公开/公告号CN1100726A
专利类型发明专利
公开/公告日1995-03-29
原文格式PDF
申请/专利权人 韦斯卡玛生物工业化学药物合股公司;
申请/专利号CN94100631.X
申请日1994-01-13
分类号C07H11/04;
代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所;
代理人陈季壮
地址 意大利罗马
入库时间 2023-12-17 12:35:46
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2000-03-08
专利权的终止未缴年费专利权终止
专利权的终止未缴年费专利权终止
1997-02-12
授权
授权
1996-04-17
实质审查请求的生效
实质审查请求的生效
1995-03-29
公开
公开
本发明涉及利用FdP水溶液生产晶形果糖-1,6-二磷酸(FdPNa3H·8H2O)八水三钠盐的新方法。
早在1909年,Young就首先分离出果糖-1,6-二磷酸,并已广泛用作治疗许多病理疾病的药物。通常生产的果糖-1,6-二磷酸均为非晶形的钠盐,这种形式的产品在空气中极易吸湿和潮解。因此,在贮存和运输这种产品时往往会产生一些困难,此外,在制备属于这种特性的药物制品时,也会遇到同样的问题。
DE 2,061,731中介绍了采用FdP水醇溶液结晶方法生产的果糖-1,6-二磷酸(FdPNa3H·8H2O)三钠盐八水合晶体。与非晶形的果糖-1,6-二磷酸钠盐相比,这种形态的产品不吸湿,而且明显地比较稳定。虽然它具有这样的效果,但是,该方法要消耗大量的乙醇,而且由于水醇混合物的化学-物理性质所决定,从母液中回收乙醇也很困难。此外,该方法生产每单位产品需要使用大量的水醇溶液,从而导致残留在母液中呈液态的一部分产品损失(4-9%)。另外,醇类受特定的财政条件所支配,这样势必增加工业生产的费用。
本发明意外地发现,甚至可以通过水/丙酮的混合物产生果糖-1,6-二磷酸的八水三钠盐的结晶,并且就产率和所得产品的质量而论均可获得极好的结果。如果认为上述DE 2,061,731文件中报道的使用类似于乙醇的醇类(甲醇、正丙醇、异丙醇)所产生的结果不满意,那么,这样的结果是非常出乎意料的。
此外,本发明所介绍的方法具有明显的经济效益,即,简单蒸馏工艺过程中的母液,很容易将丙酮几乎定量地加以回收。
因此,该溶剂可以再用来生产另一批产品,而不致明显降低产品质量,也不会降低产量。
此外,本发明的方法可以明显地减少损失于母液中的产品量:该量占起初产品用量的0.2-2%。最后,本发明的另一优点是每单位产品的起始溶液用量较少:这可以通过本说明中公开的方法实现,即,该生产过程从以前含有达20%(w/v)的果糖-1,6-二磷酸溶液开始。
本发明介绍的方法规定以调节果糖-1,6-二磷酸的水溶液作为第一工序:pH必须达到5.5-6.3,优选5.8-6.0;如此得到的溶液(FdP的含量能达到70-200mg/mL)与第一份丙酮一起加入,以获得持久浑浊的混合物;然后将所述混合物倒入已适当冷却并处于搅拌下的另一份丙酮中。
丙酮的总加入量等于起始水溶液量的二至三倍。
经过一定时间的搅拌后,将所得悬浮液在低温下静置直至结晶完全。将所得的固体过滤、用丙酮洗涤,然后干燥直至达到恒重为止。干燥在30℃的低温下进行,为了避免结晶水的损失,不使用脱水剂。
以下实施例将对本发明做进一步说明,但对本发明没有限制。
实施例
在保持低于10℃的温度下,将约120mL 2N的NaOH加入FdP钠盐溶液(1.4L,含FdPH4111mg/mL,pH为5.3)中,使pH达到5.85。加入冷却到5℃的丙酮500mL,始终保持该混合物的温度低于10℃,以获得持久浑浊的溶液。然后,将该混合物倒入(流速约为70mL/min)3.6L在2℃冷却并在剧烈搅拌下的丙酮中:在添加过程中,该混合物的温度不超过3℃。经过12小时的搅拌后,将该溶液在2℃下再静置10小时。然后,将该悬浮液在减压下过滤,用丙酮(2×80mL)洗涤所得白色固体。然后,在10-20mbar、室温下用活性炭进行干燥,直至达到恒重为止,于是即可得到228.8g产品(化学产率为90%)。所得母液(总体积为5.2L)是清澈和无色的,可以在大气压下再蒸馏以回收丙酮(3.3-3.4L,蒸馏温度为58-62℃,含量为96-97%)。
产品的分析结果:C6H11O12P2Na3·8H2O(分子量为550.18)
实测值% 计算值%
FdPH461.2>
Na 12.9 12.5
H2O>
P(无机) 0.13
果糖-6P 0.36
葡萄糖-6P 0.13
机译: 获得结晶形式果糖1,6-二磷酸八氢三钠盐(FdPNa3H * 8H20)的新方法
机译: 获得结晶形式果糖1,6-二磷酸八氢三钠盐(FdPNa3H * 8H20)的新方法
机译: 获得结晶形式果糖1,6-二磷酸八氢三钠盐(FdPNa3H * 8H2O)的方法