用于调节多药抗性的三取代嘧啶并5，4-d嘧啶类，及含有该化合物的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及具有通式(I)的三取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物及其盐类，特别是药用的其生理上可接受的盐类，它具有有价值的药理活性，特别是在抗肿瘤化疗方面有敏化效应，还涉及这些化合物的应用及其制备方法。

说明书

化疗作为一种治疗手段治疗恶性疾病只在少数几种疾病中取得了成功。在治疗开始或治疗过程中出现的任何抗性的表现对治疗的成功均是障碍。这些抗性原因和表现有多种形式。最常见的是一种多效（pleiotropic）抗性，它不局限于活性物质的特定的化学或药物组成，而通常是基于将活性物质迁移出肿瘤细胞，导致活性物质细胞内积累的降低。多效抗性在临床上的机制，迄今为止已被详细地研究过，是基于肿瘤细胞膜上运输蛋白gp170（P-糖蛋白质）的表达（参见Ferguson  and  Cheng，Critical  Issues  Relating  to  Clinical  Drug  Resistance，Cancer  Bulletin  41∶7-13（1989））。该运输蛋白对亲脂物质具有专一性，因此可影响长春花生物碱类、蒽环类（anthracyclin）抗生素、表鬼臼毒素和其它天然物质的细胞静态的胞内浓度（其通常具有临床上的重要性）（参见Van  der  Bliek  and  Borst，Multidrug  Resistance，Advances  in  Cancer  Research  52∶165-203（1989））。

现已发现，具有下列通式的三取代的嘧啶并[5，4-d]

嘧啶类具有有价值的性质。当R_a代表＞CO-或＞（R₄O-C-OR₅）-基团时，这些化合物是制备通式Ⅰ其它化合物的有用的中间产物，通式Ⅰ的化合物具有很好的药理活性，尤其在抗肿瘤的化疗方面具有敏化效果。

因此，本发明涉及上述通式Ⅰ的新化合物，其对映体及其盐，特别是药用的其生理上可接受的盐类，及含有这些化合物的药用组合物及其应用以及制备它们的方法。

上述通式中：R_a代表吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基，其中吡咯烷基3位的亚甲基或哌啶子基或六亚甲基亚氨基的3-或4-位的亚甲基被＞CR₁-A-（R₂MR₃）-，＞CO-或＞（R₄O-C-OR₅）-基或被下式基团取代

其中：

A代表碳-氮键或C_1-3亚烷基;

R₁代表氢原子或C_1-3烷基;

R₂代表氢原子或被苯基任意取代的C_1-3烷基;

R₃代表氢原子或任选的苯基取代的C_1-4烷基，其中苯基可以被氟、氯或溴原子或C_1-3烷基或C_1-3烷氧基单或双取代，其中的取代基可相同或不同，

或R₃代表被羧基、烷氧羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代的或被两个苯基取代的C_1-4烷基，上述的烷基和烷氧基部分各自含1至3个碳原子，

或R₃代表在2-、3-或4-位被羟基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代的C_2-4烷基，上述烷基部分各含1至3个碳原子，

或R₃代表含有2至4个碳原子的烷氧羟基，

或R₂和R₃连同它们中间的氮原子一起代表具有3至7元环亚烷基亚胺基或吗啉代、硫代吗啉代、1-环氧-硫代吗啉代或1，1-二环氧-硫代吗啉代，

R₄和R₅，可以相同也可以不同，代表C_1-3烷基;

或R₄和R₅一起代表C_2-3正亚烷基;

R_b代表氢原子或C_1-3烷基;且R₇代表氢原子，C_1-3烷基或苯基，R_b和R_c可以相同也可以不同，各自代表具有5至7元环的环状亚烷基亚胺基或亚烯基亚胺基，它通过2-、3-或3-、4-位可连有1，4-丁二烯基桥，且可被亚甲基二氧基单取代或被氟、氯、溴原子或烷基、烷氧基，氨基、烷氨基、二烷基氨基或链烷酰基氨基单、双或三取代，其中烷基和烷氧基部分各自含有1或3碳原子且链烷酰基部分含2或3个碳原子且取代基可以相同或不同，或R_b和R_c各自代表吗啉代、硫代吗啉代、1-环氧-硫代吗啉代、1，1-二环氧-硫代吗啉代或（R₈NR₉）基，

其中R₈代表氢原子或被苯基、氰基、羧基或烷氧羰基取代的，或被氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰基氨基、苯甲酰氨基或苯基磺酰氨基在2-、3-或4-位取代的C_1-4烷基，其中上述的烷基、烷氧基和链烷酰基部分可各自含有1至3个碳原子且苯环在任何情况下可被氟、氯或溴原子或被C_1-3烷基或C_1-3烷氧基单或双取代，取代基可以相同或不同，

R₉代表氢原子或被苯基或萘基任意取代的C_1-4烷基，其中苯基和萘基可被氟、氯或溴原子或被烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基单或双取代（其中取代基可相同或不同，且每一烷基和烷氧基部分含1至3个碳原子），或R₉代表C_1-5链烷酰氨基或蒽基，

或R_c也可代表任选的苯基取代的C_1-3烷氧基或C_1-3烷硫基。

上文对基团下的定义的实例有：

对于R_a：3-氨基哌啶子基、4-甲氨基哌啶子基、4-二甲氨基哌啶子基、4-乙氨基哌啶子基、4-二乙氨基哌啶子基、4-（N-甲基-乙氨基）-哌啶子基、4-n-二丙氨基哌啶子基、4-苄氨基哌啶子基、4-（N-甲基苄氨基）哌啶子基、4-（N-乙基苄氨基）哌啶子基、4-（N-异丙基苄氨基）哌啶子基、4-吡咯烷基哌啶子基、4-哌啶子基哌啶子基、4-（2，2-二苯基乙基）哌啶子基、4-（3，3-二苯基丙基）哌啶子基、4-羧甲氨基哌啶子基，4-甲氧羰基氨基哌啶子基、4-乙氧羰基氨基哌啶子基、4-n-丙氧羰基氨基哌啶子基、4-二甲氨基羰基甲氨基哌啶子基、4-（2-二甲氨基羰基乙基氨基）-哌啶子基、4-（3-二甲基氨基羰基丙基氨基）-哌啶子基、4-二乙基氨基羰基甲基氨基哌啶子基、4-（2-二乙基氨基羰基乙基氨基）-哌啶子基、4-（3-二乙基氨基羰基丙基氨基）-哌啶子基、4-二-n-丙氨基羰基甲基氨基）-哌啶子基、4-（2-二-n-丙氨基羰基乙基氨基）-哌啶子基、4-（3-二-n-丙氨基羰基丙氨基）-哌啶子基、4-（N-羧甲基甲氨基）-哌啶子基、4-（N-甲氧羰基甲氨基）-哌啶子基、4-（N-乙氧羰基甲氨基）-哌啶子基、4-（N-n-丙氧羰基甲氨基）-哌啶子基、4-（N-二甲基氨基羰基甲基甲氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二甲基氨基羰基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二甲基氨基羰基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-（N-二乙氨基羰基甲基甲氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二乙基氨基羰基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二乙基氨基羰基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-（N-二-n-丙氨基羰基甲基甲氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二-n-丙氨基羰基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二-n-丙氨基羰基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-（N-羧甲基乙氨基）-哌啶子基、4-（N-甲氧羰基乙氨基）-哌啶子基、4-（N-乙氧羰基乙氨基）-哌啶子基、4-（N-n-丙氧羰基乙氨基）-哌啶子基、4-（N-二甲氨基羰基甲基乙氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二甲氨基羰基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二甲氨基羰基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-二乙氨基羰基甲基-乙氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二乙氨基羰基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二乙氨基羰基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-（N-二-n-丙氨基羰基甲基-乙氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二-正-丙基氨基羰基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-双-正-丙基氨基羰基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-（N-羧甲基异丙基氨基）-哌啶子基、4-（N-甲氧羰基-正丙基甲氨基）-哌啶子基、4-（N-乙氧羰基-正-丙基氨基）-哌啶子基、4-（N-正-丙氧羰基异丙氨基）-哌啶子基、4-（N-二甲氨基羟基甲基-正-丙基氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二甲基氨基羰基乙基）-正-丙氨基]-哌啶子基、4-[N-3-二甲氨基羰基丙基）-正-丙基氨基]-哌啶子基、4-（N-二乙氨基羰基甲基-正-丙氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二乙氨基羰基乙基-正-丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二乙氨基羰基丙异）-异丙氨基]-哌啶子基、4-（N-二-正-丙基氨基羰基甲基-异丙基氨基）-哌啶子基、4-[N-（2-二-正-丙基羰基乙基）-正-丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二-正-丙基氨基羰基丙基）-正丙基氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-氨基乙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-甲氨基乙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-乙氨基乙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-异丙基氨基乙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二甲氨基乙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二乙氨基乙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二-正-丙基氨基乙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-氨基丙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-甲氨基丙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-3-乙氨基丙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-异丙基氨基丙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二甲氨基丙基）-哌啶子基、4-[N-（3-二乙氨基丙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二-正丙基氨基丙基）-氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-氨基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-甲氨基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-乙氨基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-异丙氨基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二甲氨基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二乙氨基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二-正丙氨基乙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-氨基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-甲氨基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-乙氨基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-异丙氨基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二甲氨基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二乙氨基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二正丙基氨基丙基）-甲氨基]-哌啶子基、4-[N－（2-氨基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-甲氨基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-乙氨基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-异丙氨基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二甲氨基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二乙氨基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二正丙氨基乙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-氨基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-甲氨基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-乙氨基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-异丙氨基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二甲氨基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二乙氨基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二-正丙氨基丙基）-乙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-氨基乙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-甲氨基乙基）-异丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-乙氨基乙基）-异丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-异丙氨基乙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二甲氨基乙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二乙氨基乙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（2-二正丙氨基乙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-氨基丙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-甲氨基丙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-乙氨基丙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-异丙氨基丙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二甲氨基丙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二乙氨基丙基）-正丙氨基]-哌啶子基、4-[N-（3-二正丙氨基丙基）-正丙氨基]-哌啶子基、3-氨基吡咯烷基、3-甲氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、3-二乙氨基吡咯烷基、3-氨基六亚甲基亚氨基、4-氨基六亚甲基亚氨基、3-甲氨基六亚甲基亚氨基、4-甲氨基六亚甲基亚氨基、3-二甲氨基六亚甲基亚氨基、4-二甲氨基六亚甲基亚氨基、3-二乙氨基六亚甲基亚氨基和4-二乙氨基六亚甲基亚氨基，

对于R_b和R_c：吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代、硫代吗啉代、1-氧硫代吗啉代、1，1-二氧硫代吗啉代、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、苄氨基、4-氟苄氨基、4-氯苄氨基、4-溴苄氨基、4-甲基苄氨基、4-甲氧苄氨基、萘-1-基-甲氨基、萘-2-基-甲氨基、4-氟-萘-1-甲氨基、4-氯-萘-1-基-甲氨基、4-溴-萘-2-基-甲氨基、4-甲基-萘-2-基-甲氨基、4-甲氧-萘-1-基-甲氨基、4-二甲氨基-萘-2-基-甲氨基、N-苄基甲氨基、N-（4-氟苄基）甲氨基、N-（4-氯苄基）甲基氨基、N-（4-溴苄基）甲氨基、N-（4-甲基苄基）甲氨基、N-（4-甲氧基苄基）甲氨基、N-（萘-1-基-甲基）甲氨基、N-（萘-2-基-甲基）甲氨基、N-（4-氟-萘-1-基-甲基）-甲氨基、N-（4-氯-萘-1-基-甲基）甲氨基、N-（4-溴萘-2-基-甲基）甲氨基、N-（4-甲基-萘-2-基-甲基）甲氨基、N-（4-甲氧基-萘-1-基-甲基）甲氨基、N-（4-二甲氨基-萘-2-基甲基）甲氨基、N-苄基-乙氨基、N-（4-氟-苄基）乙氨基、N-（4-氯苄基）乙氨基、N-（4-溴苄基）乙氨基、N-（4-甲基苄基）乙氨基、N-（4-甲氧基苄基）乙氨基、N-（萘-1-基-甲基）乙氨基、N-（萘-2-基-甲基）乙氨基、N-（4-氟-萘-1-基-甲基）乙氨基、N-（4-氯-萘-1-基-甲基）乙氨基、N-（4-溴-萘-2-基-甲基）乙氨基、N-（4-甲基-萘-2-基-甲基）乙氨基、N-（4-甲氧基-萘-1-基-甲基）乙氨基、N-（4-二甲氨基-萘-2-基-乙基）甲氨基、N-苄基正丙氨基、N-（4-氟苄基）正丙氨基、N-（4-氯苄基）正丙氨基、N-（4-溴苄基）正丙氨基、N-（4-甲基苄基）正丙氨基、N-（4-甲氧基苄基）正丙氨基、N-（萘-1-基-甲基）-正丙氨基、N-（萘-2-基-甲基）正丙氨基、N-（4-氟-萘-1-基-甲基）正丙氨基、N-（4-氯萘-1-基-甲基）正丙氨基、N-（4-溴萘-2-基-甲基）正丙氨基、N-（4-甲基-萘-2-基-甲基）正丙氨基、N-（4-甲氧基-萘-1-基-甲基）正丙氨基、N-（4-二甲氨基-萘-2-基-乙基）正丙氨基、N-苄基-异丙氨基、N-（4-氟-苄基）异丙氨基、N-（4-氯苄基）异丙氨基、N-（4-溴苄基）异丙氨基、N-（4-甲基苄基）异丙氨基、N-（4-甲氧基苄基）异丙氨基、N-（萘-1-基-甲基）异丙氨基、N-（萘-2-基-甲基）异丙氨基、N-（4-氟-萘-1-基-甲基）异丙氨基、N-（4-氯-萘-1-基-甲基）异丙氨基、N-（4-溴-萘-2-基-甲基）异丙氨基、N-（4-甲基-萘-2-基-甲基）异丙氨基、N-（4-甲氧基-萘-1-基-甲基）异丙氨基、N-（4-二甲氨基-萘-2-基-乙基）异丙氨基、N-（2-苯基乙基）氨基、N-（3-苯基丙基）氨基、N-（2-苯基乙基）甲氨基、N-（3-苯基丙基）甲氨基、N-（2-苯基乙基）乙氨基、N-（3-苯基丙基）乙氨基、N-（2-苯基乙基）正丙氨基、N-（3-苯基丙基）-正丙氨基、N-（2-苯基乙基）异丙氨基、N-（3-苯基丙基）异丙氨基、N-（2-氰基乙基）氨基、N-（3-氰基丙基）氨基、N-（2-氨基乙基）氨基、N-（2-甲氨基乙基）氨基、N-（2-二甲氨基乙基）氨基、N-（2-二乙氨基乙基）氨基、N-（2-二正丙氨基乙基）氨基、N-（2-二异丙氨基乙基）氨基、N-（2-乙酰氨基乙基）氨基、N-（2-丙酰氨基乙基）氨基、N-（2-苯甲酰氨基乙基）氨基、N-（2-苯磺酰氨基乙基）氨基、N-（2-甲苯磺酰氨基乙基）氨基、N-（2-氰基乙基）甲氨基、N-（3-氰基丙基）甲氨基、N-（2-氨基乙基）甲氨基、N-（2-甲氨基乙基）甲氨基、N-（2-二甲氨基乙基）甲氨基、N-（2-二乙氨基乙基）甲氨基、N-（2-二正丙氨基乙基）甲氨基、N-（2-二异丙氨基乙基）甲氨基、N-（2-乙酰氨基乙基）甲氨基、N-（2-丙酰氨基乙基）甲氨基、N-（2-苯甲酰氨基乙基）甲氨基、N-（2-苯磺酰氨基乙基）甲氨基、N-（2-甲苯磺酰氨基乙基）甲氨基、N-（2-氰基乙基）乙氨基、N-（3-氰基丙基）乙氨基、N-（2-氨基乙基）乙氨基、N-（2-甲氨基乙基）乙氨基、N-（2-二甲氨基乙基）乙氨基、N-（2-二乙氨基乙基）乙氨基、N-（2-二正丙氨基乙基）乙氨基、N-（2-二异丙氨基乙基）乙氨基、N-（2-乙酰氨基乙基）乙氨基、N-（2-丙酰氨基乙基）乙氨基、N-（2-苯甲酰氨基乙基）乙氨基、N-（2-苯磺酰氨基乙基）乙氨基、N-（2-甲苯磺酰氨基乙基）乙氨基、N-（2-氰基乙基）正丙氨基、N-（3-氰基丙基）异丙氨基、N-（2-氨基乙基）正丙氨基、N-（2-甲氨基乙基）正丙氨基、N-（2-二甲氨基乙基）异丙氨基、N-（2-二乙氨基乙基）正丙氨基、N-（2-二正丙氨基乙基）正丙氨基、N-（2-二异丙氨基乙基）正丙氨基、N-（2-乙酰氨基乙基）正丙氨基、N-（2-丙酰氨基乙基）正丙氨基、N-（2-苯甲酰氨基乙基）正丙氨基、N-（2-苯磺酰氨基乙基）正丙氨基、N-（2-甲苯磺酰氨基乙基）异丙氨基、N-（2-氰基乙基）苄氨基、N-（3-氰基丙基）苄氨基、N-（2-氨基乙基）苄氨基、N-（2-甲氨基乙基）苄氨基、N-（2-二甲氨基乙基）苄氨基、N-（2-二乙氨基乙基）苄氨基、N-（2-二正丙氨基乙基）苄氨基、N-（2-二异丙氨基乙基）苄氨基、N-（2-乙酰氨基乙基）苄氨基、N-（2-丙酰氨基乙基）苄氨基、N-（2-苯甲酰氨基乙基）苄氨基、N-（2-苯磺酰氨基乙基）苄氨基、N-（2-甲苯磺酰氨基乙基）苄氨基、N-羧甲基氨基、N-甲氧羰基甲基氨基、N-乙氧羰基甲氨基、N-异丙氧羰基甲氨基、N-（2-羧乙基）氨基、N-（2-甲氧羰基乙基）氨基、N-（2-乙氧羰基乙基）氨基、N-（2-正丙氧羰基乙基）氨基、N-（3-羧基丙基）氨基、N-（3-甲氧羰基丙基）氨基、N-（3-乙氧羰基丙基）氨基、N-（3-异丙氧羰基丙基）氨基、N-羧甲基甲氨基、N-（甲氧羰基甲基）甲氨基、N-（乙氧羰基乙基）甲氨基、N-（异丙氧羰基甲基）甲氨基、N-（2-羧乙基）甲氨基、N-（2-甲氧羰基乙基）甲氨基、N-（2-乙氧羰基乙基）甲氨基、N-（2-正丙氧羰基乙基）甲氨基、N-（3-羧丙基）甲氨基、N-（3-甲氧羰基丙基）甲氨基、N-（3-乙氧羰基丙基）甲氨基、N-（3-异丙氧羰基丙基）甲氨基、N-（羧甲基）乙氨基、N-（甲氧羰基甲基）乙氨基、N-（乙氧羰基甲基）乙氨基、N-（异丙氧羰基甲基）乙氨基、N-（2-羧乙基）乙氨基、N-（2-甲氧羰基乙基）乙氨基、N-（2-乙氧羰基乙基）乙氨基、N-（2-正丙氧羰基乙基）乙氨基、N-（3-羧丙基）乙氨基、N-（3-甲氧羰基丙基）乙氨基、N-（3-乙氧羰基丙基）乙氨基、N-（3-异丙氧羰基丙基）乙氨基、N-（羧甲基）正丙氨基、N-（甲氧羰基甲基）正丙氨基、N-（乙氧羰基甲基）正丙氨基、N-（异丙氧羰基甲基）异丙氨基、N-（2-羧乙基）正丙氨基、N-（2-甲氧羰基乙基）异丙氨基、N-（2-乙氧羰基乙基）正丙氨基、N-（2-正丙氧羰基乙基）正丙氨基、N-（3-羧丙基）正丙氨基、N-（3-甲氧羰基丙基）异丙氨基、N-（3-乙氧羰基丙基）正丙氨基、N-（3-异丙氧羰基丙基）正丙氨基、N-（羧甲基）苄氨基、N-（甲氧羰基甲基）苄氨基、N-（乙氧羰基甲基）苄氨基、N-（异丙氧羰基甲基）苄氨基、N-（2-羧乙基）苄氨基、N-（2-甲氧羰基乙基）苄氨基、N-（2-乙氧羰基乙基）苄氨基、N-（2-正丙氧羰基乙基）苄氨基、N-（3-羧丙基）苄氨基、N-（3-甲氧羰基丙基）苄氨基、N-（3-乙氧羰基丙基）苄氨基、N-（3-异丙氧羰基丙基）苄氨基、N-蒽-9-基氨基、N-（蒽-9-基）甲氨基、N-（蒽-9-基）乙氨基、N-（蒽-9-基）正丙氨基、N-（蒽-9-基）异丙氨基、N-（蒽-9-基）苄氨基、5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-亚甲基二氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基及5-丙酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，

对于R_c：另有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基乙氧基、甲基硫、乙基硫、正丙基硫、异丙基硫、苄基硫、2-苯基乙基硫及3-苯基乙基硫。

上述通式Ⅰ的优选化合物及其盐中：

R_a代表吡咯烷基或哌啶子基，其中4位的亚甲基被＞CR₁-A-（R₂NR₃）-，＞CO-或＞（R₄O-C-OR₅）基或被下式的基团取代：

（其中：

A代表碳-氮键或亚甲基;R₁代表氢原子;R₂代表氢原子或甲基或乙基;R₃代表氢原子;或R₃代表C_1-3烷基，该烷基可任选地被苯基、羧基、甲氧羰基、二甲氨基或二甲氨基羰基或被两个苯基取代，或R₃代表C_2-3烷基，该烷基在2或3位被二甲氨基取代或R₃代表具有2至4个碳原子的烷氧羰基，或R₂和R₃连同它们中间的氮原子一起代表吡咯烷基或哌啶子基;

R₄和R₅一起代表亚乙基;

R₆代表氢原子;R₇代表苯基）;

R_b代表二烷氨基，其中各烷基部分可含1至3个碳原子，或R_b代表氮原子上被苄基或萘基取代的甲氨基，或R_b代表哌啶子基、吗啉基或1，2，3，4-四氢异喹啉基;

R_c代表苄氨基团（氮原子上被C_1-3烷基任选取代），其苯环上可被氟、氯或溴原子或被甲基或甲氧基取代，其烷基部分可被苯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、或氰基取代，或在2或3位上被氨基、乙酰氨基、苄酰氨基或对甲苯磺酰氨基取代，或R_c代表萘氨基（氮原子上可被甲基任意取代），其萘环上可被甲氧基或二甲氨基取代，或R_c代表1，2，3，4-四氢异喹啉基，它可被氟、氯或溴原子或被甲基、甲氧基、亚甲二氧基或乙酰氨基取代，或R_c代表吗啉代、N-甲基-环己基甲氨基或苄氧基，

上述通式Ⅰ的特别优选的化合物包括以下化合物及其盐：

R_a代表其4位亚甲基可被＞CR₁-A-（R₂NR₃）-代替的哌啶子基

（其中：A代表碳-氮键或亚甲基;R₁代表氢原子;R₂代表氢原子或甲基或乙基;R₃代表氢原子，或R₃代表被两个苯基取代的C_2-3烷基，或R₃代表2或3位可被二甲氨基取代的C_1-3烷基，或R₃代表甲氧羰基，或R₂和R₃连同其中间的氮原子一起代表哌啶子基）;

R_b代表二甲氨基，其甲基可被苄基或萘甲基取代，或R_b代表哌啶子基或吗啉代;

R_c代表二甲氨基，其甲基可被苄基（其苯环上可被氟、氯或溴原子或被甲基或甲氧基任选取代）或被萘甲基取代，或R_c代表1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-6，7-亚甲二氧基-异喹啉基、吗啉代或N-（3-苄酰氨基-丙基）苄氨基，其中R_b和R_c不相同。

根据本发明，通式Ⅰ的新化合物由下列方法制备：

a）使下述通式的化合物

（其中R_b和R_c如前所定义且Z代表离去基团如卤原子，即氯或溴原子或苯氧基或甲基磺酰基）与下述通式反应

其中R_a定义如前。

该反应可在惰性溶剂如丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中方便地进行，任选地在无机碱存在下进行，如碳酸钠或氢氧化钾，或有机叔碱例如三乙胺或吡啶存在下进行，同时后者亦可作为溶剂，并任选地在反应加速剂存在下进行，如铜盐，相应的胺-氢卤化物或碱金属卤化物，反应温度在0和150℃之间，优选地在20和120℃之间，该反应也可以在没有溶剂存在下进行或在通式Ⅲ过量的情况下进行。

b）为了制备其中R_a代表＞CH-（R₂NR₃）-的通式Ⅰ的化合物，

使用如下通式的胺

（其中R₂和R₃的定义同前）

将以下通式的化合物还原胺化

（其中R_b和R_c定义同前，且R_a′代表吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基，其中吡咯烷基3位的亚甲基或哌啶子基或六亚甲基亚氨基的3或4位的亚甲基被＞CO-基取代）。

该还原胺化反应易于在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷中，优选在有复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂或氰基硼氢钠存在下，优选在室温且有氢化催化剂比如钯/炭存在下，氢气压在1至5巴下与氢气反应。

如果根据本发明得到其中含有＞（R₄OCOR₅）-基团的通式Ⅰ的化合物，可通过水解转化成通式Ⅰ的相应的羰基化合物，

如果得到含有烷氧羰基的通式Ⅰ化合物，则通过水解可转化成相应的通式Ⅰ的羧基化合物，

如果得到了含有羧基的通式Ⅰ化合物，则通过酯化反应或胺化反应可以转化成相应的通式Ⅰ的含有烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或二烷氨基羰基的化合物，

如果得到了含有硫代吗啉代的通式Ⅰ的化合物，通过氧化反应可转成相应的通式Ⅰ的1-环氧-硫代吗啉代化合物，

如果得到了含有硫代吗啉代或1-环氧-硫代吗啉代的通式Ⅰ的化合物，通过氧化可转化成相应的通式Ⅰ的1，1-二环氧-硫代吗啉代化合物。

任选的随后水解反应优选地在含水溶剂中进行，即在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中进行，并在酸如盐酸或硫酸存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在温度为0和100℃之间，优选在反应混合物的沸腾温度下进行。

任选的随后酯化反应和/或胺化反应可任选地在下述溶剂或溶剂混合物中进行，如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷或特别优选用相应的醇或胺作溶剂，任选地在酸如盐酸存在下或在脱水剂，如异丁基氯甲酸酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氯化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑，另外，任选地在4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下进行，合适的温度在0和150℃之间，优选在0和80℃之间。

随后的氧化反应根据所用的氧化剂优选在下述溶剂或混合溶剂中进行，例如，水、水/吡啶、丙酮、二氯甲烷、冰醋酸、冰醋酸/乙酸酐、稀硫酸或三氟乙酸、易于在-80和100℃之间进行。

为了制备相应的通式Ⅰ的1-环氧化物，氧化反应易于和1当量的所用氧化剂进行反应，例如，和过氧化氢在冰醋酸、三氟乙酸或甲酸中在0至20℃反应，和过酸如过甲酸在冰醋酸或三氟乙酸中在0至50℃反应或与间氯过苯甲酸在二氯甲烷或氯仿中在-20至60℃反应，与偏高碘酸钠在甲醇或乙醇水溶液中在-15至25℃反应，与溴在冰醋酸或醋酸水溶液中反应，任选在有弱碱如乙酸钠存在下和N-溴琥珀酰亚胺在乙醇中反应，与叔丁基-次氯酸盐在甲醇中-80至-30℃下反应，与碘苯二氯在吡啶水溶液中0至50℃下反应，与硝酸在冰醋酸中0至20℃反应，与铬酸在冰醋酸或丙酮中在0至20℃反应，与硫酰氯在二氯甲烷中于-70℃反应，所得的硫醚-氯复合物用乙醇水溶液水解。

为了制备相应的通式Ⅰ的1，1-二环氧化合物，氧化反应从相应的1-环氧化合物开始进行，与一或多当量的所用的氧化剂进行反应，或从相应的硫代化物开始，优选地与二个或多当量的所用氧化剂反应，例如与过氧化氢在冰醋酸/醋酐、三氟乙酸或甲酸中在20至100℃下反应，或与过酸如过甲酸或间氯过苯甲酸在冰醋酸、三氟乙酸、二氯甲烷或氯仿中在0和60℃温度之间反应，与硝酸在冰醋酸中在0至20℃反应，与铬酸或高锰酸钾在冰醋酸、水/硫酸或丙酮中在0至20℃反应。

上述反应中，任何反应基团如羟基、氨基、烷氨基或羰基在反应过程中可用常规的保护基团进行保护，反应后通过裂解除去保护基团。

例如，羟基的保护基团可以是三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基、氨基烷氨基或亚氨基的保护基团可以是乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基或苄基、羰基的保护基团可以是1，3-二噁烷或1，3-二氧戊环。

保护基团任选的随后裂解是在下述水溶液中通过水解进行，例如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水，在酸如盐酸或硫酸存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下在0到100℃之间反应，优选在反应混合物的沸腾温度下反应。苄基的裂去优选以氢化的方法进行，例如，在催化剂如钯/炭存在下在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸存在下与氢气反应，任选加入酸如盐酸在0到50℃温度下反应，但优选在室温下反应，氢气压为1至7巴，优选3至5巴。

进而，所得到的通式Ⅰ的化合物可用有机或无机酸转化成其酸加成盐，特别是供药用的生理上可接受的盐。合适的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。

另外，得到的通式Ⅰ的新化合物，如果含有羧基，根据需要可以用无机或有机碱转化成它们的盐，特别是药用的生理上可接受的盐类。这类碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。

用作起始物的通式Ⅱ至Ⅴ的化合物，在某些情况下从文献上是已知的或可用文献上已知方法制得。

因此，例如用作起始物的通式Ⅱ和Ⅳ的化合物是通过分步取代2，4，8-三氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶上的氯原子得到的（参见DE-C-1  116  676）。

如上所述，通式Ⅰ的新化合物具有有价值的性质，因此，通式Ⅰ的化合物，其中R_a代表吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基，其中吡咯烷基3位上的亚甲基或哌啶子基和六亚甲基亚氨基中的3或4位上的亚甲基都可被＞CO-或＞（R₄OCOR₅）-取代，该类化合物是制备具有生理活性特别是化疗过程中对抗肿瘤上有敏化效果的其它通式Ⅰ化合物的有价值的中间体。

例如，通过下列化合物测试在细胞上对阿霉素抗性的这种敏化作用。

A＝2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

B＝2-[4-（N-甲氧羰基-氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

C＝2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

D＝8-（N-苄基-N-甲基氨基）-2-[4-（哌啶子基）-哌啶-1-基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

E＝2-[4-（N，N-二甲氨基甲基）-哌啶子基]-8-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

F＝4-（N-苄基-N-甲基氨基）-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

G＝2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

H＝2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

I＝2-[4-（2，2-二苯基乙基氨基）-哌啶子基]-4-（N-苄基-N-甲基氨基）-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

J＝2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-苄基-N-（3-苄酰氨基丙基）-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

K＝2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-（N-（萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

测试按下进行：

增殖的抗阿霉素的S180小鼠肉瘤细胞在受试物质不同浓度中培养6天。受试物质随细胞毒或细胞静态效应的浓度用减弱的细胞生长或死亡的细胞数表示。检测的终点是每个培养基中存活细胞的数目，该数目不是直接测定的，而是根据存活细胞将染料MTT[＝3-（4，5-二甲噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑鎓溴化物）还原成有色甲的性质来测定。IC₅₀代表每培养基中存活细胞数目减少至对照组的50%时的受试物质的浓度，受试物质在阿霉素不存在或只有少量阿霉素存在下，其量在培养条件下并不具有繁殖抑制作用的这两种情况下测试。因而，每种受试物质得到两个IC₅₀值，一是有阿霉素存在的值（IC₅₀ADR），另一个是没有阿霉素存在有值（IC₅₀）。两个IC₅₀值对数（以10为底）的差异△＝1g>50-1g>50ADR是由阿霉素引起的受试物质的细胞毒性的增加量值。

试验方法：

将指数增长的阿霉素-抗性或阿霉素-敏感的S180细胞按每孔2000细胞速率在100μl生长基（RPMI-1640，含有10%胎牛血清）中平铺在96孔平底微滴盘中。培养盘在37℃、5%CO₂、100%相对温度的卵育箱中保温。24小时后向每一孔中加入50μl的含有不同浓度受试物质的生长基和50μl的含有或不含有阿霉素的生长基，再培养6天后，将50μl的四唑鎓盐溶液[每ml磷酸盐缓冲的盐水溶液中的5mg3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基-四唑鎓溴化物在临用前用RPMI-1640稀释1∶5]用吸移管吸移到每个孔中，培养4天后，将培养基小心抽滤，胞内形成的甲被溶于每孔150μl的二甲基亚砜中，轻轻转动培养盘，使用光度计如Dynatech>50（稀释度：1∶2）。物质>50[μg/ml] lg>50

阿霉素(ng/ml)>50100ng阿霉素

0    100

A    1    0.3    0.53

B    10    1.0    1.00

C    2    0.3    0.82

D    3    0.3    1.00

E    3    0.1    1.48

F    3    0.3    1.00

G    3    0.1    1.48

H    3    0.1    1.48

I    10    0.3    1.52

J    3    0.1    1.48

K    3    0.1    1.48

上述通式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物对阿霉素抗性的肉瘤细胞具有明显的敏化作用，因此任选地与化疗药剂结合而适用于敏化对化疗有抗性的肿瘤，即，排除其对特定化疗的抗性，这样即可减弱对这些物质的肿瘤抗性。化疗药物实例包括长春花生物碱类如长春碱、长春新碱或长春碱酰胺、表鬼臼毒素类如VP16或蒽环类（anthracyllin）抗生素如柔毛霉素、阿霉素（doxorubicin）或博来霉素（bleomycin）、秋水仙素、米托蒽醌（mitoxantron）、紫杉酚、taxotere、光神霉素和丝裂霉素。

因此，上述通式Ⅰ的新的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物，与化疗药物结合可防止存活治疗中肿瘤细胞亚群的治疗抗性，及防止复发。

上述的通式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物具有较好的耐受性，因此施用化合物G，如按100mg/kg的剂量注射，在鼠中并未发现可检测量的毒性副作用。

根据本发明的新的嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物优选的是分别施用，适宜地在施用化学治疗剂前几天（如一或二天）或与以常量施用的化学治疗剂配合施用;嘧啶并[5，4-d]嘧啶类的用量是每天每公斤体重1～50mg，优选的为每天3～20mg/kg体重，分成1～4个单剂量。但药物最好是以注射给药。

为与适宜的化学治疗剂结合给药，适宜的是静脉注射制剂，如安瓿制剂。为分开施用，早些给药或平行给药则制剂以呈普通片剂或包衣片剂、悬浮液剂、糖浆剂、胶囊剂或栓剂为宜。

例如，基于由用于化学治疗肿瘤疾病的天然产物的文献中所已知的施用记录（参阅，Goodman和Gilman′s，The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics，Macmillan  Publishing  Company，NewYork，7th  Edition，PP1240～1247和PP1277～1289（1985）），第一次施用式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶或其生理上可接受的酸加成盐可在施用所用化学治疗剂之前或与所用化学治疗剂一起进行，或者可在施用几种化学治疗剂的组合物前或与施用几种化学治疗剂的组合物一起进行（见，DeVita等人，“Cancer，Principles  &  Practice  of  Oncology”，2nd  Edition，J.B.Lippincott  Company  Philadelphia）。

式Ⅰ的嘧啶并[5，4-d]嘧啶或其生理上可接受的酸加成盐的其它剂量可以通过口服给药或者也可以按情况决定通过静脉注射途径。

按照本发明，适于静脉注射的结合制剂，有用的是含有1～25mg/kg体重，优选的1～20mg/kg体重的式Ⅰ嘧啶并[5，4-d]嘧啶或其生理上可接受的酸加成盐以及适宜的化学治疗剂或多种适宜的化学治疗剂的组合物。

以下实施例是用以说明本发明。

起始化合物的制备：

实施例Ⅰ

2，8-二氯-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

9克2，4，8-三氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶悬浮于70ml丙酮中，在0℃下向其中加入3.3g吗啉在10ml丙酮中的溶液。在冰冷却下，将反应混合物搅拌1小时，然后倒入100ml水中。形成的沉淀进行抽滤，用水洗涤并在干燥器中干燥。

产率：9.5g（理论值的81%）

R_f值：0.96（硅胶;环己烷/乙酸乙酸＝2∶1）

下列化合物用类似的方法制备：

2，8-二氯-4-二乙氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.45（硅胶;二氯甲烷）

2，8-二氯-4-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

2，8-二氯-4-（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）嘧啶并[5，4-d]嘧啶

2，8-二氯-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.66（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2，4-二氯-4-（N-甲基-苯甲氨基）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.5（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

实施例Ⅱ

2-氯-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

1g（3.2mMol）2，8-二氯-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于15ml丙酮，将溶于少量丙酮中的1.9g（8.1mMol）6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉在室温下，加入到前一溶液中，搅拌3小时后，将反应混合物倒入20ml水中，抽滤得到的沉淀并干燥。

产量：1.2g（理论值的83%）

R_f值：0.30（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

下列化合物用类似的方法制备：

8-（N-苄基-N-甲基氨基）-2-氯-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.60（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-4-吗啉代-8-（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.50（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-8-[N-（4-甲氧基苄基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：157～158℃

2-氯-8-[N-（4-甲基苄基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：156～157℃

2-氯-8-[N-（4-氯苄基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：149～151℃

2-氯-8-（N-环己基甲基-N-甲基氨基）-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：98～100℃

2-氯-4-吗啉代-8-[N-（萘-2-基-甲基）-N-甲基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：132～134℃

2-氯-8-[N-（4-甲氧基-萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：131～135℃

2-氯-8-[N-（4-N，N-二甲基氨基-萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：145～148℃

2-氯-8-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-哌啶子基-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.62（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-8-（N-苄基-N-乙基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：108～110℃

2-氯-4-吗啉代-8-（3-苯丙氨基）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：100～102℃

2-氯-4-吗啉代-8-（2-苯乙氨基）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：141～143℃

2-氯-8-（环己基甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：125～127℃

8-苄基氨基-2-氯-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：148～151℃

2-氯-8-（4-甲基苄基氨基）-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：180～182℃

2-氯-8-（4-甲氧基-苄氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：156～158℃

8-（N-苄基-N-甲基氨基）-2-氯-4-二乙氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶

油状物，R_f值：0.52（硅胶;二氯甲烷）

2-氯-8-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

油状物，R_f值：0.42（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-4-吗啉代-8-（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

油状物，R_f值：0.40（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

8-（N-苄基-N-甲基氨基）-2-氯-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶油状物，R_f值：0.79（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

8-苄氧基-2-氯-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.45（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-4，8-双（吗啉代）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.16（硅胶;二氯甲烷/甲醇＝39∶1）

8-（N-苄基-N-乙氧羰基甲基氨基）-2-氯-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由N-苄基甘氨酸乙酯和2，8-二氯-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶制备

熔点：87～91℃

8-（N-苄基-N-（2-氰乙基）-氨基）-2-氯-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由3-苄氨基丙腈和2，8-二氯-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶制备

熔点：108～112℃

8-[N-（蒽-9-基）-N-甲基氨基]-2-氯-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.91（硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1）

8-（N-苄基-N-异丙基氨基）-2-氯-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.64（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-8-二苄氨基-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.62（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-4-（N-苄基-N-甲基氨基）-8-吗啉代-嘧啶[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.52（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-8-[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.71（硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1）

2-氯-8-（异二氢氮杂茚-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.9（硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1）

2-氯-8-（5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.66（硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1）

2-氯-8-苄硫基-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.72（硅胶;甲醇/二氯甲烷＝50∶1）

2-氯-8-（5-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.55（硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1）

2-氯-8-（6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

熔点：194～197℃

2-氯-8-（6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由2-氯-8-（6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，通过用溴氯甲烷在二甲基甲酰胺中烷基化而制得

熔点：187～189℃

最终产物的制备：

实施例1

2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

1.2g（2.7mMol）2-氯-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于20ml二噁烷中，加入1.4g（11mMol）4-二甲氨基哌啶，将反应混合物回流4小时，然后把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取产物。有机相用Na₂SO₄干燥并旋转蒸发浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇/氨＝30∶1∶0.1。

产量：0.5g（理论值的36%）

熔点：125℃

C₂₈H₃₈N₈O₃（534.67）

计算值：C62.90    H7.16    N20.96

实测值：62.82    7.26    20.72

下列化合物用类似方法制备：

（1）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的50%

熔点：98℃

C₂₅H₃₄N₈O（462.60）

计算值：C64.91    H7.41    N24.23

实测值：64.77    7.52    24.18

（2）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸盐

产率：20%的理论值

熔点：145℃

C₂₆H₃₄N₈O>2（564.65）

计算值：C59.56    H6.43    N19.84

实测值：59.57    6.69    19.68

（3）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-（4-甲氧基苄基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的33.8%

熔点：109～110℃

C₂₆H₃₆N₈O₂（492.63）

计算值：C63.39    H7.37    N22.75

实测值：63.14    7.34    22.44

（4）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-（4-甲基苄基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的33%

熔点：234～235℃

C₂₆H₃₆N₈O×0.5H₂O（485.64）

计算值：C64.30    H7.68    N23.08

实测值：64.12    7.65    22.83

（5）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-（4-氯苄基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：51.7%理论值

熔点：215～220℃

C₂₅H₃₃ClN₈O（497.05）

计算值：C60.41    H6.69    N22.55

实测值：60.42    6.69    22.33

（6）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-（萘-2-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的57.5%

熔点：114～117℃

C₂₉H₃₆N₈O（512.66）

计算值：C67.94    H7.08    N21.86

实测值：67.84    7.11    21.69

（7）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-[N-（4-甲氧基萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的54.4%

熔点：130～132℃

C₃₀H₃₈N₈O₂×0.5H₂O（551.70）

计算值：C65.31    H7.12    N20.31

实测值：65.32    7.01    20.19

（8）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-[N-（4-N，N-二甲基氨基-萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的35.2%

熔点：170℃

C₃₁H₄₁N₉O×H₂O（573.74）

计算值：C64.90    H7.55    N21.97

实测值：64.57    7.47    21.87

（9）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-[N-苄基-N-乙基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的79%

油状物，R_f值：0.25（硅胶;乙酸乙酯/甲醇/氨＝8∶2∶0.5）

C₂₆H₃₆N₈O（476.63）

计算值：C65.52    H7.61    N23.51

实测值：65.51    7.74    23.59

（10）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲基氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的67%

熔点：146～148℃

C₂₉H₃₆N₈O（512.66）

计算值：C67.94    H7.08    N21.86

实测值：67.96    7.20    21.47

（11）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-（3-苯丙氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的56%

熔点：82～84℃

C₂₆H₃₆N₈O（476.63）

计算值：C65.52    H7.61    N23.51

实测值：64.92    7.65    22.72

（12）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-（2-苯乙基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的68%

熔点：115～117℃

C₂₅H₃₄N₈O（462.60）

计算值：C64.91    H7.41    N24.22

实测值：64.60    7.36    24.16

（13）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-（环己基甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的58%

熔点：110～112℃

C₂₄H₃₈N₈O（454.62）

计算值：C63.41    H8.42    N24.65

实测值：63.13    8.59    24.71

（14）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-苄氨基-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的58%

熔点：148～150℃

C₂₄H₃₂N₈O（448.58）

计算值：C64.26    H7.19    N24.98

实测值：63.89    7.25    23.89

（15）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-[N-（4-甲基苄基）-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的47%

熔点：142～144℃

C₂₅H₃₄N₈O（462.60）

计算值：C64.91    H7.41    N24.22

实测值：64.86    7.52    24.32

（16）2-[4-（N，N-二甲基氨基）-哌啶子基]-8-[N-（4-甲氧基苄基）-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的55%

熔点：124～126℃

C₂₅H₃₄N₈O₂（478.60）

计算值：C62.74    H7.16    N23.41

实测值：62.30    7.30    23.32

（17）8-（N-苄基-N-甲基氨基）-2-[4-（哌啶子基）-哌啶-1-基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由2-氯-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和4-哌啶子基哌啶制得：

产率：理论值的54%

熔点：106℃

C₂₈H₂₈N₈O（502.67）

计算值：C66.91    H7.62    N22.29

实测值：67.02    7.85    22.33

（18）8-（N-苄基-N-甲氨基）-2-[4-（N，N-二甲氨基甲基）-哌啶子基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由2-氯-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和4-（N，N-二甲氨基甲基）哌啶制得

产率：理论值的30.6%

熔点：145～147℃

C₂₆H₃₆N₈O（476.63）

计算值：C65.52    H7.61    N23.51

实测值：65.24    7.70    23.59

（19）8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-2-（1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮-8-基）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由2-氯-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和1-苯基-1，3，8-三氟杂螺[4.5]癸-4-酮制得

产率：理论值的47%

熔点：203～205℃

C₃₁H₃₅N₉O₂（565.68）

计算值：C65.82    H6.24    N22.28

实测值：65.35    6.59    22.39

（20）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-二乙氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的23.8%

熔点：160～162℃

C₂₅H₃₆N₈（448.62）

计算值：C66.93    H8.09    N24.98

实测值：66.85    8.05    25.30

（21）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲氨基]-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的78%

熔点：124～126℃

C₂₉H₃₆N₈O（512.66）

计算值：C67.94    H7.08    N21.86

实测值：68.00    7.21    21.76

（22）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-（1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基）-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的81%

熔点：49～53℃

C₂₆H₃₄N₈O（474.61）

计算值：C65.80    H7.22    N23.61

实测值：65.61    7.34    23.46

（23）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的50%

C₂₆H₃₆N₈（460.63）

计算值：C67.80    H7.88    N24.32

实测值：67.39    8.15    24.27

（24）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4，8-双（N-苄氨基）嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的71%

熔点：143～145℃

C₂₇H₃₂N₈（468.61）

计算值：C69.20    H6.88    N23.91

实测值：69.48    6.87    23.89

（25）8-苄氧基-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的19%

熔点：186～188℃

C₂₄H₃₁N₇O₂（449.56）

计算值：C64.12    H6.95    N21.81

实测值：64.23    6.96    21.69

（26）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4，8-双（吗啉代）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的26%

熔点：从140℃始熔

C₂₁H₃₂N₈O₂×H₂O（446.56）

计算值：C56.48    H7.67    N25.09

实测值：56.62    7.53    24.89

（27）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-乙氧羰基甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的97%

熔点：112～115℃

C₂₈H₃₈N₈O₃（534.67）

计算值：C62.90    H7.16    N20.96

实测值：63.04    7.07    21.02

（28）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-苄基-N-（2-氰乙基）-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的89%

熔点：45～47℃

C₂₇H₃₅N₉O（501.64）

计算值：C64.65    H7.03    N25.13

实测值：64.63    7.10    25.38

（29）2-[4-（N，N-二甲氨基甲基）-哌啶子基]-8-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的21%

熔点：158℃

C₃₀H₃₈N₈O（526.69）

计算值：C68.42    H7.27    N21.27

实测值：68.55    7.48    21.05

（30）2-[4-（N，N-二甲氨基甲基）-哌啶子基]-8-[N-（萘-1-基-甲基）-N-甲氨基]-4-哌啶子基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的41%

熔点：150～151℃

C₃₁H₄₀N₈（524.72）

计算值：C70.96    H7.68    N21.36

实测值：71.04    7.44    21.68

（31）4-（N-苄基-N-甲氨基）-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的47%

熔点：122℃

C₂₅H₃₄N₈O（462.60）

计算值：C64.91    H7.41    N24.23

实测值：64.93    7.60    24.29

（32）8-[N-（蒽-9-基）-N-甲氨基]-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的18%

熔点：168℃

C₃₃H₃₈N₈O（562.72）

计算值：C70.44    H6.81    N19.91

实测值：70.20    6.88    19.46

（33）2-[4-（N-甲氧羰基氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的24%

熔点：110℃

C₂₆H₃₄N₈O₃（506.61）

计算值：C61.64    H6.76    N22.12

实测值：61.47    6.91    22.17

（34）2-（[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-环己基甲基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的19%

熔点：210～212℃

C₂₅H₄₀N₈O×0.5H₂O（477.66）

计算值：C62.86    H8.65    N23.46

实测值：62.76    8.41    23.53

（35）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-异丙氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯

产率：理论值的38%

熔点：122～125℃

C₂₇H₃₈N₈O×（COOH）₂（580.69）

计算值：C59.98    H6.94    N19.30

实测值：59.74    7.17    19.50

（36）8-二苄氨基-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的47%

熔点：163℃

C₃₁H₃₈N₈O（538.70）

计算值：C69.12    H7.11    N20.80

实测值：69.01    7.06    20.34

（37）2-（4-吡咯烷基-哌啶-1-基）-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯

由2-氯-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和4-吡咯烷基-哌啶制备

产率：理论值的57%

熔点：131～134℃

C₂₇H₃₆N₈O×（COOH）₂（578.67）

计算值：C60.19    H6.61    N19.36

实测值：59.97    6.95    19.13

（38）2-（8-氮杂-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基）-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由2-氯-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和8-氮杂-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷制得

产率：理论值的58%

熔点：143℃

C₂₅H₃₁N₇O₃（477.58）

计算值：C62.88    H6.54    N20.53

实测值：62.89    6.62    20.47

（39）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[2-（3，4-二甲氧苯基）乙基-甲氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的16%

熔点：106℃

C₂₈H₄₀N₈O₃（536.68）

计算值：C62.66    H7.51    N20.88

实测值：62.63    7.33    20.92

（40）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（异二氢吲哚-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的52%

熔点：195～197℃

C₂₅H₃₂N₈O（460.59）

计算值：C65.19    H7.00    N24.33

实测值：64.90    6.59    23.75

（41）2-[4-（N，N-二甲氨甲基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯

产率：理论值的16%

熔点：67℃

C₂₉H₄₀N₈O₃×3H₂O×（COOH）₂（692.77）

计算值：C53.75    H6.98    N16.17

实测值：53.91    6.85    15.54

（42）2-[4-（N，N-二甲氨基甲基）-哌啶子基]-8-（5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的32%

熔点：143℃

C₂₇H₃₆N₈O₂（504.64）

计算值：C64.26    H7.19    N22.20

实测值：64.24    7.51    22.71

（43）2-（8-氮杂-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基）-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.65（硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1）

（44）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-苄硫-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的30%

熔点：165℃

C₂₄H₃₁N₇OS（465.63）

计算值：C61.91    H6.71    N21.06

实测值：62.03    6.71    20.79

（45）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（5-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的73%

熔点：195℃

C₂₈H₃₇N₉O₂（531.67）

计算值：C63.26    H7.01    N23.71

实测值：63.12    6.95    23.94

（46）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的57%

熔点：194～197℃

C₂₆H₃₄N₈O₃（506.61）

计算值：C61.64    H6.76    N22.12

实测值：60.86    6.93    21.95

（47）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的91%

熔点：99～101℃

C₂₇H₃₄N₈O₃（518.62）

计算值：C62.53    H6.61    N21.61

实测值：62.05    6.63    21.19

（48）2-[4-（N，N-二甲氨基）-吡咯烷基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的77%

熔点：173～174℃

C₂₇H₃₆N₈O₃（520.69）

计算值：C62.29    H6.97    N21.52

实测值：62.08    7.15    21.30

实施例2

2-[4-（N，N-二乙氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

1.73g的2-（4-氧-哌啶-1-基）-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于20ml的甲醇和20ml的二噁烷中，并与0.293g的二乙胺混合。向该溶液中加入0.31g的氰基硼氢钠和0.24g的冰醋酸，该混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物搅拌下加到100ml水中，并用2N的氢氧化钠溶液使成碱性，该溶液用乙酸乙酯抽提，分出有机层，干燥并蒸发。产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇/氨水＝7∶3∶0.15。

产率：570mg（理论值的29%）

油状

C₂₇H₃₈N₈O（490.66）

计算值：C66.09    H7.81    N22.84

实测值：66.29    7.82    22.95

下述物质用类似的方法制得：

（1）2-（4-苄氨基-哌啶子基）-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的90%

熔点：103～106℃

C₃₀H₃₆N₈O（524.67）

计算值：C68.68    H6.92    N21.36

实测值：68.39    7.02    21.24

（2）8-（N-苄基-N-甲氨基）-2-（4-乙氨基-哌啶子基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的65%

熔点：92～94℃

C₂₅H₃₄N₈O（462.60）

计算值：C64.91    H7.41    N24.22

实测值：64.95    7.61    24.56

（3）2-[4-（2，2-二苯乙氨基）-哌啶子基]-4-（N-苄基-N-甲氨基）-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的61%

熔点：106～108℃

C₃₇H₄₂N₈O（614.80）

计算值：C72.29    H6.89    N18.23

实测值：71.92    6.98    18.00

（4）2-[4-（3，3-二苯基丙氨基）-哌啶子基]-4-（N-苄基-N-甲氨基）-8-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的52%

熔点：56～58℃

C₃₈H₄₄N₈O（628.83）

计算值：C72.58    H7.05    N17.82

实测值：72.53    7.13    18.21

（5）2-[4-（N′，N′-二甲基氨基甲酰基甲基-N-甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

由2-（4-氧-哌啶-1-基）-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和N-甲基甘氨酸-（N′，N′-二甲基）-酰胺制得。

产率：理论值的60%

油状

C₂₈H₃₉N₉O₂（533.68）

计算值：C63.02    H7.37    N23.62

实测值：62.94    7.50    23.72

（6）2-（4-氨基哌啶子基）-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶草酸酯

产率：理论值的24%

熔点：204℃（分解）

C₂₃H₃₀N₈O×（COOH）₂（524.58）

计算值：C57.24    H6.15    N21.36

实测值：57.17    6.31    21.53

（7）2-[4-[N-[2-（N′，N′-二甲氨基）-乙基]-N-甲基-氨基]-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的60%

油状

C₂₈H₄₁N₉O₂（519.70）

计算值：C64.71    H7.95    N24.26

实测值：64.84    8.05    24.42

（8）2-[4-（N-甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的31%

熔点：94℃

C₂₇H₃₆N₈O₃（520.64）

计算值：C62.29    H6.97    N21.52

实测值：62.23    7.02    21.62

（9）2-（4-氨基哌啶子基）-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的22%

熔点：236～238℃

C₂₆H₃₄N₈O₃（506.61）

计算值：C61.64    H6.76    N22.12

实测值：62.16    6.60    22.20

（10）2-[4-（N，N-二乙氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的4%

熔点：122℃

C₃₀H₄₂N₈O₃（562.72）

计算值：C64.03    H7.62    N19.91

实测值：63.91    7.38    20.02

（11）2-[4-（吗啉-4-基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的58%

熔点：83℃

C₃₀H₄₀N₈O₄（576.70）

计算值：C62.48    H6.99    N19.43

实测值：62.01    7.21    19.62

（12）2-[4-（1-环氧硫代吗啉-4-基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的40%

熔点：113℃

C₃₀H₄₀N₈O₄S（608.77）

计算值：C59.14    H6.62    N18.41

实测值：59.10    6.62    18.59

实施例3

8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-2-（4-氧-哌啶-1-基）-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

0.8g的2-（8-氮杂-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基）-8-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶于40ml的1N  HCl中室温搅拌20分钟，然后在蒸汽浴上搅拌10分钟，冷却后，混合物用氢氧化钠溶液使成微碱性，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，硫酸钠干燥后真空蒸发，所得残留物用乙醚研制。

产率：0.6g（理论值的82%）

C₂₃H₂₇N₇O₂（433.53）

计算值：C64.42    H6.28    N22.62

实测值：64.35    6.10    22.41

下述化合物用相似的方法制备：

8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-2-（4-氧-哌啶-1-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

R_f值：0.16（硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝2∶1）

产率：理论值的76%

实施例4

2-[4-（羧甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶钠盐

0.5g的2-[4-（甲氧羰基甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-甲氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶于10ml甲醇和1ml的1N  NaOH中的蒸气浴上搅拌约15分钟，混合物真空蒸发，用水研制，所得产物抽滤并干燥。

产率：0.3g（理论值的62%）

熔点：166～169℃

C₂₅H₃₂N₈O₃Na（514.56）

计算值：C58.24    H6.26    N21.73

实测值：58.95    6.07    21.77

下述化合物用相似的方法制备：

（1）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（N-苄基-N-羧甲基氨基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的79%

熔点：151～155℃

C₂₆H₃₄N₈O₃（506.61）

计算值：C61.64    H6.76    N22.12

实测值：61.44    7.10    22.37

实施例5

2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-苄基-N-（3-苯甲酰氨丙基）-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

0.75g的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-苄基-N-（3-氨基丙基）-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶溶于8ml的二氯甲烷中，并与0.24g的苯甲酰氯和溶于2ml二氯甲烷中0.3g的三乙胺混合，反应混合物室温搅拌12小时，然后用水萃取3次，有机相用硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，残留物进行硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝7∶3。

产率：0.7g（理论值的77%）

油状

C₃₄H₄₃N₉O₂（609.78）

计算值：C66.97    H7.11    N20.67

实测值：66.85    6.98    20.71

下述化合物用类似的方法制备：

（1）8-[N-苄基-N-（3-乙酰氨基丙基）-氨基]-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的69%

熔点：165～167℃

C₂₉H₄₁N₉O₂（547.71）

计算值：C63.60    H7.54    N23.02

实测值：63.33    7.68    23.20

（2）2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-[N-苄基-N-（3-甲苯亚磺酰氨基丙基）-氨基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

产率：理论值的77%

熔点：86～89℃

C₃₄H₄₅N₉O₃S（659.86）

计算值：C61.89    H6.87    N19.10    S4.87

实测值：61.79    6.91    18.92    5.28

实施例6

8-[N-苄基-N-（3-氨丙基）-氨基]-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶

4g的8-[N-苄基-N-（2-氰基乙基）-氨基]-2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶在200ml的乙醇的氨水中有0.8g雷氏镍存在下与氢气反应。当计算用量的氢气被用完后，过滤除催化剂，滤液真空蒸发，所得残留物用硅胶柱纯化，洗脱剂是二氯甲烷/甲醇/氨＝7∶3∶0.15。

产率：2g（理论值的50%）

熔点：102～105℃

C₂₇H₃₉N₉O（505.67）

计算值：C64.13    H7.77    N24.93

实测值：64.39    8.00    25.04

实施例Ⅰ

含有75mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的包衣片。

1片芯含有：

活性物质    75.0mg

磷酸钙    93.0mg

玉米淀粉    35.5mg

聚乙烯吡咯烷酮    10.0mg

羟丙基甲基纤维素    15.0mg

硬脂酸镁    1.5mg

230.0mg

制备：

将活性物质和磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁指定量的一半进行混合，使用压片机，压成直径约13mm的片，然后在适当的机器上将其搓碎过1.5mm目筛，再与剩余的硬脂酸镁混合，将这些颗粒使用压片机压成所需形状的片。

芯的重量：230mg

冲头：9mm，凸的

制成的片芯用主要含羟丙基甲基纤维素的膜进行包衣，制成的薄膜包衣的片用蜂蜡上光。

薄膜包衣片的重量：245mg

实施例Ⅱ

含有100mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的片。

配方：1片中含有：

活性物质    100.0mg

乳糖    80.0mg

玉米淀粉    34.0mg

聚乙烯吡咯烷酮    4.0mg

硬脂酸镁    2.0mg

220.0mg

制备过程：

活性物质、乳糖和淀粉一起混合，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液将其均匀润湿，润湿后将其过筛（2.0mm目）然后在干燥架上于50℃干燥，再过筛（1.5mm目），加入润滑剂，该混合物被压成片剂，片的重量：220mg。

直径：10mm，双平面的，两面有刻面，一面上有凹口。

实施例Ⅲ

含有150mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的片。

配方：1片中含有：

活性物质    150.0mg

乳糖粉    89.0mg

玉米淀粉    40.0mg

胶态二氧化硅    10.0mg

聚乙烯吡咯烷酮    10.0mg

硬脂酸镁    1.0mg

300.0mg

制备：

将活性物质和乳糖、玉米淀粉及胶态二氧化硅混合，用20%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，使其通过1.5mm目筛。颗粒在45℃进行干燥后再通过同一筛子并与指定量的硬脂酸镁混合，从该混合物压片。

片的重量：300mg。

冲头：10mm，平的。

实施例Ⅳ

含有150mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的硬质明胶胶囊。

每一胶囊中含有：

活性物质    150.0mg

干玉米淀粉    约180.0mg

乳糖粉    约87.0mg

硬脂酸镁    3.0mg

约320.0mg

制备：

将活性物质与赋形剂混合，使其过0.75mm筛，然后在适当装置中均匀混合。将所得混合物装入1号硬质明胶胶囊。

胶囊内含物：约320mg

胶囊壳：1号硬质明胶胶囊

实施例Ⅴ

含有150mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的栓剂。

每1栓中含有：

活性物质    150.0mg

聚乙二醇1500    550.0mg

聚乙二醇6000    460.0mg

聚氧乙烯山梨糖醇酐

单硬脂酸酯    840.0mg

2000.0mg

制备：

栓剂基质物熔融后，将活性物质均匀地分布其中，熔融物倒入冷却的模中。

实施例Ⅵ

含有50mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的悬浮液。

每100ml悬浮液中含有：

活性物质    1.0g

羧甲基纤维素的钠盐    0.2g

对羟基苯甲酸甲酯    0.05g

对羟基苯甲酸丙酯    0.01g

蔗糖    10.0g

甘油    5.0g

70%山梨醇溶液    50.0g

香料    0.3g

蒸馏水    加至100ml

制备：

蒸馏水加热至70℃，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯连同甘油和羧甲基纤维素的钠盐搅拌下溶于水中，溶液冷至室温，加入活性物质，搅拌下使其分散均匀，将糖、山梨醇溶液和香料加入并溶解后，悬浮液在搅拌下被抽真空。

5ml悬浮液中含有50mg的活性物质。

实施例Ⅶ

含有10mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的安瓿。

配方：

活性物质：    10.0mg

0.01N盐酸    适量

二次蒸馏水    加至2.0ml

制备方法：

将活性物质溶于所需量的0.01N  HCl中，用食盐使成等渗，过滤灭菌后转入2ml安瓿中，在121℃加热20分钟进行灭菌作用。

实施例Ⅷ

含有50mg的2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的安瓿。

配方：

活性物质    50.0mg

0.01N盐酸    适量

二次蒸馏水    加至10.0ml

制备方法：

将活性物质溶于所需量的0.01N盐酸中，用食盐使成等渗，过滤灭菌后转入10ml安瓿中，在121℃加热20分钟进行灭菌作用。

实施例Ⅸ

含有10mg阿霉素和10mg2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的干安瓿。

干安瓿的组成：

阿霉素    10.0mg

活性物质    10.0mg

制备方法：

将两种活性物质溶于所需量的0.01N  HCl中，过滤、灭菌并冷冻干燥。

溶剂安瓿中含5ml的食盐水。

使用前将冻干物溶于灭菌生理盐水中。

实施例Ⅹ

含有50mg阿霉素和50mg2-[4-（N，N-二甲氨基）-哌啶子基]-8-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-4-吗啉代-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的干安瓿。

干安瓿的组成：

阿霉素    50.0mg

活性物质    50.0mg

制备方法：

将两种活性物质溶于所需量的0.01N  HCl中，过滤、灭菌并冷冻干燥。

溶剂安瓿含有25ml的食盐水。

用前将冻干物溶解于灭菌的生理盐水中。

当然，通式Ⅰ的所有的其它化合物均可于上述的明胶制剂中用作活性物质。