3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮的制备方法

摘要

本发明提供3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮的生产方法，它包括：

说明书

本发明涉及3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮的制备方法，该化合物是生产杀昆虫剂的中间产物。

由于众所周知，3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮。

可用作生产美国专利第4176189号所述的杀昆虫活性化合物的中间产物，因而急待开发其有效的工业生产方法。

我们对于开发3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮的生产方法进行了广泛的研究。结果，我们发现采用下述方法可容易地实现该目的。基于此项发现，我们完成了本发明。

因此，本发明提供3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮的生产方法，它包括：

（ⅰ）将式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物在碱存在下反应，得到式（Ⅲ）的1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮衍生物。式（Ⅰ）如下：

其中R代表烷基、烷氧基烷基或芳烷基;式（Ⅱ）为

其中X代表离去基;式（Ⅲ）为

其中R定义如上;和

（ⅱ）将式（Ⅲ）衍生物水解。

首先，就上述式（Ⅰ）和式（Ⅲ）而言，烷基包括低级（例如C₁-C₄）烷基，例如：甲基、乙基等;烷氧基烷基包括低级（例如C₁-C₄）烷氧基低级（例如C₁-C₄）烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基等;芳烷基包括苯基取代的低级（例如C₁-C₄）烷基，例如苄基、β-苯乙基、α-苯乙基等。

式（Ⅱ）中的离去基包括卤素原子（例如氯、溴、碘等）和磺酸残基-OSO₂R^a，其中R^a是低级（例如C₁-C₄）烷基、苯基、甲苯基等。所述磺酸残基的例子有甲磺酸残基、对甲苯磺酸残基、苯磺酸残基等。

当骤（ⅰ）包括将式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物反应，其中所用的碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠等，和碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等。

步骤（ⅰ）中，式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物的反应通常在溶剂中进行，溶剂可选自例如酮类，例如甲基异丁基酮、丙酮等;醚类，例如四氢呋喃等;卤代烷烃，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等;二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

该反应通常在约-10℃至约50℃的温度范围内进行约1-24小时。就反应物的用量而言，式（Ⅱ）化合物的用量通常为每摩尔式（Ⅰ）化合物约1-5mol，碱的用量通常为每摩尔（Ⅰ）式化合物约1-2mol。

反应完全后，可用常规方法将1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮衍生物（Ⅲ）分离，例如：向反应混合物中加水，用有机溶剂提取，减压除去有机溶剂。

步骤（ⅰ）的该反应最好在助剂（例如相转移催化剂）的存在下进行。所述助剂的用量通常为每摩尔式（Ⅰ）化合物约0.001-0.2mol。上述助剂包括，尤其是叔胺，例如三[2-（α-甲氧基乙氧基）乙基]胺，三（3，6-二氧杂环庚烷基）胺，三（3，6-二氧杂环辛烷基）胺等;季铵盐，例如四正丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，四正丁基硫酸铵等;冠醚，例如18-冠-6，二环己基并-18-冠-6等;和聚乙二醇类，例如聚乙二醇（PEG）400，PEG1540等。这些试剂可单独或结合使用。

所得的式（Ⅲ）1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮衍生物，或者是粗品，或者是经过色谱等方法分离的，经步骤（ⅱ）即水解后，得3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮。

步骤（ⅱ）的水解反应按下法进行：在约20-100℃下，将式（Ⅲ）1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮衍生物在酸（例如盐酸或硫酸）水溶液中处理约5分钟-24小时。所述酸的用量最好是每1mol式（Ⅲ）1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮衍生物约1-500mol。水解完全后，可用常规方法将3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮分离，例如减压除去溶剂或用水稀释反应混合物，并用有机溶剂提取。必要时，产品化合物可进一步经色谱等方法分离。

本发明所用的式（Ⅰ）化合物可通过将易得的咪唑烷-2，4-二酮与式（Ⅳ）化合物在碱存在下反应制得。式（Ⅳ）如下

Y-CH₂OR>

式中R如上文定义，Y代表离去基。

至于式（Ⅳ）化合物，离去基Y包括囟素，例如氯、溴、碘。该反应所用的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠等，和碱金属碳酸盐例如碳酸钠，碳酸钾等。

咪唑烷-2，4-二酮与式（Ⅳ）化合物的反应通常在溶剂中进行。可用的溶剂包括：酮类、例如甲基异丁基酮、丙酮等;醚类，例如四氢呋喃等;囟代烷烃，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等;二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

该反应通常在约-10℃至约50℃的温度范围内进行约1-24小时。式（Ⅳ）化合物的用量通常为每摩尔式咪唑烷-2，4-二酮化合物约0.3-3mol，所述碱的用量通常为每摩尔咪唑烷-2，4-二酮化合物约0.3-3mol。

反应完全后，可用常规方法将式（Ⅰ）化合物分离，例如：向反应混合物中加水稀释，用有机溶剂提取，减压除去有机溶剂。

该反应最好在助剂（例如相转移催化剂）的存在下进行。所述助剂的用量通常为每摩尔咪唑烷-2，4-二酮约0.001-0.2mol。可用的助剂包括上述步骤（ⅰ）中化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）反应所提到的助剂。

如上所述，式（Ⅲ）化合物可用作制备3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮的中间体。有利的是生产杀昆虫剂活性成份的直接中间体3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮可由式（Ⅲ）化合物经过单一步骤即水解制得。

下列实施例仅意在进一步详述本发明，决不应构成对本发明的限制。

实施例1-1

将500mg（2.27mmol）3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮和37mg（0.115mmol）四丁基溴化铵溶于8ml甲基异丁基酮中，室温和搅拌下加114mg（2.85mmol）氢氧化钠。然后，在室温和搅拌下滴加610mg（4.55mmol）甲磺酸炔丙酯，室温下继续搅拌7小时。加水，混合物用乙酸乙酯提取。有机层先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。碱压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱（洗脱剂;己烷∶乙酸乙酯＝3∶1）分离，得461mg（1.78mmol）3-苄氧甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮。收率79%

¹H-NMR，δ（CDCl₃）：2.35（1H，t，J＝2Hz），3.90（2H，s），4.20（2H，d，J＝2Hz）4.65（2H，s），5.05（2H，s），7.20-7.45（5H，m）

实施例1-2

将25ml（304mmol）浓（约36%W/W）盐酸加到0.55g（2.13mmol）3-苄氧甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮中，混合物于60℃搅拌1小时。减压蒸去盐酸，残留物经硅胶柱色谱分离（洗脱剂;己烷∶2-丙醇＝3∶1），得0.20g（1.19mmol）3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮。收率56%

¹H-NMR，δ（CDCl₃）：2.35（1H，t，J＝2Hz），4.05（2H，s），4.25（2H，d，J＝2Hz），5.05（2H，s），5.30（1H，s，-OH）

下述对比实施例与本发明所用的式（Ⅰ）化合物的制备有关。

对比实施例1

将216mg（3.85mmol）氢氧化钾和73mg（0.226mmol）三[2-（2-甲氧基乙氧基）乙基]胺混悬于5ml甲基异丁基酮中，随后加900mg（8.99mmol）咪唑烷-2，4-二酮，混合物于室温搅拌10分钟。然后，0℃下滴加704mg（4.50mmol）苄氧甲基氯，室温搅拌3小时。向此反应混合物加入水，分出有机层，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物经硅胶色谱分离（洗脱剂;己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得687mg（3.12mmol）3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，收率70%（以苄氧甲基氯为基准计）

¹H-NMR，δ（CDCl₃）：3.90（2H，s），4.60（2H，s），5.05（2H，s），6.00-6.20（1H，brs，-NH），7.20-7.45（5H，m）

对比实施例2

用73mg（0.126mmol）四丁基硫酸铵代替73mg三[2-（2-甲氧基乙氧基）乙基]胺，重复对比实施例1的过程，得612mg（2.78mmol）3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮。收率62%（以苄氧甲基氯为基准计）

对比实施例3

用73mg（0.226mmol）四丁基溴化铵代替73mg三[2-（2-甲氧基乙氧基）乙基]胺，重复对比实施例1的过程，得556mg（2.52mmol）3-苄氧甲咪唑烷-2，4-二酮。收率56%（以苄氧甲基氯为基准计）

对比实施例4

用346mg（0.225mmol）聚乙二醇1540代替73mg三[2-（2-甲氧基乙氧基）乙基]胺，重复对比实施例1的过程，得562mg（2.55mmol）3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮。收率57%（以苄氧甲基氯为基准计）

按照本发明方法，可以很容易制得3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮，它是生产杀昆虫活性化合物的重要中间体。所述杀昆虫活性化合物可按照美国专利第4176189号所述的方法由所述3-羟甲基-1-炔丙基咪唑烷-2，4-二酮制得。