新的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物，含有它们的药用组合物及其制备方法

摘要

本发明是关于新的具有一般式(I)的化合物，

说明书

本发明是关于具有一般式（Ⅰ）的新的2，3-硫代吗啉二酮--2-肟衍生物，以及含有这些化合物的药用组合物，

式中：

R₁代表氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或硝基;

R₂代表由羟基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C_1-4烷氧基、氰基、氨基、C_1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含有1-7个碳原子的酰基有选择取代的C_1-7烷基;或者

R₂代表带有选择性取代基的芳基-C_1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R₂，并且苯环上可以由卤素、硝基、C_1-4烷基或烷氧基有选择地取代;或者

R₂代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C_1-4烷基有选择地取代;或者

R₂代表在氮原子上有1个或2个C_1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基。

式（Ⅰ）化合物具有显著的细胞保护作用和抑制胃酸分泌的作用，因此它们对于胃溃疡和十二指肠溃疡是有效的。

按绝对数字和相对数字来看，由于患胃溃疡或十二指肠溃疡的病人不断地增多，因此用上述新化合物进行治疗的重要性是很明显的。虽然已知有许多药物可以用于治疗溃疡，但是直到目前为止，关于2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类未见有类似作用的报道。

按照文献报道，有几份专利（美国专利说明书№.3，790，566，3，883，510，3，894，150，3，930，002，4，003，895和4，003，897）叙述了2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类衍生物，它们可作为农药，上述专利权授予联合碳化物公司（union Caibide）和杜邦公司（du Pont Companies）;但是在上述专利化合物中，由R₁取代的苄基未与硫代吗啉环上的氮相连。

因此，本发明的目的是寻找适用于工业规模生产的、治疗上有效的新化合物。

因此，本发明还涉及制备式（Ⅰ）新化合物的方法，

式中：

R₁代表氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或硝基;

R₂代表由羟基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C_1-4烷氧基、氰基、氨基、C_1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含1-7个碳原子的酰基有选择取代的C_1-7烷基;或者

R₂代表带有选择性取代基的芳基-C_1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R₂，并且苯环上可以由卤素、硝基、C_1-4烷基或烷氧基有选择地取代，或者

R₂代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C_1-4烷基有选择地取代;或者

R₂代表在氮原子上有1个或2个C_1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基，

该方法包括：

a）为了得到其中R₂不同于N-取代的氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物，于惰性有机溶剂中，在无机或有机碱存在下，使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，

式（Ⅱ）中，R₁的定义同上，

式（Ⅲ）中，R₃的定义同R₂，但N-取代的氨基甲酰基除外，X为卤素，或者当R₃的定义不同于可以酰化的基团时，X也可以是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;或者

b）为了得到其中R₂为N-取代的氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物，于惰性有机溶剂中，在有机叔胺（最好为三乙胺）存在下，使式（Ⅱ）化合物（其中R₁的定义同上）与式（Ⅳ）化合物反应，

式（Ⅳ）中，R₄代表苯基或C_1-4烷基。

用作为起始原料的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类衍生物（式Ⅱ）的制备，在本专利申请中一并叙述。按照本专利申请，可以制得式（Ⅱ）化合物，例如在水和/或醇介质中，使适当取代的2-硝基亚甲基-3-（苯基甲基）噻唑烷与碱性试剂反应。

按照下面所述的方法，由2，3-硫化吗啉二酮-2-肟类衍生物（式Ⅱ）可以制得本发明化合物：

a）应用式（Ⅲ）化合物进行烷基取代或酰化，其中R₃的定义同R₂，但N-取代氨基甲酰基除外;以及

b）应用式（Ⅳ）化合物进行加成酰化;在该情况下R₂代表N-取代的氨基甲酰基。

在本发明的方法a）中，反应通常是在有机溶剂，最好是在甲醇、乙醇、丙酮中，或在醚类型的溶剂，例如二噁烷中;或者在乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行。碱金属氢氧化物、碳酸盐、醇盐或有机碱（例如叔胺）可以用作酸结合剂。反应通常在所用溶剂相应的沸点温度下进行。在过滤析出的盐之后，通过蒸发反应混合物分离出产物，然后用本身已知的方法进行纯化。

当应用本发明的方法b）时，在有机溶剂和催化剂存在下进行反应。根据所应用的反应物的溶解度情况，可以优先选用C_3-6酮、C_2-5醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C_5-10烃或氯代烃作为溶剂。合适的催化剂是有机叔胺，最好为三乙胺。反应温度可以在0℃～100℃之间变化。

根据药理学研究，在式（Ⅰ）化合物中，4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟具有特别好的作用。该化合物具有抑制胃酸分泌的作用，在通常所说的Shay大鼠试验中其口服ED₅₀为20mg/kg，此外对紧张所致溃疡和酸性乙醇引起的胃溃疡也有效，其口服ED₅₀分别为71mg/kg和7mg/kg。

通过下述非限制性的实例详细叙述本发明。

实例1

以下分别为烷基取代或酰化反应的一般实例。

称100mmol式（Ⅱ）化合物、20ml丙酮、10mmol式（Ⅲ）化合物、10mmol碳酸钾和1mmol碘化钾置于园底烧瓶内，将反应混合物加热回流，直至用薄层层析法检测式（Ⅱ）化合物消失，然后滤去无机沉淀，蒸发滤液。残余物中加入乙醚使其固化，并通过重结晶或柱层析纯化。用该法制得的化合物的数据汇总于

表Ⅰ中，表Ⅰ中化合物的化学名称如下：

1、4-苯基甲基-0-苯基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

2.4-苯基甲基-0-乙氧基羰基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

3.4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

4.4-苯基甲基-0-乙基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

5.4-苯基甲基-0-正丙基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

6.4-苯基甲基-0-（3-苯基-1-丙基）-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

7.4-苯基甲基-0-氰基甲基-2，3-硫代吗啉-2-肟

8.4-（2-氯代苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

9.4-（4-甲氧基苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

10.4-（3-氯苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

11.4-（4-甲基苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

12.4-苯基甲基-0-肉桂酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

13.4-苯基甲基-0-甲苯磺酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

14.4-苯基甲基-0-苯磺酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

15.4-苯基甲基-0-（4-氟苯磺酰基）-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

16.4-苯基甲基-0-二甲基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

17.4-苯基甲基-0-（3-羟基-1-丙基）-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

实例2

加成酰化反应的一般实例

称10mmol式（Ⅱ）化合物、20ml丙酮、15mmol三乙胺和11mmol式（Ⅳ）化合物置于园底烧瓶内，在室温下将反应混合物搅拌24小时，然后滤去未反应的式（Ⅱ）化合物，蒸发滤液。残余物中加入乙醚使其固化，并通过重结晶或直接层析纯化。用该法制得化合物的数据汇总于表Ⅱ中。

表Ⅱ中化合物的化学名称如下：

1.4-苯基甲基-0-正丁基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

2.4-苯基甲基-0-苯基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

3.4-苯基甲基-0-乙基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

实例3

制备4-苯基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟

将2.36g（0.01mol）3-苯基甲基-2-硝基亚甲基噻唑烷置于50ml    1N氢氧化钠溶液和25ml乙醇的混合液中，在沸腾下回流直至起始物质消失（用薄层层析法检测，在反当混合物试样中未检出起始物质）。然后冷却混合物，并用1∶1盐酸水溶液酸化（PH值为1），过滤析出的产物，用水洗涤并干燥，得到2.15g标题化合物（产率为91%），m.p.225-227℃。

该产物在硝酸银存在下用碱金属氢氧化物的吡啶溶液滴定分析，其纯度为99.7%。