们的制备方法及其药学应用。该化合物具有止喘和抗过敏效果。

说明书

本发明涉及新的下式化合物：

这里

A表示CH₂，NR³或O；

X，Y和Z表示N或CR⁴，其中X，Y和Z至少有一个表示N。

R¹可以表示H(但仅当A表示NR³时)；以及C₁-C₁₀烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CN、C＝OR⁵或S(O)_nR⁶(n从0到2)一次或多次取代；C₁-C₁₀烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CN、C＝OR⁵或S(O)_nR⁶(n从0到2)一次或多次取代；C₁-C₁₀炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CN、C＝OR⁵或S(O)_nR⁶(n从0到2)一次或多次取代；C₅-C₇环烷基，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CN、C＝OR⁵或S(O)_nR(n从0到2)一次或多次取代。

R²可代表H；C₁-C₁₀烷基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CN、C＝OR⁵或S(O)_nR⁶(n从0到3)一次或多次取代；C₁-C₁₀烯基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CH、C＝OR⁵或S(O)_nR⁶(n从0到2)一次或多次取代；C₁-C₁₀炔基(也可任选带支链的)，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CN、C＝OR⁵或S(O)_nR⁶(n从0到2)一次或多次取代；C₅-C₇环烷基，它可被羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烯氧基、C₁-C₆炔氧基、芳基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、杂芳基(任选取代的)、杂芳氧基(任选取代的)、氨基、取代的氨基一次或多次取代，也可被卤素、NO₂、CN、C＝OR⁵或S(O)_nR⁶(n从0到2)一次或多次取代。

R³代表H或C₁-C₆烷基。

R⁴代表H；C₁-C₆烷基(任选带支链的)；卤素。

R⁵代表H；C₁-C₆烷基(任选带支链的)；苯基；OH；C₁-C₆烷氧基(任选带支链的)；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。

R⁶代表H；C₁-C₆烷基；芳基(任选取代的)；OH；C₁-C₆烷氧基；芳氧基(任选取代的)；氨基(任选取代的)。

本发明还涉及式I化合物的生理上可接受的盐、式I化合物的制备方法以及它们的药学应用。

欧洲专利申请0 400 583涉及如下通式的亚氨基喹喔啉类以及它们的氮杂类似物：

其中A代表一个N原子或CH，B和D代表一个N原子或CH或一个取代的C原子，基团R、R¹、R²代表H或各类有机取代基。据说这些化合物具有增强收缩力的脉管扩张效率。

此外，Indian Journal of Chemistry，Volume 10，1972，pages 344-350特别叙述了下式化合物的制备：

R＝-(CH₂)_nNR¹R₂，

这里基团R可以是3-二甲氨基丙基-(1)，2-吗啉代乙基-(1)，2-吡咯烷乙基-(1)或2-二甲氨基乙基-(1)。没给出药理学效应。

欧洲专利申请0584487涉及如下通式的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]-喹喔啉类以及它们的氮杂类似物：

其中基团R¹，R²，R³和R⁴代表多种有机取代基。据说这些化合物具有抗过敏、止喘、抗焦虑、降血压和血管舒张的效果，还有增强收缩力的作用，原因基于选择性PDEIII抑制。

专利申请WO(PCT)9320077涉及下列通式的咪唑并喹喔啉酮

其中A代表环中有2或3个氮原子的五元杂环，R¹可以是NO₂或CF₃，而X代表各种至多带4个原子的、部分含N的链。

据说这些化合物可作为谷氨酸受体拮抗剂，它们起影响精神的和抗局部缺血的作用。

日本专利申请JP 06 128 261和JP 06 128 262涉及如下通式化合物的制备

其中基团R¹、R²、R³和R⁴代表各类有机取代基。

没给出药理学效果。

欧洲专利申请0 623 620涉及下列通式的化合物的制备

其中A代表稠合的芳环或芳杂环，R₁代表取代的氨基。所述化合物部分地具有5HT₃-拮抗效应。

欧洲专利申请0518530涉及下列通式化合物的制备

式中R₁，R₂和R₃代表各种有机取代基，A₁到A₅代表C或N，它们中至少有2个代表N。这些化合物是兴奋性氨基酸的受体的拮抗剂。已公开的德国专利申请DE4329970涉及下列通式化合物的制备

式中A代表有1-5个碳原子的饱和或不饱和亚烷基，R₁，R₂，R₃，R₄和R₅代表各种有机取代基，R₆代表含羰基的官能团。这些化合物被描述为兴奋性氨基酸的受体的拮抗剂。

本发明描述了专利权利要求中提出的化合物。本发明的新化合物都有药理活性，尤其还有强的止喘和抗过敏效果，此效果基于选择性PDE IV/V抑制。

本发明的一个目的在于提出一种新的化合物，它有可贵的药理特性。

本发明还涉及专利权利要求中所述的新化合物的制备方法及其应用。

式I的那些化合物含不对称C原子，通常以外消旋物的形式出现，可用人们原本熟知的方法例如用旋光酸将其分离成旋光异构体。然而，也可以一开始就用旋光起始物，然后制得相应的旋光化合物或非对映化合物。式I的化合物含不对称C原子，因而本发明的化合物有D型、L型和D，L混合物，以及含几个不对称C原子的情形中的非对映体。依反应条件及起始物质而定，式I的化合物可以制成游离化合物或它们的盐的形式。制得的盐可用人们原本熟知的方法转变为游离碱，如用碱或离子交换剂，或用无机或有机酸将其转变为游离酸。从式I的化合物制得的盐，是通过使式I的化合物与无机或有机酸、或者与无机或有机碱反应而得到的，所用的无机或有机酸、碱都适合于形成治疗用盐。

本发明的化合物适用于配制药制剂。药物制剂可以含一种或多种本发明的化合物。常规的生理上可接受的稀释剂、载体和辅助物质可用来配制药物制剂或药用形式。

按本发明，式I的化合物是在无机或有机碱催化剂存在下、由下式化合物与R¹-Hal(Hal＝卤素)(其中R¹具有所给含义)的反应而制备的：

式中X，Y，Z，A和R²具有所给含义。反应可在无溶剂下或在适当的溶剂或分散剂中进行。可考虑使用的溶剂或分散剂例如有：芳烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯；低级脂族酮如丙酮、丁酮、二乙酮；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷；亚砜如二甲亚砜；三元酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；卤代烃如氯苯、二氯苯、四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇以及所述试剂的混合物，也可选择与水的混合物。反应进行的温度在20和200℃之间，优选50到130℃。在起始化合物R¹-Hal的情形中，优选Hal表示氯、溴或碘。

优选反应在酸结合剂存在下进行，酸结合剂如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)，碱金属乙酸盐，碱金属氢氧化物或三元碱(三乙胺、吡啶)。式II的起始化合物最好是用它们的金属盐。尤其是使用碱金属盐。例如，可与下列试剂反应来制备其碱金属盐：相应的碱金属氢化物、氨基碱金属、碱金属的醇盐，或者也可用溶剂(低级醇、芳烃、三元酰胺)中的碱金属，或者与水化碱金属(如NaOH)反应。

按照本发明，式I的化合物也可通过式III的化合物与R²-Hal(Hal＝卤素)(R²具有所给出的含义)、在无机或有机碱催化剂存在下进行反应来制备

其中A、X、Y、Z和R¹具有所给出的含义。反应可在无溶剂存在下，或在合适的溶剂或分散剂中进行。可参考使用的溶剂或分散剂例如有：芳烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯；低级脂族酮如丙酮、丁酮、二乙酮；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷；亚砜如二甲亚砜；三元酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；卤代烃如氯苯、二氯苯、四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇以及所述试剂的混合物，也可选择与水的混合物。反应进行的温度在20和200℃之间，优选50到130℃。

在起始化合物R²-Hal的情形中，Hal最好是表示氯、溴和碘。反应最好在酸结合剂存在下进行，酸结合剂如碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)、碱金属乙酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或三元碱(三乙胺、吡啶)。式III的起始化合物最好是用它们的金属盐，碱金属盐尤为适合。例如，可与下列试剂反应来制备其碱金属盐：相应的碱金属氢化物、氨基碱金属、碱金属的醇盐，或者也可用溶剂(低级醇、芳烃、三元酰胺)中的碱金属，或者与水化碱金属(如NaOH)反应。

新的吡啶并[3，2-e]吡嗪酮可用无机或有机酸或碱在水或有机溶剂中转变成相应的盐。

本发明的式I化合物及其盐都有生物活性。

本发明的化合物，对磷酸二酯酶同功酶IV和V呈现强的体外抑制(作用)，并对由组胺感染的(豚鼠)气管有强烈影响，还对体内气喘病例[如豚鼠气喘的晚期反应(嗜曙红细胞增多)]有良好疗效。

方法：

磷酸二酯酶活性的测定

磷酸二酯酶(PDE)的活性的测定方法是对Thompson等人描述的方法(Thompson，W.J.；Appleman，M.M.，Assay of cyclic nu-cleotide phoshodiesterase and resolution of multiple molecular forms ofthe enzyme.Adv.Cycl.Nucl.Res.10 69-92(1979))作了些改动(Bauer，A.C.；Schwabe，U.，An improved assay of cyclic 3’，5’-nu-cleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.311 193-198(1980))。反应混合物含40mM Tris-HCL(pH 7.4)，5mM MgCl₂，0.5μM cAMP或cGMP，[³H]cAMP或[³H]cGMP(约20，000cpm/test)及其它用于记录单个同功酶的组分(见下面)。最终容积为200μl。待测物质溶于DMSO中制成储备液。反应混合物中的DMSO浓度不高于1％(V/V)。PDE的活性在该DMSO浓度下不受影响。在37℃下预先保温5分钟后，加入底物(cAMP或cGMP)开始反应。试样在37℃下再保温15分钟。加入50μl 0.2N HCl终止反应。接着将试样置于冰中再经过10分钟。与25μl 5′-核苷酸酶(Cro-talus atrox)在37℃下保温10分钟后，将试样加入QAE Sephadex A-25柱(Econor columns，Bio-Rad)中。柱子用2ml 30mM的甲酸铵(pH6.0)洗脱。用闪烁照相术记录各级分的放射性。

PDEIV(cAMP-专一的)活性的测定是按Schudt等人描述的方法(Schudt C.；Winter S.；Forderkurz S.；Hatzelmann A；UII richV.，Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neu-trophil functions and levels of cAMP and Ca.Naunyn-Schmiedeberg’Arch.Pharmacol.344，682-690(1991))。所描述的方法是在人多形核白细胞的胞质溶胶中(进行测定)。底物是cAMP。motapizon，一种特异性PDEIII抑制剂(1μM)的加入能完全抑制PDEIII的活性，PDEIII产生于可能的溶解血栓的杂质。

PDE V(cGMP特异性的)从人血小板中分离出来(Schudt C.；Winder S.；Müller B.；Ukena D.；Zardaverine as a selective inhibitorof phosphodiesterase iso-enzymes.Biochem.Pharmacol.42，153-162(1991))。cGMP被用作底物。

组胺对气管预收缩的影响

豚鼠在麻醉时放血。剥离贴近组织的气管并切割成五等份(至少有3个气管环宽)。将气管悬浮于盛有营养液(Krebs-Henseleit)的浴中。可以用压力换能器来测气管的收缩强度。悬浮之后，使适应15分钟。然后用异丙基肾上腺素(1×10^-7mol/l)使气管完全松弛。再冲洗浴液缸。用乙酰甲胆碱(10×10^-5mol/l)诱发收缩最大值。再次冲洗浴液缸。接着加入组胺(1×10⁴mol/l)。约10分钟后达收缩最大值。然后加入更高浓度的测试物质于浴液中。测定收缩-诱发结果相对于未处理的对照组的百分率。用回归测定仪计算平均收缩-诱发浓度。为检验器官的机能，再向浴液中加入异丙基肾上腺素，看器官是否仍能松驰。

测定豚鼠的气喘晚期反应(嗜曙红细胞增多)

雄性豚鼠(250-300g，Pirbright white，Charles River Wiga)用皮下注射卵白蛋白(10μg＋100mg Al(OH)₃)的方法使其有效致敏，并在2周后加强。加强(10μg＋100mg Al(OH)₃)一周后，将豚鼠置于喷雾0.5％卵白蛋白溶液的气溶胶中20秒。24小时后，用过量的戊巴比妥死杀豚鼠，用2×5ml NaCl溶液对死豚鼠进行支气管肺泡的灌洗(BAL)。收集灌洗液并进行10分钟的离心分离。细胞沉淀悬浮于1ml的生理盐水中。用Becton-Dickinson嗜曙红细胞试剂盒在计数室中显微计数嗜曙红细胞。计数每只豚鼠的嗜曙红细胞，然后计算每组试样的平均值。对用物质处理后的试样组，嗜曙红细胞的抑制可按下式计算：

(A－C)－(B－C)/(A－C)×100＝抑制％

A＝受卵白蛋白激发的未经处理对照组的嗜曙红细胞数

B＝受卵白蛋白激发并用物质处理的组的嗜曙红细胞数

C＝未受卵白蛋白激发的对照组的嗜曙红细胞数

在变应原激发p.o.(在1％methocel中)或i.p.(在0.5％methocel中)2小时前、使用处理用物质。在变应原激发2小时前，对照组接受1％methocel p.o.或0.5％methoceli.p.

例如，根据实施方案1可得下列结果：

PDEIV-抑制(体外)：IC₅₀＝0.1μmol/l

PDEV-抑制(体外)：IC₅₀＝0.095μmol/l

组胺预收缩的气管：IC₅₀＝0.7μmol/l

卵白蛋白引起的嗜曙红细胞增加(豚鼠)：1mg/kg i.p.74％抑制。

实施方案

从式II的化合物制备式I的化合物的实施例：

实施例1：1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5-丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]-吡嗪酮

变化形式A：

10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于200ml二甲基甲酰胺。在20℃、搅拌下，分批地加入3g(0.095mol)NaH(80％)。搅拌混合物2小时后，在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)正丙基溴。所得溶液于搅拌下，在加热至70-80℃保持2小时；然后再加热8小时至100℃。冷却到20℃后，真空抽除溶剂。析出的粗产物先在约50℃下用150ml水洗出，然后在环己烷中重结晶。

产率：8.5g(理论产率的73％)

熔点：136-137℃

变化形式B：

10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于200ml二甲基乙酰胺。在20℃、搅拌下，分批地加入3g(0.095mol)NaH(80％)。搅拌混合物2小时后，在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)的正丙基溴。所得溶液在20-25℃下，再搅拌15小时。然后真空脱去溶剂。析出的粗产物按变化形式A中所述那样纯化。

产率：8.1g(理论值的70％)

熔点：135-137℃

变化形式C：

10g(0.038mol)1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，溶于80ml二甲基甲酰胺中的6.9g(0.05mol)无水K₂CO₃，在搅拌下加热至120℃。然后在15分钟内滴加8.5g(0.07mol)的正丙基溴。该反应混合物于120-130℃下搅拌7小时。冷却后抽吸出无机盐，抽真空除去滤液中的溶剂。混合物在环己烷中重结晶以纯化析出的粗产品。

产率：8.0g(理论值的69％)

熔点：135-137℃

式I的各种其它化合物，可按实施例给出的变化形式来制备。下面列出其它实施例：

实施例XYZAR¹R²变化形式  产率[％]    熔点[℃]2C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃HB92   276-278乙醇3C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅HB90   157-160乙醇4C-CH₃NC-C₂H₅OC₃H₇HB77    295乙醇5C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃CH₃B74    173二甲基甲酰胺6C-CH₃NC-HOCH₃CH₃B76    254乙酸乙酯7C-HNC-CH₃OCH₃CH₃B80    279二甲基甲酰胺8C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅CH₃B68   145-147二甲基甲酰胺9C-CH₃NC-HOC₂H₅CH₃B67    177乙酸乙酯10C-CH₃NC-C₂H₅OC₄H₉CH₃C54    99-102环己烷11C-CH₃NC-C₂H₅OC₅H₁₁CH₃A33    72-74环己烷12C-CH₃NC-C₂H₅O(CH₂)₂CH(CH₃)₂CH₃A11   113-116环己烷13C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₅CH₃B44   166-167丙酮14C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₄C₆H₅CH₃C10   174-176丙酮15C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₄(2-Cl)CH₃A58   245-246二甲基甲酰胺实施例XYZAR¹R²变化形式  产率[％]    熔点[℃]16C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₄(4-Cl)CH₃A64   201-202二甲基甲酰胺17C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₃(2，4-di-Cl)CH₃C17    211-213丙酮18C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₃(2，6-di-Cl)CH₃A33    209-212甲苯19C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₄(2-F)CH₃A51    186-187乙醇20C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₄(4-F)CH₃A60    189-191二甲基甲酰胺21C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₃(2-Cl，6-F)CH₃A26    197-200丙酮22C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₄(2-CH₃)CH₃A50    240-242甲苯23C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₄(4-OCH₃)CH₃A61    156-158乙醇24C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₂(3，4，5-tri-OCH₃)CH₃A69    191-192乙醇25C-CH₃NC-C₂H₅OCH₂C₆H₄(4-OCH₂-C₆H₅)CH₃A54    147-149乙醇26C-CH₃NC-C₂H₅O(CH₂)₃COOC₂H₅CH₃B57    130-132异丙醇27C-CH₃NC-C₂H₅O(CH₂)₃COONaCH₃B65    293-295乙醇28C-CH₃NC-C₂H₅OC₃H₇C₂H₅B67    124-126乙醇29C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅CH₂COCH₃B70    174-176乙醇

由式III化合物制备式I化合物的实施例

实施例30：8-环戊氧基-1-乙基-3-甲基-5-丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]-吡嗪酮

变化形式A：

3.2g(0.011mol)1-乙基-8-羟基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于60ml二甲基甲酰胺。在20℃下，分批地加入0.9g(0.03mol)NaH(80％)。该混合物搅拌2小时后，在15分钟内滴加2.1g(0.02mol)环戊基氯。所得溶液在搅拌下加热2小时至70-80℃，然后再加热8小时至100℃。冷却到20℃后，抽真空除去溶剂。析出的粗产物先在约50℃下用50ml水洗出，然后在乙酸乙酯中重结晶。

产率：3.0g(理论值的77％)

熔点：138-140℃

变化形式B：

3.2g(0.011mol)1-乙基-8-羟基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮，在搅拌下溶于60ml二甲基甲酰胺。在20℃、搅拌下加入0.9g(0.03mol)NaH(80％)。将该混合物搅拌2小时后，于15分钟内滴加2.1g(0.02mol)环戊基氯。所得溶液在20-25℃下再搅拌15小时。然后抽真空脱去溶剂。粗产物的纯化按变化形式A中所述方法进行。

收率：2.7g(理论值的70％)

熔点：138-140℃

式I的其它各种化合物，可按实施例所给出的变化形式来制备，下面列出其它实施例：

实施例    X    Y    Z A    R¹           R²变化形式     产率[％]     熔点[℃]31C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃C₂H₅B97    216二甲基甲酰胺32C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅C₂H₅A43   132-134异丙醇33C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃CH₂COCH₃B61   174-175乙醇34C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃(CH₂)₃COCH₃B22   142-143乙醇35C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅(CH₂)₂CH₂OHB24   140-142异丙醇36C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅(CH₂)₂CH₂SO₃HB67   336-337异丙醇37C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃(CH₂)₃COOHB37   233-235异丙醇38C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅(CH₂)₃COOHB70    165乙醇39C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃(CH₂)₃COOC₂H₅B94   140-141二甲基甲酰胺40C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅(CH₂)₃COOC₂H₅B17    78乙醇41C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅(CH₂)₃CON(CH₃)C₆H₁₁B11   133-135乙酸乙酯42C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃CH₂C₆H₅B70    165二甲基甲酰胺43C-CH₃NC-C₂H₅OC₂H₅CH₂C₆H₅B27   147-148异丙醇44C-CH₃NC-C₂H₅OCH₃CH₂C₆H₄(4-F)B67    223异丙醇