治疗疼痛的组合物和方法及增强疼痛解除的组合物

摘要

含地布卡因、水杨酸的可药用的盐、溴化钙和作为活性成分的抗炎甾族化合物的治疗疼痛组合物及将所述组合物注射到疼痛区域的减轻疼痛的方法。此外，还提供了含有抗炎甾族化合物作为活性成分的组合物，它被用于增强含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物的疼痛解除作用，以及在治疗疼痛中抗炎甾族化合物的新用途。

说明书

本发明涉及治疗疼痛的可注射组合物，治疗疼痛的方法以及抗火甾族化合物的新用途。

通常，由风湿性疾病和运动器疾病引起的疼痛用通常在广义上称为止痛药的非甾类抗炎药、局麻药和解痉剂以及也具有其它作用的血管收缩剂、血管舒张剂和肌肉松驰剂来治疗，它们可以结合使用。使用多种药物的治疗是基于疼痛的产生机理和药物的作用机理。例如，非甾类抗炎药通过抑制产生疼痛的物质前列腺素的合成，显示出针对病因的作用，而局麻药通过阻断神经刺激从局部疼痛源到中心的传递，显示出针对症状的作用，这些药物的结合目的在于通过在不同部位显示出不同的作用而提供协同作用。为达到这种协同作用而配制的药物的例子是Neo Vitacain injection（VITACAIN PHARMACEUTICAL CO.，LTD.，JAPAN），它是一种含有盐酸地布卡因、水杨酸钠和溴化钙作为活性成分并且有下文所示配方的局部注射剂。该注射剂作为止痛剂用于头神经痛、肌痛、风湿病、轻度背痛等的疼痛治疗是特别有效的。如果可进一步改善其效果，Neo Vitacain injection和其类似的治疗疼痛组合物的有用性将会大大加强。

Neo Vitacain injection的配方（100ml）：

盐酸地布卡因        100mg

水杨酸钠        300mg

溴化钙        200mg

盐酸硫胺        200mg

盐酸吡哆醇        100mg

泛酸钙        100mg

本发明的目的是提供新的对疼痛疾病有效的药物组合物。

本发明的另一目的是提供治疗疼痛疾病的方法。

本发明还有一个目的是提供如含在增强疼痛的解除作用的组合物中的抗炎甾族化合物的新用途，它可以与其它止痛剂如Neo Vitacain injectien一起用于治疗疼痛。

为了实现上述目的，本发明人已进行了广泛的研究，发现通过将抗炎甾族化合物加到含地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物中所得的组合物，其解除疼痛的作用优于常规的疼痛治疗剂的作用，并且发现，所述组合物极其适用于治疗疼痛。此外，本发明人发现，使用含地布卡因、水杨酸的可药用盐、溴化钙和抗炎甾族化合物的组合物进行治疗，是一种极其有效的减小疼痛的方法。更进一步，本发明人发现，抗炎甾族化合物可以增强含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物的疼痛解除作用。基于这些发现，发明人完成了本发明。

也就是说，本发明是：

1.治疗疼痛的可注射组合物，其中含有地布卡因、水杨酸的可药用盐、溴化钙和抗炎甾族化合物;

2.治疗疼痛的方法，包括将含有地布卡因、水杨酸的可药用盐、溴化钙和抗炎甾族化合物的组合物注射到疼痛部位;

3.用于增强含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物的疼痛解除作用的组合物，它含有抗炎甾族化合物和可药用的载体;以及

4.如含在增强含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物的疼痛解除作用的组合物中的抗炎甾族化合物的应用。

这里的疼痛特别是指局部区域或部位的疼痛，包括肌筋膜痛、肩周炎、症状性神以痛、以及伴随着运动器疾病的经皮的、肌肉的和关节的疼痛。具体的例子包括枕骨神经痛、颞部神经痛、肌肉痛、神经痛、慢性风湿性疾病、轻度背痛、背痛、由自主神经敏感性引起的疼痛、偏头痛、三叉神经痛、冻肩以及由自主神经失调引起的疼痛（如疼痛失眠、绝经神经痛）。

在本说明书中，疼痛的治疗是指为消除或减轻上述疼痛而给定的治疗。

在本发明中所用的地布卡因通常为盐形式，优选为盐酸地布卡因。

在本发明的药物组合物中所用的抗炎甾族化合物可以是任何抗炎甾族化合物，只要它可作为注射剂使用就行，其实例包括地塞米松、倍他米松、甲强龙、强的松龙及其盐。这些抗炎甾族化合物通常以可药用的盐形式使用，例子有醋酸地塞米松、棕榈酸地塞米松、磷酸钠地塞米松、间磺基苯甲酸钠地塞米松、醋酸倍他米松、磷酸钠倍他米松、醋酸强的松龙、丁基醋酸强的松龙、琥珀酸钠强的松龙、醋酸甲强龙和琥珀酸钠甲强龙，优选磷酸钠地塞米松、磷酸钠倍他米松和醋酸甲强龙。

本发明中所用的水杨酸的可药用的盐的例子有碱金属盐，优选钠盐。

本发明的治疗疼痛组合物就每100份重量地布卡因而言含有100-1000份重量、优选200-500份重量的水杨酸的可药用盐及50-500份重量、优选100-300份重量的溴化钙。抗炎族化合物的比例随其种类而变，就每100份重量地布卡因而言，地塞米松和倍他米松的含量通常为4-80份重量，优选6-40份重量，而强的松龙和甲强龙的含量通常为80-2000份重量，优选100-1000份重量。

表1中，详细给出了加到5毫升例如Neo Vitacain injection中的各种抗炎甾族化合物的量。这里所示的量是以抗炎甾族化合物为基础，在实践中，它们被换算成优选使用的盐的量。

表1

加入的甾族化合物        正常量(毫克)        优选量(毫克)

地塞米松        0.2-4.0        0.3-2.0

倍他米松        0.2-4.0        0.3-2.0

甲强龙        4.0-80.0        5.0-40.0

强的松龙        5.0-100.0        5.0-50.0

本发明的组合物可以含有药物制剂配方方面通常可接受的添加剂。例如，可于液体制剂中加入载体、稳定剂（如肌酐）、增溶剂（如甘油）、悬浮剂（如羧甲基纤维素）缓冲剂（如柠檬酸、碳酸氢钠）、乳化剂（如脂肪酸单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚等）、防腐剂（如过氧苯甲酸甲酯、过氧苯甲酸丙酯等）和抗氧剂（如叔丁基羟基苯甲醚），还可于粉未组合物中加入赋形剂。

在本发明中，上述组合物优选注射到疼痛的部位，为此，本发明的治疗疼痛组合物可采取任何形式，只要它们能在使用时制成注射剂就行。其实例包括水溶液、悬浮液、乳液以及在使用时可溶解、悬浮或乳化的粉末。它们可按常规方法制备。水溶液、悬浮液和乳液的pH值优选在4-7的范围内，特别优选的是在大约pH6，尽管磷酸地塞米松在酸性范围内不稳定而盐酸地布卡因在碱性范围内不稳定，但此时可以获得长期储存性，可通过常规方法将制剂的pH值调至所述范围。另外，粉末组合物也可以这样一种方式制备，如在将其溶于无菌水或无菌生理盐水中时把它们的pH值调节至4-7的范围，优选大约6。

本发明的治疗疼痛组合物和增强疼痛解除作用的组合物可供哺乳动物如人、狗、牛、马和猫使用，特别是供人使用。

本发明的治疗疼痛组合物和增强疼痛解除作用的组合物被局部注射到例如肌肉内、腱鞘内和关节腔内。

虽然本发明的治疗疼痛组合物的剂量随病人的年龄、症状、约药部位和所用的药物而变化，但就上述的其中按表1中给出的量将抗炎甾族化合物加到5毫升Neo Vitacain injection中的配方的治疗组合物而言，作为实例，其剂量就每个部位而言通常为0.1-25毫升，优选0.5-5毫升，也就是说，盐酸地布卡因为0.1-25毫克，优选0.5-5毫升，水杨酸钠为0.1-250毫克，优选1-25毫克，溴化钙为0.05-125毫克，优选0.5-15毫克，可向其中加入0.004-500毫克的抗炎甾族化合物，其中将0.004-20毫克、优选0.03-2毫克的地塞米松和/或倍他米松，和/或0.08-500毫克、优选0.5-50mg甲强龙和/或强的松龙作为抗炎甾族化合物。

由于本发明的治疗疼痛的方法具有长久的和强的治疗疼痛效果，所以可以间歇给药。虽然给药频率随病人的年龄、症状和疼痛部位而变，但每周给药一次或两次或两周内给药1-4次便可发挥足够的效果。本发明的治疗疼痛的方法不仅提供了优越的疼痛解除作用，而且也可减轻针刺和植药时的疼痛。

在本发明中，增强疼痛解除作用的组合物是一个一般概念，其中包括当加到具有疼痛解除作用的化合物或组合物中时或独立地但是是与所述的化合物或组合物一起使用时具有加强疼痛解除作用的那些组合物。在本发明中，它是指含有抗炎甾族化合物作为活性成分的组合物，当加到含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物中或独立地但是是与所述组合物一起使用时，它能够额外地加强所述组合物具有的减轻疼痛作用。

本发明的增强疼痛解除作用的组合物可以是可注射的溶液、悬浮液或乳液形式或使用时可溶解、悬浮或乳化成注射剂的粉末形式。

也可以将上述对治疗疼痛组合物所述的添加剂加到增强疼痛解除作用的组合物中。

增强疼痛解除作用的组合物可通过加到含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的可注射组合物中来使用，特别是加到Neo Vitacain injection中使用，也可以在用含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物治疗疼痛时一起独立地使用。

本发明的增强疼痛解除作用的组合物优选地是与含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的可注射组合物混合使用。将增强疼痛解除作用的组合物以基于抗炎甾族化合物计算的与在上述治疗疼痛组合物中的相同的量加到所述的含地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物中。也就是说，基于抗炎甾族化合物，就每100份重量的地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的总量而言，以0.25-800份重量的量加入所述的增强疼痛解除作用的组合物。

在本发明中所用的各组分和含有地布卡因、水杨酸的可药用盐和溴化钙的组合物习惯地已作为药物使用，上述给药量的安全性已经建立。例如，Neo Vitacain injection的急性毒性用LD₅₀表示为34毫升/千克，以上面所述的量向其中加入抗炎甾族化合物或与之一起但独立地使用抗炎甾族化合物不会导致毒性明显地增大。

实施例1        （注射制剂，100ml）

盐酸地布卡因        100mg

水杨酸钠        300mg

溴化钙        200mg

盐酸硫胺        200mg

盐酸吡哆醇        100mg

泛酸钙        100mg

磷酸钠地塞米松        20mg

实施例2        （注射制剂，100ml）

盐酸地布卡因        100mg

水杨酸钠        300mg

溴化钙        200mg

磷酸钠倍他米松        20mg

实施例3        （注射制剂，100ml）

磷酸钠倍他米松        200mg

亚硫酸钠        30mg

过氧苯甲酸        75mg

肌酐        400mg

实施例4（增强疼痛解除作用的组合物，注射制剂，100ml）

醋酸甲强龙        2g

聚乙二醇        3g

下面详细描述本发明的治疗疼痛组合物的疼痛解除作用以及本发明的增强治疗疼痛药物的疼痛解除作用的组合物的增强效果。

实验1

给患肌筋膜轻度背痛已2个月的病人（男性，63岁）使用下述药物，每周一次，将每周给药前的疼痛程度进行比较。

评估疼痛时，最初的疼痛记为10，无疼痛时记为0，该标准适用于下列各实验。

所给药物

A：Neo        Vitacain        3ml

B：Neo        Vitacain        3ml+磷酸钠地塞米松0.5ml

给药部位

药物A：左腰区

药物B：右腰区

结果综述在表2中，其中结果表明，向Neo        Vitacain中加入抗炎甾族化合物，与单独使用Neo        Vitacain相比，可使疼痛较早解除，由此表明了显著的疼痛治疗效果的增强。

表2

第1次        第2次        第3次        第4次        第5次

给药前        给药前        给药前        给药前        给药前

Neo    Vitacain        10        6        4        3        1

Neo    Vitacain    +

甾族化合物        10        4        0        -        -

实验2

给双拇指患腱鞘炎已3个月的病人（女，27岁）使用下述药物，每周一次，如实验1中那样评估效果。

所给药物

A：Neo        Vitacain        0.5ml

B：Neo        Vitacain        0.5ml+磷酸钠地塞米松0.1mg

给药部位

药物A：右拇指

药物B：左拇指

结果综述在表3中，其中结果表明，向Neo        Vitacain中加入抗炎甾族化合物，与单独使用Neo        Vitacain相比，能较早地解除疼痛，由此表明了显著的疼痛治疗效果的增强。

表3

第1次        第2次        第3次        第4次

给药前        给药前        给药前        给药前

Neo    Vitacain        10        7        5        3

Neo    Vitacain    +

甾族化合物        10        3        0        -

实验3

具体在右、左颈背区域的tenchu部位给患颈背肌筋膜疼痛（tenchu综合征）已1个月的病人（男，46岁）使用下列药物，如在实例1中那样评估效果。

所给药物

A：Neo        Vitacain        2ml

B：Neo        Vitacain        2ml+醋酸甲强龙4mg

给药部位

药物A：左颈背区域

药物B：右颈背区域

结果综述在表4中，其中结果表明，向Neo        Vitacain中加入抗炎甾族化合物，与单独使用Neo        Vitacain相比，能较早地解除疼痛，由此表明了显著的疼痛治疗效果的加强。

表4

第1次        第2次        第3次        第4次        第5次

给药前        给药前        给药前        给药前        给药前

Neo    Vitacain        10        7        5        4        4

Neo    Vitacain    +

甾族化合物        10        4        2        2        0