应用19-去甲甾族化合物的醇衍生物制备新的有机酸酯及其盐的方法

摘要

本发明提供了新的有机酸酯及其盐类、用19-去甲甾族化合物的醇衍生物制备它们的方法以及含有所述化合物的药物组合物。

说明书

本发明的目的是提供制备通式(I)产物的方法：其中，R₁代表含有一至八个碳原子的脂肪族烃基，R₂和R₃可以不同或相同，它们代表氢原子或含有一至四个碳原子的烷基，G代表含有一至十八个碳原子并可任意地含有一个或多个不同或相同的杂原子的烃化基，它通过碳原子与甾核相连接，X代表X_A，X_A为氢原子、含有一至八个碳原子的烷基、含有七至十五个碳原子的芳烷基或者含有一至八个碳原子的酰基，在这种情况下，Y代表Y_A，Y_A为基团

                 -B-O-CO-A-Z

其中，B代表含一至八个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的二价脂肪族基团，A代表含有一至六个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链的二价脂肪族基团，它可任意地由二价芳香族基间隔或结束，或者A代表一个二价芳香族基，Z代表-COOH或-SO₃H基团之一，这些基团能够任意地以碱金属或碱土金属盐、铵或胺盐的形式成盐，或者X代表X_B，X_B为基团

                 -CO-A-Z其中A和Z如前面所定义，而Y代表Y_B，Y_B系选自-C≡C-R₄，-CH＝CH-R₄或-CH₂-CH₂-R₄中之一，其中R₄代表氢原子、卤素原子、含有三至十二个碳原子的三烷基甲硅烷基、含有一至六个碳原子的直链或支链的烷基或苯基，所述烷基或苯基可以任意地被取代，13位的波浪线表示基团R₁可以处于α位或β位。

R₁优选代表含有一至四个碳原子的直链或支键的烷基，如甲基、乙基、丙基异丙基或丁基。

R₁处于β位的产物是较好的。

当R₂或R₃代表烷基时，它们最好为甲基，但R₂或R₃可相同地为乙基、丙基、异丙基或丁基。

G特别是代表：含有六至十四个碳原子并可由一个或多个下述基团任意取代的芳基：—卤素原子，—氨基甲酰基，—含有一至六个碳原子的、饱和或不饱和的、支链或直链的脂肪族基团，它可由一个或多个卤素原子或下列基团之一任意取代：氨基甲酰基，氨基，含有一至四个碳原子的烷氨基，含有二至八个碳原子的二烷氨基，或者它可由含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于氧或硫的杂原子的三至八元杂环基任意取代，—含有一至六个碳原子的直链或支链的酰基，—由下列基团任意取代的苯氧基：氨基，含有一至四个碳原子的烷氨基，含有二至八个碳原子的二烷氨基，或者含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于氧或硫的杂原子的三至八元杂环基，—由下列基团任意取代的苯基：氨基，含有一至四个碳原子的烷氨基，含有二至八个碳原子的二烷氨基，或者含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于氧或硫的杂原子的三至八元杂环基，—含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于硫或氧的杂原子的三至八元杂环基，其本身又能被一个或多个含有一至四个碳原子的烷基取代，—alk₁alk₂N(O)_m-，alk₃S(O)_p-或alk₄O-，其中alk₁，alk₂，alk₃和alk₄可以相同或不同，它们相互独立地代表氢原子，含有一至十二个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以由下列基团任意取代：氨基，含有一至十一个碳原子的烷氨基，含有二至十一个碳原子的二烷氨基，含有三至十一个碳原子的三烷基甲硅烷基，或者是含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于硫或氧原子的杂原子的三至八元杂环基，并且该杂环基本身能够被一个或多个含有一至四个碳原子的烷基取代，m等于0或1，p等于0，1或2，—含有三至十二个碳原子的三烷基甲硅烷基；

或者G为含有一至十八个碳原子的饱和或不饱和的支链或直链脂肪族基团，并且该脂肪族基团可以由下述基团任意取代：—卤素原子，—任意取代的苯基，—alk₁alk₂N(O)_m-，alk₃S(O)_p-或alk₄O-基，其中alk₁，alk₂，alk₃，alk₄，m和p如前面所定义，—含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于硫或氧的杂原子的三至八元杂环基，并且该杂环基本身能够被一个或多个含有一至四个碳原子的烷基取代，—含三至十二个碳原子的三烷基甲硅烷基，

或者G为由一个或多个下述基团任意取代的杂环基：—卤素原子，—含有一至六个碳原子并可由下述基团任意取代的直链或支链的烷基：氨基甲酰基，氨基，含有一至四个碳原子的烷氨基，含有二至八个碳原子的二烷氨基，或者是含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于氧或硫的杂原子的三至八元杂环基，—alk₁alk₂N(O)_m-，alk₃S(O)_p-，或alk₄O-基，其中alk₁，alk₂，alk₃，alk₄，m和p如前面所定义，—含有三至十二个碳原子的三烷基甲硅烷基，

或者G为含有一至三个氮原子(其中之一可随意地被氧化)的稠合双环体系，并且它可被一个或多个选自于卤素原子或含有一至四个碳原子的烷基的基团任意取代，

或者G为由一个或多个下述基团任意取代的三至八元环烷基：—卤素原子，—苯基，—含有一至六个碳原子并可由下列基团任意取代的直链或支链烷基：氨基甲酰基，氨基，含有一至四个碳原子的烷氨基，含有二至八个碳原子的二烷氨基，或者是含有至少一个氮原子和任意地含有一个或两个选自于氧或硫的杂原子的三至八元杂环基，—alk₁alk₂N(O)_m-，alk₃S(O)_p-或alk₄O-基，其中alk₁，alk₂，alk₃，alk₄，m和p如前面所定义，—含有三至十二个碳原子的三烷基甲硅烷基。

G优选代表芳基。在该芳基的邻、间或对位可以被一个或多个最好含有一至四个碳原子的烷基取代；也可被一个或多个最好含有一至四个碳原子的烷氧基取代，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基；被链烯氧基(如乙烯氧基和2-丙烯氧基)取代；也可被一个或多个卤素原子取代，最好为氯或氟；也可被一个或多个选自下面的基团取代：羟基，2-氨基-2-氧-乙基，三氟甲基，含有一至四个碳原子并且可以被任意氧化成亚砜或砜形式的烷硫基如甲硫基和乙硫基，氨基，含有一至四个碳原子的烷氨基如甲氨基、乙氨基，含有二至八个碳原子并且可以被任意地氧化成N-氧化物形式的二烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基或N-甲基乙基氨基；也可被酰基取代，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，最好为乙酰基；可以理解，取代芳基的基团也可按照前面所述被任意取代；同样，芳基可被上述不同的取代基组合取代，例如，3-氟-4-二甲氨基苯基；

G也可以代表由上面所述不同基团任意取代的杂环基。下面的基团可作为例子：噻吩基，呋喃基，异噻吩基，异呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，吡啶基，哌啶基或吡咯烷基或哌嗪基，以及本技术领域人们已知的杂环；

G也可以代表稠合的双环基，它系由苯核和含有至少一个氮原子并且由前面所述基团任意取代的杂环核组成，例如N-甲基-2，3-二氢吲哚-5-基；

G也可以代表环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，环烯基如环丁烯基或环丙烯基；

G也可以代表由芳核组成的基团，该芳核可以被由一个或两个含有一至八个碳原子的烷基任意取代的氨基取代，也可以被结合在杂环中的氨基取代，杂环中任意地含有选自于氧、氮和硫的另一杂原子，如吗啉代，哌啶基，吡咯烷基或4-甲基哌嗪基。

芳核优选为苯核。

氨基(取代的)烷基，如二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，可以设想作为芳核上的取代基；氨基(取代的)烷氧基，如二甲氨基乙氧基也一样。

也可以列举  包含硅原子的基团，如三甲基甲硅烷基苯基或〔N-甲基-(1-三甲基甲硅烷基)甲氨基〕苯基。

前面引用的含有氮原子的基团可以被氧化。

G也代表含有一至十八个碳原子的、饱和或不饱和的、直链或支链的烷基。

因此，可以列举下列基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，正戊基，正己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正辛基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基，壬基，2，4-二甲基庚基，或正癸基。也可以列举下列基团：乙烯基，异丙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基或异丁烯基。

前面列举的基团可以被取代。在可能的取代基中，可以列出的有硫代烷基(如：硫代甲基或硫代乙基)；G也可以被一个或多个卤素原子(如，氟、氯、溴、碘)取代，也可以被取代的氨基(如，二甲氨基)取代。

一般情况下，优选取代基G含有杂原子(最好为氮、氧或硫)的产物。

当X代表X_A，而X_A为烷基，它最好为甲基，乙基或丙基。

当X代表X_A，而X_A为芳烷基，它最好为苄基或苯乙基。

当X代表X_A，而X_A为酰基，它最好为甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基。

B优选代表饱和的二价基团，如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，或者B代表不饱和的二价基团，如1，2-亚乙烯基，1，3-亚丙烯基，1，4-亚丁烯基，亚乙炔基，亚丙炔基或1，4-亚丁炔基。

A优选代表亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基；当被芳环间隔时，A则优选代表下面的基团：当以芳环结束时，A优选代表基团：

当A代表二价芳香族基团时，它优选为邻亚苯基，间亚苯基或对亚苯基，或者也可以为以下基团：    或

当Z代表成盐的羧基或磺基时，它优选为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或为用于药物制备中的胺盐，如赖氨酸盐、精氨酸盐、半胱氨酸盐、甜菜碱盐、肉碱盐、麦哥鲁明盐、奎宁盐、肌氨酸盐、普鲁卡因盐、组氨酸盐或N-甲基葡糖胺盐。

当R₄代表烷基时，它优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基。

特别地，本发明的目的是提供制备上述通式(I)并相应于式(I′)的产物的方法：其中，X′代表氢原子，在这种情况下，Y′代表Y′_A，Y′_A为基团：

               -B′-O-CO-A′-Z′其中B′代表二价基团-CH＝＝CH-CH₂-或-C≡C-CH₂-中之一，A′代表二价基-(CH₂)_n-(n＝2～6)或邻、间或对亚苯基等之一，Z′代表羧基或磺酸基或它们的钠盐，或者X′代表X′_B，X′_B为基团：

                   -CO-(CH₂)_n-Z′其中n和Z′的定义同前，Y′则代表Y′_B，Y′_B为基团-C≡C-R′₄或-CH＝CH-R′₄中之一，其中R′₄代表氢原子，卤素原子，三甲基甲硅烷基，或由下列基团任意取代的甲基：一个或多个卤素原子，羟基，或含有一至四个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷氨基，含有二至八个碳原子的二烷氨基，或含有三至十二个碳原子的三烷基甲硅烷基。

n优选为2至4；当R′₄代表三烷基甲硅烷基时，它最好为三甲基甲硅烷基。

当R′₄代表任意取代的甲基时，它最好为下述基团之一：甲基，氟甲基，三氟甲基，氯甲基，溴甲基，二甲氨基甲基，羟甲基，甲氧甲基，或甲硫甲基。

当R′₄代表卤素原子时，它优选为氯，溴或碘原子。

更确切地说，G代表由下面基团取代的芳基：卤素原子，芳基，含有一至八个碳原子的酰基，或-NH₂，-NHR′和-NR′R″基团中之一，其中R′和R″可以相同或不同，代表苯基，或含有一至八个碳原子的伯、仲或叔烷基，该烷基可以任意地含有一个或多个选自于氧、氮或硫的杂原子，或任意地被杂环取代，或者R′和R″与它们所连接的氮原子一起代表被任意取代的并任意含有另一个选自于氮、氧或硫的杂原子的杂环基，或者G代表由-OR或-SR基团之一取代的芳基，其中R代表苯基或含有一至八个碳原子的伯、仲或叔烷基，该烷基可任意地含有一个或多个选自于氧、氮或硫的杂原子或可任意地由杂环取代，或者G代表2-，3-，4-吡啶基。

详细地讲，本发明的目的是提供制备前面所定义的式(I)和(I′)产物的方法，其中G代表由下述基团之一在4位取代的苯基：氨基，甲氨基，二甲氨基或其N-氧化物，二乙氨基，二丙氨基，N-甲基乙氨基，N-甲基异丙氨基，N-甲基异丁氨基，N-甲基异戊氨基，1-吡咯烷基，〔2-(二甲氨基)-N-甲基乙氨基〕，〔N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙氨基〕，〔N-甲基-2-(4-吗啉基)乙氨基〕，(4-甲基-1-哌嗪基)；甲酰基，乙酰基，甲氧基，苯氧基，〔2-(二甲氨基)乙氧基〕，〔2-(1-吡咯烷基)-乙氧基〕，〔2-(4-吗啉基)乙氧基〕，甲硫基，乙硫基，异戊硫基，2-(二甲氨基)乙硫基〕，〔2-(1-吡咯烷基)乙硫基〕，〔2-(4-吗啉基)乙硫基〕，三甲基甲硅烷基，甲基，异丙基，〔(二甲氨基)甲基〕，或者是氟、氯或溴原子之一。

本发明的目的特别是提供制备以上定义的式(I)产物的方法，其中R₁代表处于13β位的甲基，R₂和R₃各自代表氢原子，非常具体的产物的名称如下：——21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯钠盐，——11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯钠盐。

制备式(I)产物的方法，即本发明的目的，其特征在于：A——于中性溶剂中并在碱存在下，使式(II_A)或式(II_B)产物进行下述反应：其中X_A，R₁，R₂，R₃和G具有上面所指出的意义，R_4a具有上面R₄的含义，并且包括其中活性功能团被保护了的形式，a)与式(III₁)产物作用，如果必要，使受保护的活性功能团脱去保护基，以及如果需要，使羧基成盐之后，得到分别相应于式(I_A1)和(I_B1)的通式(I)产物，其中Z₁代表成盐或未成盐的羧基，b)与式(III₂)产物作用，

                HOOC-A-U             (III₂)或者与该酸的衍生物作用，其中U代表基团-C0OH和-COOR₅中的一个，R₅代表含有一至六个碳原子的烷基或含有七至十二个碳原子的芳烷基，或者-SH，如果必要，在脱去活性功能团的保护基之后分别得到式(IN_A)和(IV_B)产物，   

式(IV_A)和(IV_B)产物中——当U代表游离羧基时，在任意地成盐之后，得到相应于式(I_A1)和(I_B1)产物，    ——当U代表-COOR₅时，得到相应于式(IV_C)和(IV_D)产物，式(IV_C)和(IV_D)产物经水解或皂化反应，分别得到式(I_A1)和(I_B1)产物，    ——当U代表-SH基团时，得到相应于式(IV_E)和(IV_F)产物，式(IV_E)和(IV_F)产物经氧化，如果必要，则成盐，得到分别相应于式(I_A1)和(I_B2)的通式(I)产物：其中Z₂代表成盐或未成盐的磺酸基，C)与式(III₃)产物作用，

                HOOC-A-SO₂Cl               (III3)或者与该酸的官能衍生物作用，如果必要，则在脱去R_4a中活性功能团的保护基之后，并且如果需要，在成盐之后，分别得到式(I_A2)和(I_B2)产物；B——如果需要，使式(I_B1)，(I_B2)和(IV_D)产物受到下述作用：    a)与三键氢化试剂作用，分别得到式(I_B3)，(I_B4)和(V_D)产物：如果需要，使这些产物与双键氢化试剂作用，分别得到式(I_B5)，(I_B6)和(VI_D)产物：或者使式(I_B1)，(I_B2)和(IV_D)产物与三键直接氢化成单键的试剂作用，分别得到式(I_B5)，(I_B6)和(VI_D)产物。b)式(V_D)和(VI_D)产物经水解或皂化，分别得到式(I_B3)和(I_B5)产物。

在上面描述的较好的方法中，(III₁)与(II_A)和(II_B)的作用是在碱存在下和于中性溶剂中完成的，任意地包含在R₄中的羟基官能团是通过2，3-二氢吡喃的作用，以(2-四氢吡喃氧基)基团的形式进行保护。

随后通过磺酸树脂(酸形式)或经酸处理，脱去该官能团的保护基。用作反应介质的中性溶剂可以是：氯仿，二氯甲烷，乙腈或乙醚；使用的碱优选为含氮的碱，如三乙胺，二异丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，吡啶或N-甲基吗啉。

巯基氧化为磺酸基是用硝酸、硝酸钡或在碱性介质中通过自动氧化完成的。

氢化三键为双键的试剂为，有催化剂(如钯-硫酸钡)存在下的氢气。氢化双键或三键成单键的试剂为，有催化剂(如，钯-活性炭或氯化三(三苯基膦)铑)存在下的氢气。

式(III₂)或(III₃)酸的官能衍生物是指，通过氯甲酸烷基酯(如氯甲基异丁酯)或二环烷基碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺)的作用而“就地”产生的酸酐。

-COOR₅基团的水解和皂化以及羧基和磺酸基的成盐反应是按通常的方法进行的。

前面描述的制备式(I′)产物较好的方法是，a)在中性溶剂中和碱存在下使式(II′_A)或(II′_B)产物与式(III′₁)产物作用，其中R₁，R₂，R₃和G具有上面所指出的含义，R′_4a具有上面R′₄的含义，并且包括其中羟基化的官能团被保护的形式，其中n＝2～6，

如果必要，在脱去R′₄中受保护羟基的保护基之后，并且如果要，在通过碳酸氢钠水溶液的作用使游离羧基成盐之后，分别得到(I′_A1)或(I′_B1)产物：其中Z′₁代表游离羧基或其钠盐，b)或者在含氮的碱存在下，使前面定义的式(II′_A)产物与式(III′₃)产物作用：如果必要和需要，在用碳酸氢钠溶液成盐之后得到式(I′_A2)产物：其中Z′₂代表磺酸基团或其钠盐，如果需要，可以使式(I′_B1)产物在催化剂存在下与氢气作用，得到式(I′_B3)产物：

用作为原料制备式(I)产物的式(II_A)和(II_B)产物通常是已知的，它们的制备方法见法国专利2377418，2497807，2522328，2528434欧洲专利057115和190759。

某些式(III₁)，(III₂)和(III₃)产物是市售产品；另一些可根据本技术领域已知的方法制备：——ETAIX，annales de Chemie(7)9P.371——LOVEN，J.Prakt.Chemie(2)29P.376——UHLENBROEK，Recueil des Travavx Chimiques

            des Pays-Bas(1957)76P.129，

            142.

通式(I)产物具有令人感兴趣的药理学性质。

对产物在激素受体方面的研究已经涉及到类孕酮或抗类孕酮、雄激素或抗雄激素活性的主要方面。

根据本专利申请说明书的方法得到的产物，也显示出抗糖皮质激素和/或糖皮质激素，抗增殖，抗雌激素和/或雌激素的性质。

因此，本发明的产物主要可用作对抗糖皮质激素次级作用的药物；它们也可以用来对抗因糖皮质激素分泌过多引起的失调和普通的老化，特别可用来对抗高血压，青光眼，动脉粥样硬化，骨质疏松，糖尿病，肥胖症，以及免疫力低下和失眠症。

具有抗类孕酮性质的产物可用来制备新颖的避孕药或用作中止妊娠的药剂。

根据本专利申请说明书的方法得到的产物，也可用作妇女月经的诱导剂，更一般地说，可用于温血雌性动物。

在孕甾酮发挥根本生理作用的时候，即在周期的黄体期，在着床(或胚胎的植入)时和在妊娠期，可以服用本发明的化合物。根据本发明避孕的方法为，最好在月经期末的一至五天里，将至少一种式(I)产物给予妇女服用。这些产物最好通过口服或阴道给药，但它们也可通过肠胃外给药。

根据本专利申请说明书的方法而得到的产物，也可以通过鼻内给药。

具有抗类孕酮性质的产物也可以用来治疗激素失调，此外，它们可用于治疗依赖于激素肿瘤。

这些产物对于垂体分泌的作用，使得它们可用于绝经。

这些产物同样可用于农场动物(如牛和羊)发情期的同步化。

这些产物也可用来控制家畜(如狗和猫)的生育力。

根据本专利申请说明书的方法而得到的产物，也可表现出类孕酮的性质，因而可用来治疗无月经，经痛和黄体机能不金。

具有抗雄激素性质的产物也可用于治疗前列腺肥大和前列腺癌，女子的男性化，贫血，多毛症和痤疮。它们也可用于男性避孕。

最后，根据本专利申请说明书的方法得到的产物，它们还具有抗增殖，抗雌激素和/或雌激素性质，因此可用于治疗依赖于激素的癌症，例如，乳房癌及其转移。这些性质也使得这些产物可用于治疗良性的乳房肿瘤。

上述产物表现出的雌性激素性质，使得它们可用于治疗与雌酮过少相关的病症，例如，无月经，经痛，重复性流产，月经前病症以及绝经。

因而药学上适用的式(I)化合物可用作药物。在本发明的这些药物中，可以详细地列举前面提到的较好的式(I)化合物，它们是：——21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19一去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯钠盐，  ——11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯钠盐。

有效剂量根据所需治疗的疾病和给药途径而变化；例如，对于成年人，每天口服剂量可以从10mg变化到1g。

前面所定义的产物可用来制备药用组合物，该组合物中含有至少一种上述产物作为有效成份。

上述产物可以通过消化道，肠胃外和局部途径使用。它们可以单纯的片剂形式或糖衣片，胶囊，粒剂，栓剂，阴道栓剂，注射剂，油膏，乳膏，凝胶等形式服用，这些形式可按照通常的方法制备。

可以将一种或多种有效成份与药用组合物中通常使用的赋形剂，象滑石粉，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，碱脂酸镁，可可脂，水或非水媒液，动物或植物源的脂肪物质，石蜡衍生物，乙二醇类，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，防腐剂等一起混合配制。

此外，其中Z代表成盐的羧基或磺酸基的通式(I)产物，特别是其中Z′代表-COONa或-SO₃Na的式(I′)产物，它们在水中是非常易溶的；在式(I′)产物中可随意列举，实例18中产物的溶解度大于25g/100ml水；在试验中上述物质便允许以饮用的、鼻用的或耳用的溶解物的形式及洗眼剂，气雾剂，IM或IV注射液或胶囊的形式使用。

另外，本发明的又一目的是关于可药用的组合物，该组合物含有至少一种根据本专利申请说明书的方法得到的产物作为有效成分。

新的中间体，如前面所定义的式(IV_C)，(IV_D)，(IV_E)，(IV_F)，(V_D)和(VI_D)产物，可以按照本发明的方法制备。

下面的实例和药理学研究是为了说明本发明，而不是限制本发明。实例1：(Z)-3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙烯基丁二酸酯。

在带有磁搅拌的烧瓶中，将900mg 11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-〔(Z)-3-羟基-1-丙烯基〕-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于9ml氯仿中，然后加入304mg丁二酸酐和1.45ml三乙胺.形成的混合物在环境温度下搅拌15小时，然后蒸干，得到1.443g残留物，经硅胶柱层析纯化〔洗脱剂：(乙酸乙酯90-环己烷10)-乙酸3％〕。从甲醇-水(60-40)的混合液中重结晶后，得到695mg黄色晶体状的所需产物。M.P.约145℃。薄层层析：R_f＝0.60。(固定相：KC 18 Whatman^R；展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例2：(Z)-3-〔11β-〔4-(二甲氯基)苯基〕-17β-羟基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙烯基丁二酸酯钠盐

在带有磁搅拌的烧瓶中，将90mg碳酸氢钠溶于20ml水中，然后一滴滴地加入639mg实例1中得到的产物在20ml乙醇中的溶液。通过共沸除去乙醇，得到的水溶液在Millipore^膜(0.45μ)上过滤，然后冷冻干燥。收集到654mg米色粉末状的所需产物，〔α〕_D＝+101°±2°(C＝1％，在水中)。薄层层析：R_f＝0.62。(固定相：KC 18 Whatman^；展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例3：3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔基丁二酸酯

在带有磁搅拌的烧瓶中，将900mg 11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于9ml氯仿中，然后加入303mg丁二酸酐和1.4ml三乙胺，形成的混合物在环境温度下搅拌17小时。蒸发至干后，1.685g粗产物用Bondapack C18^柱层析纯化(用甲醇和0.05M乙酸铵水溶液的混合液(60-40)洗脱)。得1.104g所需产物。R_f＝0.63(薄层层析，固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例4：3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔基丁二酸酯钠盐

操作与实例2相同，使用141mg碳酸氢钠在29ml水中的溶液和964mg实例3产物在29ml乙醇中的溶液，得到936mg所需产物。〔α〕_D＝+55°±1.5°(c＝1％，在水中)。R_f＝0.63(薄层层析，固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例5：11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯

向2.15g 11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮在22ml氯仿中的溶液中，加入2.15g丁二酸酐，2.2ml三乙胺和215mg 4-(二甲氨基)吡啶，然后加热回流42小时，再加入430mg 4-(二甲氨基)啶和4.4ml三乙胺。继续回流26小时，然后将溶液倒入冰-水混合物中。分出有机相，用水洗涤，干燥，蒸除氯仿，得到干燥的棕色提取物。水相用0.5N盐酸酸化，然后加入乙酸钠中和，再用乙酸乙酯提取，新的有机相用水洗涤，干燥，蒸去溶剂后得残留物，将其与前面的合并，产物经硅胶柱纯化，用含3％乙酸的乙醚-乙酸乙酯混合液(9-1)洗脱，并用乙醚-二氯甲烷的混合液重结晶两次。得到1.435g所需产物。M.P.约165°。〔α〕_D＝+97°(c＝0.8％，在氯仿中)R_f约0.40(薄层层析，固定相SiO₂，展开剂：乙醚-乙酸乙酯(9-1)-3％乙酸)。实例6：11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯钠盐

将3g实例5的产物和94ml乙醇加入带有磁搅拌的烧瓶中，然后倒入433mg碳酸氢钠在94ml水中的溶液。在环境温度下搅拌30分钟后，利用共沸法除去乙醇，剩下的溶液用Millipore^膜(0.45μ)过滤，并冷冻干燥，得到2.88g所需产物。〔α〕_D＝+48.5°±1.5°(c＝1％，在水中)R_f＝0.54(薄层层析，固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例7：11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-〔(Z)-1-丙烯基〕-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯

将2.462g实例5产物置于带有磁搅拌的烧瓶中，加入150ml含2％吡啶的乙酸乙酯，15ml水和50ml 10％氢氧化钯-硫酸钡。搅拌氢化5.5小时后，过滤反应介质，除去吡啶，将剩余溶液蒸干。得到的残留物连续两次经Bondapack C18柱色谱纯化，洗脱剂为甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(65-35)的混合液，得到576mg所需产物，R_f＝0.50(薄层层析；固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例8：11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-〔(Z)-1-丙烯基〕-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯钠盐操作和实例2相同，用100mg碳酸氢钠在21ml水中的溶液和665mg实例7中制备产物在21ml乙醇中的溶液，得到583mg所需产物。〔α〕_D＝+56.5°±1.5°(c＝1％，在水中)。R_f＝0.50(薄层层析，固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例9：21氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯

在带有磁搅拌的烧瓶中，将1.854g 21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮溶于18.5ml氯仿中，然后加入2.497g丁二酸酐，7ml三乙胺和0.936g 4-(二甲氨基)吡啶。形成的混合物加热回流42小时。然后将反应介质倒入31ml 2N盐酸溶液中，用乙酸钠调节pH到6-7。分出氯仿层，再用氯仿提取两次。合并提取液，水洗，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到3.85g棕色残留物，经Kieselgel柱色谱纯化，首先用乙醚洗脱，然后用乙醚和3％乙酸的混合液洗脱，得到1.8g粗产物，用二氯甲烷-乙醚混合液重结晶，再用二氯甲烷-乙醚混合液重结晶，得到1.21g所需产物。M.P.约165℃。〔α〕_D＝+63°±1.5°(c＝0.90，在氯仿中)。薄层层析：R_f＝0.53。(固定相：KC 18 Whatman；展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例10：21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯钠盐

在带有磁搅拌的烧瓶中，将817mg实例9产物和25ml乙醇混合在一起，然后一滴滴地加入113mg碳酸氢钠在25ml水中的溶液，反应介质在环境温度下搅拌30分钟。然后用共沸法除掉乙醇，剩下的溶液用Millipore^膜(0.45μ)过滤，再冷冻干燥，得到813mg冷冻干燥物，为所需产物。〔α〕_D＝+16.5°±1°(c＝1％，在水中)。R_f＝0.54(薄层层析；固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20))。实例11：11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯

在装有磁搅拌和冷却剂冷浴的烧瓶中，将1.5g 17β-羟基-11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮和15.3ml氯仿混合在一起，然后加入1.86g丁二酸酐，6ml三乙胺和794mg 4-(二甲氨基)吡啶，加热回流94小时，将反应混合物倒入1N盐酸中，并用氯仿提取。氯仿相用水洗，经硫酸钠干燥，在减压下于40℃除去溶剂。得到2.26g粗产物，经60H Kieselgel^R硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷97.5-甲醇2.5-乙酸1％)。用二氯甲烷-异丙醚的混合液重结晶后，得到826mg结晶状所需产物。M.P.＝158℃。R_f＝0.61(薄层层析，固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：乙醇和0.05M乙酸铵水溶液(70-30)的混合液)。实例12：11β-〔4-(甲硫基)苯基)-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯钠盐操作与实例2相同。用108mg碳酸氢钠在21.5ml水中的溶液和719mg实例11产物在21.5ml乙醇中的溶液，得到720mg冷冻干燥物，为所需产物。〔α〕_D＝+74.5°±1.5°(c＝1％，在水中)。R_f＝0.61(薄层层析，固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：乙醇-0.05M乙酸铵水溶液(70-30))。实例13：3-〔3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔氧基羰基〕-苯磺酸

将1g 11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于10ml氯仿中，加入1.5g吡啶-3-(氯磺酰基)苯甲酸复合物，再加入1.25ml三乙胺，回流45分钟，加入另外0.5g上述复合物，继续加热回流30分钟。冷却后除去溶剂，残留物溶于水中，然后将溶液在甲苯存在下蒸馏，得到的干燥提取物溶于氯仿中，经硅胶柱过滤，用含5％乙醇的氯仿洗脱，然后用含10％乙醇的氯仿洗脱。收集酸部分，从中分离得到1.7g浅黄色树脂状所需产物。实例14：3-〔3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔基氧羰基〕-苯磺酸钠

将25ml乙酸钠的乙醇溶液(0.24mmol/ml)加入由前述实例得到的酸部分中，得到的溶液蒸发至干。干燥的提取物溶于含33％水的甲醇中，在LICHROSORB KC 18^柱上进行色谱分离(洗脱剂：甲醇-水(3-6)，甲醇-水(1-1)，然后甲醇-水(6-3))。合并洗脱液和过滤，蒸发至干，干燥所得到的粉末，得到1.35g所需产物。〔α〕_D＝+107°(c＝0.2％，在乙醇中)。元素分析计算值：C％66.34   H％5.87  N％2.25  S％4.92测定值：     66.6         6.30       2.50       4.7实例15：11β-(4-乙酰基苯基)-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯

1.8g 11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于18ml氯仿中，然后加入2.54g丁二酸酐，7ml三乙胺和0.95g 4-二甲氨基吡啶；将溶液加热至回流并保持70小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物倒入2N盐酸中，用氯仿提取，用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空下蒸发至干，得到的粗产品在Kieselgel 60^硅胶柱上进行色谱分离，首先用乙醚洗脱，然后用含3％乙酸的乙醚洗脱，得到1.37g粗产物，用二氯甲烷和乙醚的混合液结晶，然后在同样的混合液中进行重结晶而纯化，得到1.027g所需产物。M.P.约168℃。

R_f＝0.32(薄层层析；固定相：SiO₂F₂₅₄ Merck 60^R；展开剂：乙醚-含3％乙酸的乙酸乙酯(90-10))。实例16：11β-(4-乙酰基苯基)-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯钠盐

0.874g实例15产物溶于30ml乙醇中，将该溶液一滴滴地加到0.132g碳酸氢钠在30ml水中的溶液中，然后通过共沸除去乙醇，得到的水溶液在Millipore^膜(0.45μ)上过滤，然后冷冻干燥。用这种方法得到0.908g所需的钠盐。〔α〕_D＝+67°±1.5°(c＝1％，在水中)。R_f＝0.73(薄层层析；固定相：KC 18 Whatman^；展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20)的混合液)实例17：11β-〔4-(N-甲基异丙氨基)苯基-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯

将含有2.159g 11β-〔4-(N-甲基异丙氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮，22ml氯仿，2.52g丁二酸酐，8.1ml三乙胺和1.07g 4-二甲氨基吡啶的溶液加热回流24小时。加入另外的0.339g丁二酸酐，继续回流74小时。冷却后，将反应混合物倒入36m l2N的盐酸溶液中，加入乙酸钠调节pH至6；分出有机相后，再用氯仿提取水相。合并的氯仿相用水洗，经硫酸钠干燥，在真空下蒸干。得到的残留物在300g Kieselgel 60^硅胶柱上进行色谱分离，首先用乙醚洗脱，然后用含3％乙酸的乙醚洗脱，得到1.493g粗产物，用二氯甲烷-乙醚混合液重结晶，得到1.082g所需的丁二酸单酯。M.P.约155℃。R_f＝0.47(薄层层析；固定相：KC 18 Whatman^；展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20)的混合液)。实例18：11β-〔4-(N-甲基异丙氨基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯钠盐

操作方法与实例16相同。用0.128g碳酸氢钠在30ml水中的溶液和0.993g实例17产物在30ml乙醇中的溶液，得到0.915g所需的钠盐：〔α〕_D＝+40.5°±1.5°(c＝1％，在水中)。R_f＝0.47(薄层层析，固定相：KC 18 Whatman^，展开剂：甲醇-0.05M乙酸铵水溶液(80-20)的混合液)。实例19：药用组合物

按下列的配方制备片剂：实例10产物……………………………………………………50mg赋形剂(滑石粉，淀粉，碱脂酸镁)适量，使片重达到……………………………………………………120mg实例20

按下列配方制备洗眼剂：实例10产物………………………………………………………2g赋形剂(蒸馏水，氯化钠，甲基纤维素，硼酸钠)………100ml

                   药理学研究1)甾体激素受体的相对键亲和力的测定：大鼠胸腺的糖皮质激素受体：

将重160-200g的雄性大白鼠的肾上腺切除。切除后4-8天，将动物杀死，切除胸腺，于0℃，用波特氏聚四氟乙烯烧瓶在TSD(10mM Tris，0.25M蔗糖，2mM二硫苏糖醇，HClpH 7.4缓冲溶液)中进行匀化(1g组织/10ml TSD)。然后在0℃将匀浆超速离心(105,000g×90mn)。在增加浓度(0-2,500nm)的冷地塞米松或冷的被测验产物的存在下，将得到的上层清液的等分试样(即“细胞溶质”)与恒定浓度(T＝2.5nM)的氚化地塞米松一起于0℃培育4小时和24小时。然后用碳-葡聚糖吸收技术，测定每个培育液试样中键合的氚化地塞米松的浓度(B)。兔子宫的孕甾酮受体：

体重约1kg未成年的雌兔，接受25μg雌甾二醇的皮敷剂。处理五天后，将动物杀死，切除子宫，称重，在0℃用波特氏聚四氟乙烯烧瓶在TS(10mM Tris，0.25M蔗糖，HCl pH7.4缓冲液)中进行匀化(1g组织/50ml TS)。在0℃将匀浆超速离心(105,000g×90mn)。这样得到的上层清液的等分试样(即“细胞溶质”)，在增大浓度(0-2500nm)的冷孕甾酮或被测验产物存在下，将得到的上层清液等分试样(即“细胞溶质”)与恒定浓度(T＝5nm)的氚化R 5020(17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3，20-二酮，具有强的类孕酮活性，对孕甾酮受体具有大的亲合力)一起于0℃培育2小时和24小时。然后用碳-葡聚糖吸收技术，测定每个培育液试样中键合的氚化R 5020的浓度(B)。大鼠前列腺的雄激素受体：

将体重160-200g的雄性大鼠阉割，阉割后24小时将它们杀死，切除前列腺并称重，于0℃用波特氏聚四氟乙烯烧瓶在  TSD PN(10mM Tris，0.25M蔗糖，0.1nM苯基甲磺酰氟，20mM钼酸盐，2mM二硫苏糖醇，HCl pH7.4 buffer)中匀化(1g组织/5ml TSDPM)。在0℃将匀浆超速离心(105,000g×60mn)。这样得到的上层清液等分试样(即“细胞溶质”)，与恒定浓度(0-1000nm)的冷睾酮或被测验的产物于0℃进行培育。培育半小时和24小时之后，用碳-葡聚糖吸收技术，测量每一培育液中键合的氚化睾酮的浓度(B)。相对键亲合力的计算：

相对键亲合力(RBA)的计算对于所有的受体都是相同的。

绘制下面两条曲线：键合的氚化激素的百分比作为冷的参考激素浓度对数的函数，作为冷的被测验产物浓度对数的函数。

测得方程的直线为： $>{}_{}$>＝在浓度(T)下培育该氚化的激素，键合的氚化激素的百分比。＝在大大过量(2500×10-9M)的冷激素存在下，在浓度(T)下培育该氚化的激素，键合的氚化激素的百分比。

直线I₅₀与曲线的交点使得能够对冷参考激素的浓度(CH)和冷的被试验产物的浓度(CX)进行测定，它是抑制受体50％键合的氚化激素的浓度。

被试验产物的相对键亲合力(RBA)可通过方程 $>>RBA>=>100>>>(>CH>)>>>(>CX>)>>>$>而测得。

得到的实验结果如下：

    实例         孕酮      糖皮质激素      雄激素    2H    24H    4H    241H  0,5H   5H    实例5    实例12    实例4    实例2    实例10    实例6    2    1,2    14    21    3    2    8    3,6    26    88    13    6    28    9,5    31,5    62    37    26    77    24    27    48    77    54  0,6  0,8  5,1  12  1,9  2,2   1   0,3   2,8   39   8,6   4,1实例12和实例10的产物具有很好的抗孕酮活性。2)与地塞米松抗糖皮质激素活性的比较体外研究大鼠胸腺细胞中尿核甙的结合

糖皮质激素引起淋巴组织中核苷结合受到抑制。在被试验产物的存在下，通过测定胸腺细胞中放射活性的尿核甙的结合，能够对它的糖皮质激素活性进行评价。方法

这是以Dausse和Coll(3)描述的技术为根据的。切除肾上腺已被切除的鼠(160-180g)的胸腺并切碎，在Hanks液中用聚四氟乙烯匀化器慢慢匀化。得到的细胞悬浮液用纱布过滤，以800g×10mn离心。然后再以800g×10mn离心，这样得到的沉淀物悬浮于营养介质(M.E.M.Gibco)中，将细胞浓度调节到大约20×10⁶个细胞/ml。然后在有或者没有增加浓度(10^-8M-10^-6M)的产物存在下，于37℃和卡波金条件下，将250μl等分试样与5×10^-8M的地塞米松一起培育3小时，然后向每一培育液试样中加0.1μCi氚化的尿核甙，继续培育3小时。冷却培育液，加入1ml5％重量/体积的三氯乙酸(TCA)溶液。用Whatman GF/C过滤器收集沉淀，用2ml5％的冰冷的TCA洗涤4次。用液体闪烁光谱测量仪测定保留在过滤器上的放射活性(代表氚化的尿核甙在胸腺细胞中的结合)。

                    胸腺细胞

              尿核甙结合的抑制百分率

              被试验产物的摩尔浓度

  实例产物   10^-6M   10^-7M   10^-8M    5    12    4    2    10    6    135    104    22    68    78    78    100    62    2,5    1    19    27    28    8    0    0    0    0实例5和实例12的产物具有很好的抗糖皮质激素活性。