巯甲丙脯酸的工艺改进

摘要

巯甲丙脯酸为血管紧张素转换酶抑制剂，是新型的高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。本发明采用3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸以氢氧化钠等碱性物质为缩合剂，在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等有机溶媒中反应，直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，生产原料成本和工时比现有工艺路线降低40％。

说明书

巯甲丙脯酸为血管紧张素转换酶抑制剂，是一新型的高血压和充血性心力衰竭的治疗药物，美国FDA于1981年批准上市，现经广泛临床验证取得明显疗效，从一九八七年开始已成为世界畅销药品之一，名列第四位。现有的生产工艺路线如下：

该反应路线是将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯（Ⅰ）与L脯氨酸缩合制得-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Ⅱ），后者与二环已胺成盐得粗胺盐，再经异丙醇精制得D-胺盐（Ⅲ），随后用硫酸氢钾游离，得到D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Ⅳ），经水解后制得巯甲丙脯酸（Ⅴ）。上述方法曾由Ondetti  MA于1977年在美国专利号4，046，889以及Jose  AJ等于1981年在Span  ES  497，020上分别作过报道。但上述方法反应步骤长，并需用二环基胺进行光学异构体的分离，生产成本高。为克服这些缺点，我们进行了工艺改进的研究，本发明的工艺路线如下：

本发明的工艺为将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯（Ⅰ）和L-脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂中，采用氢氧化钾、氢氧化钠或吡啶、三乙胺等无机或有机碱作缩合剂，以1∶1～3比例的用量，于-5～20℃，PH5～10的条件下反应0.5～3小时，直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Ⅳ）。本发明不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，并革除了二环己胺、异丙醇，极大地简化了生产工艺，使原料成本和生产工时减少40%。

实施例一

制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Ⅳ）

将23.7g（0.21M）L-脯氨酸溶于100ml水中，冷却至-5～0℃，于搅拌条件下，滴加2N  NaOH，使溶液PH为8～9，然后于相同温度下，同时滴加NaOH和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯（Ⅰ）37.9g（0.21M），在滴加过程中控制PH8～9，滴加完毕后，于PH7条件下，将反应物搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯洗涤3次，分去乙酸乙酯层，水溶液用6N HCl酸化至PH2于室温搅拌5小时，10℃静置过夜，过滤，收集沉淀用水洗，干燥后得20g产品，收率36%，熔点70～80℃，[α]²⁰_D-155～170°（C，1，95%EtOH）。

元素分析：C₁₁H₁₇O₄NS·H₂O

计算值%：C  47.64，H  6.95，N  5.41，S  11.2

实验值%：C  48.10，H  7.31，N  5.45，S  11.61

实施例二

制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Ⅳ）

将23.7g（0.21M）L-脯氨酸溶于100ml50%乙醇中，冷却至-5～0℃，于搅拌条件下，向溶液内滴加三乙胺，使其PH为8～9，然后于相同温度下，同时滴加三乙胺和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯（Ⅰ）37.9g（0.21M），在滴加过程中控制PH8～9，滴加完毕后，于PH7条件下，将反应物搅拌0.5小时，减压蒸除乙醇后，反应液用乙酸乙酯洗涤3次，分去乙酸乙酯层，水溶液用6N HCl酸化至PH2，于室温搅拌6小时，10℃静置过夜，过滤，收集沉淀，用水洗，干燥后得20g产品，收率36%，熔点：80～82℃，[α]²⁰_D-155～170°（C，1，95%EtOH）。

元素分析：C₁₁H₁₇O₄NS

计算值%：C  50.94，H  6.61，N  5.40，S  12.36

实验值%：C  50.47  H  6.87，N  5.54，S  11.98