2-噻唑烷酮类衍生物、含有该衍生物的药学组合物及其制造方法

摘要

本发明涉及一种新型的通式(I)为

说明书

本发明涉及具有以下通式的2-噻唑烷酮类的衍生物

（其中，A表示氢、卤素、或C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或硝基;n为0或1）及其含有这类化合物的药学组合物。

通式（Ⅰ）的新化合物具有很高的治疗学上的重要性，因为患胃溃疡和十二指肠溃疡的病人的人数从绝对意义和相对意义上来说都在不断地增加。尽管可获得一些抗溃疡的药物，但仅仅是其结构显著地不同于通式（Ⅰ）的化合物的2-（3，4-二甲氧基苯基）-5-甲基-4-噻唑烷酮（KM-1146）的相似效果被描述在噻唑烷的一类物质中[Arz-neim.-Forsch./Drug    Res.36/Ⅱ/8，1236（1986）]

在通式（Ⅰ）的化合物中，只有3-（4-硝苯基甲基）-2-噻唑烷酮已在文献中报导，它是2-（4-硝苯基甲基硫）3-（4-硝苯基甲基）-2-溴代噻唑啉鎓的碱水解之产物（J.Chem.soc.（1971，103）。然而，所引用的文献中所给出的熔点（137-138℃）显著地不同于我们用其它方法（见实施例6：即146-148℃）制备的产物。所给出的3-苯甲基-2-噻唑烷酮的结构是推测的，但把3-苯甲基-2-噻唑烷硫酮氧化成3-苯甲基-2-噻唑烷-1，1-二氧化物时并没有得到分离出来的中间体[J.Org.Chem.25，5103（1961）]。

根据本发明的另一个方面，提供了制备通式（Ⅰ）的新化合物的方法（其中A表示氢、卤素或C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或硝基;而n为0或1），该方法包括：

a）使通式（Ⅱ）

（其中，A和n为如上所述）的半胱胺衍生物与通式（Ⅲ）

（其中，Y表示氢、氨基、苯氧基或吡啶氧基）的碳酸衍生物进行反应;或

b）使通式（Ⅳ）

（其中，A和n为如上所述）的化合物经加热分解;或

c）使通式（Ⅴ）

（其中，A和n为如上所述，X表示卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基）的化合物与2-噻唑烷酮进行反应。

本发明方法a）的反应是在溶剂存在下进行的。根据所使用的反应物的反应活性，合适的溶剂为C_1-5醇类;C_3-8酮类、腈类、芳香烃或氯化的烃。一般合适的是使反应在40-130℃的温度下完成，可选择的温度可以是所使用的溶剂之沸点。反应的副产物取决于离去基团的本质。反应中所生成的氯化氢或氨（当Y＝NH₂时）部分地是以气体形式从反应混合物中逸出，而在其他情况下，缩合反应中所产生的苯酚或羟基吡啶必须在对反应混合物进行蒸发之后通过碱萃取或蒸馏来加以除去。反应混合物经这样预处理之后可用蒸馏、柱层析色谱或结晶等方法，从反应混合物分离出产物。

作为本发明中方法b）的起始物质的通式、（Ⅳ）的化合物可通过将相应的亚氨基化合物或它的盐进行亚硝基化来制备。如此制备的通式（Ⅳ）的化合物经分离、干燥，并在不加以净化的情况下通过使之在高沸溶剂（例如在C_3-6醇、C_6-10芳烃）中进行回流来使它接受热分解。把溶剂蒸发掉以后，用合适的溶剂研磨该残留物，产物即可经过滤而被分离出来。

本发明方法c）的反应是在溶剂的存在下进行的。C_3-8酮类或含水酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、最好是甲基异丁酮能够在存在有酸接受体的情况下使用，较好的是使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。把无机沉淀物滤去和把溶剂除去之后，就通过蒸馏、结晶或柱层析色谱法对产物进行提纯。用作起始物质的2-噻唑烷酮的制备可从文献中得知[J.Am.Chem.soc.73，5349（1956）;J.Chem.Soc.1952，3094]。

用作起始化合物的通式（Ⅱ）的半胱胺衍生物可通过以金属氢化物复合体对2-芳基噻唑啉衍生物进行还原来制备，所说的2-芳基噻唑啉衍生物又是通过使半胱胺与适当的氧代化合物反应来得到的[Org.Chem.27，4712（1963）]。通过使相应的2-氨基-2-噻唑啉衍生物的烷基化可制得通式（Ⅳ）的2-氨基噻唑烷衍生物（见，例如Zhurnal    Obsch.Chim，1962，3215）。

根据药理学的研究，3-苯甲基-2-噻唑烷酮类（编码名称：RGH-6148）是通式（Ⅰ）的化合物中的杰出例子。

药理学

1）RGH6148对幽门结扎的（Shay-rat）大鼠具有抗分泌作用[Gastroenterology 5，43（1945）]。ED₅₀：2.6mg/kg口服和3.7mg/kg腹腔注射。这种化合物没有在灌满了的鼠胃中抑制被刺激后的（被组胺、Charbachole，五肽促胃酸激素刺激）酸分泌。

2）用RGH-6148进行的预治疗显示了它对酸化乙醇所引起的胃损伤有细胞保护（胃保护）作用：ED₅₀＝6mg/kg口服[Gastroenterology>

3）RGH-6148预防了由以下物质所导致的胃溃疡

a）消炎痛：ED₅₀＝1.0mg/kg口服

b）阿司匹灵：ED₅₀＝1.3mg/kg口服

c）阿司匹灵stress：ED₅₀＝22.0mg/kg口服

4）RGH-6148加速了由醋酸（3mg/kg天，38%）

所导致的鼠的慢性胃溃疡的愈合。

5）RGH-6148阻止了消炎痛引起的肠溃疡。

6）RGH-6148在大鼠中的急性毒性（半数致死量），LD₅₀为700mg/kg（口服）

意义

结合一些文献上的发现，我们的现有结果为胃溃疡的病理和RGH-6148的作用机理提供了一些有价值的假设。

这些假设强调了粘膜的乳突细胞之作用。RGH-6148不抑制刺激的酸分泌这一事实意味着作用的部位也处在粘膜的乳突细胞之水平，而不是处在壁细胞之水平。

RGH-6148代表了一类能被称为粘膜的乳突细胞保护体（MMCP）的新抗溃疡药。

3-（2-硝苯基甲基）-2噻唑烷酮按10mg/kg的剂量被口服时，在细胞保护试验（Rober试验）中导致了100%的抑制（与对照的比较）;当它按25mg/kg的剂量被口服时，就在酸分泌的抑制试验（Shaytest）中导致了60%的抑制（与对照的比较）。通过使用同样的方法进行试验时，3-（4-氯苯基甲基）-2噻唑烷酮分别显示了30%和60%的抑制。

以下，将通过非限制性的实施例来对本发明作详细的说明。

实施例1

3-苯甲基-2-噻唑烷酮的制备

a）将200ml乙醇中含有33.6g（0.2mol）N-苯甲基半胱胺和42.8g    0.2mol）二苯基碳酸脂的溶液在氮气氛下回流24小时，然后在减压下把乙醇蒸发掉。接着把残留物溶解在乙酸乙酯中，用2N的氢氧化钠溶液进行洗涤，直到它不含有苯酚为止，以后再用水洗涤，并进行干燥和蒸发。在减压下对残留物加以蒸馏后便获得了21.8g（56.4%）的标题化合物，沸点为140℃/1.5Hgmm，它在石油醚的存在下固化，熔点为50-51℃

分析：按C₁₀H₁₁NOS的计算（分子量：193.26）：

C62.15;H5.73;N7.25;S16.59%;

实测：C62.23;H5.98;N7.17;S16.45.

红外光谱（KBr）：1660cm^-1（C＝0）

1445cm^-1（N-CH）

1230cm^-1（S-CH）

¹H-核磁共振（CDCl₃）：3.0-3.7ppm（m，4H，2CH₂）

4.5ppm（S，2H，CH₂）

7.3ppm（S，5H，Ar    H）

b）用光气在10℃下对30ml的甲苯加以饱和后，滴入15ml在甲苯中的10.02g（0.06mol）N-苯甲基半胱胺的溶液。过一会儿产生了稠厚的白色沉淀物。然后把该混合物慢慢地加热至沸点并进行回流直到获得清澈的溶液为止。将该热溶液再用氮通入鼓泡直到它不含有光气为止，此后在减压下加以蒸发。

接着，使该混合物在40ml乙醇中回流2小时，然后在减压条件下把乙醇蒸发掉，并又在减压下进行蒸馏。该蒸馏液会在石油醚的存下下固化。于是获得了6.65g（57.3%）标题化合物，熔点为50-51℃。

c）往10ml水中的2.73g（0.01ml）2-亚氨基-3-苯甲基噻唑烷溴化氢溶液中加入1.36g无水醋酸钠和0.62ml的冰醋酸，然后在搅拌的条件且5℃下向上述混合物中滴入溶解在3ml水中的0.75g亚硝酸钠，接着在5℃下再对该混合物搅拌3小时。在冰箱中静置一夜之后，又在室温下搅拌该溶液达3小时。经研磨后出现了沉淀物，以后，滤出沉淀物，再用水进行洗涤并进行干燥，然后用5份体积的正-丁醇对此作2小时的回流。把溶剂蒸发掉之后，再用二异丙醚对残留物进行研磨，并滤出产物。于是获得了0.81g（42.3%）的标题产物，熔点为49-50℃

d）含有3.09g（0.03mol）2-噻唑烷、11.2g碳酸钾、1.8g碳酸氢钾、0.5ml水、30ml甲基异丁酮和3.0ml（0.033mol）苄溴的混合物被回流达7小时。冷却之后，分别二次，每次用30ml水对反应混合物加以洗涤，再对有机相加以干燥和蒸发。通过柱层析色谱法（把230-400目的硅胶60作为吸附剂，而把氯仿作为洗脱剂）对黄色的油状产物（它一静置就会固化）加以提纯，从而获得了3.2g（55.2%）的标题化合物，熔点为50-51℃。

实施例2

3-（4-甲氧基苯甲基）2-噻唑烷酮的制备

将25ml乙醇中含有4.53g（0.025mol）N-（4-甲氧基苯甲基）-半胱胺和5.35g（0.025mol）二苯基碳酸脂的溶液在氮气氛下回流24小时，然后蒸发。接着残留物溶解在乙酸乙酯中，再用2N的氢氧化钠溶液洗涤直到它不含苯酚为止，此后再用水洗涤，并加以干燥和蒸发。残留物在醚存在下会变为固体。于是获得了1.82g（32.6%）的标题化合物，熔点为84-86℃。

分析：接C₁₁H₁₃NO₂S计算（分子量为223.29）：

C59.17;H5.87;N6.27;S14.36;

实测：C59.35;H5.91;N6.03;S14.23

红外线（KBr）：1640cm^-1（C＝0）

2850cm^-1（O-CH₃）

1247cm^-1（Ar-O-C）

¹H-核磁共振（CDCl₃）：3.3ppm（m，4H，2CH）

3.8ppm（S，3H，CH）

4.4ppm（S，2H，CH）

7.0ppm（q，4H，Ar    H）

实施例3

3-（2-氯苯基甲基）-2-噻唑烷酮的制备

按照实施例2的操作程序，把5.05g（0.025mol）的N-（2-氯苯基甲基）半胱胺与5.35g（0.025mol）的二苯基碳酸脂进行反应，然后进行操作。通过柱层析色谱法（把230-400目的硅胶60作为吸附剂，把氯仿用作洗脱剂）提纯之后就获得了2.5g（43.9%）标题化合物，n³⁰_D＝1.600

分析：按C₁₀H₁₀ClNOS计算（分子量为227.71）

C52.75;H4.43;N6.15;S14.07;

实测：C52.98;H4.25;N6.28;S14.22

红外光谱（KBr）：1670cm^-1（C＝0）

1055cm^-1（Ar-Cl）

¹H-核磁共振（CDCl₃）：3.3ppm（m，2H，CH₂）

3.6ppm（m，2H，CH₂）

4.7ppm（S，2H，CH₂）

7.4ppm（S，5H，Ar    H）

实施例4

3-（4-甲苯基甲基）-2-噻唑烷酮的制备

按照实施例2的操作程序，把4.0g（0.022mol）的N-（4-甲苯基甲基）半胱胺与4.71g（0.022mol）的二苯基碳酸脂进行反应，然后对该反应混合物进行操作下去，从而得到1.36g（29.8%）的标题化合物，熔点：49-50℃

分析：按C₁₁H₁₃NOS计算（分子量为207.29）

C63.73;H6.32;N6.76;S15.47

实测：C63.78;H6.39;N6.67;S15.44

外光谱（KBr）：1660cm^-1（C＝0）

¹H-核磁共振（CDCl₃）：2.2ppm（S，3H，CH₃）

2.9-3.6ppm（m，4H，2CH₂）

4.3ppm（S，2H，CH₂）

7.0ppm（S，5H，Ar    H）

实施例5

3-（2-硝苯基甲基）-2-噻唑烷酮的制备

将含有3.09g（0.03mol）2-噻唑烷酮、11.2g碳酸钾、1.8g碳酸氢钾、0.5ml水、30ml甲基异丁酮和6.5g（0.03mol）2-硝基苄溴的混合物回流6小时，然后被冷却并与50ml水作充分混合。接着对该混合物进行过滤并把澄清的滤液分离出来。用10ml水对有机相加以洗涤，并加以干燥和蒸发。用乙醇对油状残留物进行重结晶之后就获得了2.65g（37.0%）标题化合物，熔点为92-93℃。

分析：按C₁₀H₁₀N₂O₃S计算（分子量为238.26）

C50.41;H4.23;N11.76;S13.45

实测    C50.63;H4.10;N11.84;S13.63。

红外光谱（KBr）1670cm^-1（C＝0）

1525，1345cm^-1（NO₂）

¹H-核磁共振（CDCl₃）3.1-3.8ppm（m，4H，2CH₂）

4.9ppm（S，2H，CH₂）

7.2-8.3ppm（m，4H，Ar    H）

实施例6

3-（4-硝基苯甲基）-2-噻唑烷酮的制备

按照实施例5的方法，所不同的是使用了4-硝基苄溴替代2-硝基苄溴。于是获得了3.89g（54.4%）标题化合物，熔点为146-148℃。

分析：按C₁₀H₁₀N₂O₃S计算（分子量为238.26）

C50.41;H4.23;N11.76;S13.45

实测    C50.65;H4.34;N11.65;S13.57

红外光谱（KBr）：1658cm^-1（C＝0）

1513，1352cm^-1（NO₂）

¹H-核磁共振（DMSO-d₆）：3.5ppm（m，4H，2CH₂）

4.6ppm（S，2H，CH₂）

7.8ppm（q，4H，Ar H₂）

实施例7

3-（4-氯苯基甲基）-2-噻唑烷酮的制备

按照实施例5的方法，所不同的是使用了5.0g（0.03mol）的4-氯苄氯而不是2-硝基苄溴。于是获得了3.95g（56%）标题化合物，熔点为68-69℃。

分析：按C₁₀H₁₀ClNOS计算（分子量为227.71）

C52.75;H4.43;N6.15;S14.07;

实测    C52.83;H4.67;N6.12;S14.24

红外光谱（KBr）：1670cm^-1（C＝0）

1095cm^-1（Ar-Cl）

¹H-NMR（CDCl₃）：3.3ppm（q，2H，CH₂）

3.5ppm（q，2H，CH₂）

4.5ppm（S，2H，CH₂）

7.3ppm（S，4H，Ar    H）

实施例8

3-肉桂基-2-噻唑烷酮的制备

按照实施例5的方法，所不同的是使用了4.58g（0.03mol）的肉桂基氯而不是使用2-硝基苄溴。用色谱法[把230-400目的硅胶60用作吸附剂，把（醋酸乙酯∶石油醚＝8∶2）的混合物作为洗脱剂]提纯并且用二异丙醚重结晶后就获得了3.92g（59.6%）标题化合物，熔点为50-52℃。

分析：按C₁₂H₁₃NOS计算（分子量为219.30）

C65.72;H5.97;N6.39;S14.62;

实测    C65.93;H6.06;N6.26;S14.51

红外光谱（KBr）：1670cm^-1（C＝0）

980cm^-1（C＝C）

¹H-核磁共振（CDCl₃）：3.2ppm（m，2H，CH₂）

3.6ppm（m，2H，CH₂）

4.0ppm（d，2H，CH₂）

5.9-6.6ppm（m，2H，2CH）

7.3ppm（S，5H，Ar    H）

实施例9

药学组合物

含有50mg活性组分的片剂的制备

为制备1000片而使用了下列组分：

3-苯甲基-2-噻唑烷酮    50g

乳糖    200g

淀粉    32g

硬脂酸镁    3g

活性组分和辅助物料在混合设备中被混合，然后在制片机中被压制成片剂。