多取代吡咯并3,4-d异恶唑类衍生物及其合成方法

摘要

本发明公开了一种多取代吡咯并[3,4‑d]异恶唑类衍生物及其合成方法，属于有机合成、医药、农药中间体领域，在装有甲基酮类化合物、马来酰亚胺类化合物、亚硝酸叔丁酯的容器中加入合适的溶剂，在合适的反应温度下搅拌，反应结束后加入水或饱和食盐溶液，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物3α，6α‑二氢‑4H‑吡咯并[3,4‑d]异恶唑‑4,6(5H)‑二酮类衍生物。该方法为三组份一锅法具有反应高效、方便快捷、底物适应性广、区位选择性好、产率高等优点，具有良好的工业应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成、医药、农药中间体领域，具体涉及多取代吡咯并[3,4-d]异恶唑类衍生物及其合成方法。

背景技术

杂环化合物在药物研发领域有着极为广泛的应用，据统计，目前临床上使用的药物有90％以上属于杂环化合物。显然，杂环化合物在药物研发中占据极为重要的位置。其中，吡咯及其多取代衍生物是一类重要五元杂环，单独或做为核心骨架存在于很多产物结构中，部分具有很好的抗炎、抗菌、抗病毒、EP1受体拮抗剂、安定和抗痉挛、抗癌活性等生物活性；异恶唑啉及其衍生物同样也是一类极具价值的氮氧杂环化合物，普遍应用于有机合成中。由于异恶唑环的特殊结构，使其成为了许多天然产物以及药物的合成中间体。异恶唑啉包含于众多生物活性分子中，诸如治疗剂、兽医产品和农药等同时它的衍生物还被作为基本构筑模块用于构建β-氨基酸、γ-氨基醇以及其他功能性分子。

同样吡咯环并异恶唑啉的双环杂环分子具有广泛的重要生物活性，这类双杂环分子广泛存在于天然产物、药物或药物中间体中，是一类重要的生物活性骨架如具有：抗菌，抗衰老，和抗应激等生物活性，所以这一类活性化合物的合成倍受合成工作者的关注。

因此本发明将使用简单、易得、廉价的甲基酮类化合物、马来酰亚胺类衍生物在亚硝酸叔丁酯的作用三组份一锅法制备出3α，6α-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮类衍生物，开发出一种方便高效合成此类化合物的合成方法，为此类化合物生物活性测试提供物质基础。

发明内容

本发明的目的是针对现有的技术存在的上述问题，提供一种多取代吡咯并[3,4-d]异恶唑类衍生物。

本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种多取代吡咯并[3,4-d]异恶唑类衍生物，其特征在于，其结构式如下：

其中R1是甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环已基、金刚烷基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-异丙基苯基、2-甲氧基苯、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、2-硝基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-异丙基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-硝基苯基、萘基等中的任意一种；

R2是甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环已基、金刚烷基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、2-硝基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-异丙基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-硝基苯基、萘基等中的任意一种；

一种多取代吡咯并[3,4-d]异恶唑类衍生物的合成方法，其特征在于，包括步骤：在装有甲基酮类化合物、马来酰亚胺类化合物、亚硝酸叔丁酯的容器中加入合适的溶剂，在合适的反应温度下搅拌，反应结束后加入水或饱和食盐溶液，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物3α，6α-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮类衍生物，其反应式如下:

所述有机溶剂是选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO等中的任意一种。

所述合适温度为0℃-100℃。

所述的甲基酮类化合物、马来酰亚胺类化合物、亚硝酸叔丁酯类化合物之间的摩尔比为1.2：1.0:2.4。

所述的甲基酮类化合物是选自丙酮、2-丁酮、2-戊酮、2-环丙基乙酮、2-环戊基乙酮、2-环已基乙酮、2-金刚烷基乙酮、2-甲基苯乙酮、2-乙基苯乙酮、2-异丙基苯乙酮、2-甲氧基苯乙酮、2-氟苯乙酮、2-氯苯乙酮、2-溴苯乙酮、2-腈基苯乙酮、2-硝基苯乙酮、3-甲基苯乙酮、3-乙基苯乙酮、3-异丙基苯乙酮、3-甲氧基乙酮、3-氟苯乙酮、3-氯苯乙酮、3-溴苯乙酮、3-腈基苯乙酮、3-硝基苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-乙基苯乙酮、4-异丙基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮、4-腈基苯乙酮、4-硝基苯乙酮、2-萘基乙酮等中的任意一种。

所述的马来酰亚胺类化合物是选自甲基马来酰亚胺、乙基马来酰亚胺、丙基马来酰亚胺、环丙基马来酰亚胺、环戊基马来酰亚胺、环已基马来酰亚胺、金刚烷基马来酰亚胺、2-甲基苯基马来酰亚胺、2-乙基苯基马来酰亚胺、2-异丙基苯基马来酰亚胺、2-甲氧基苯基马来酰亚胺、2-氟苯基马来酰亚胺、2-氯苯基马来酰亚胺、2-溴苯基马来酰亚胺、2-腈基苯基马来酰亚胺、2-硝基苯基马来酰亚胺、3-甲基苯基马来酰亚胺、3-乙基苯基马来酰亚胺、3-异丙基苯基马来酰亚胺、3-甲氧基苯基马来酰亚胺、3-氟苯基马来酰亚胺、3-氯苯基马来酰亚胺、3-溴苯基马来酰亚胺、3-腈基苯基马来酰亚胺、3-硝基苯基马来酰亚胺、4-甲基苯基马来酰亚胺、4-乙基苯基马来酰亚胺、4-异丙基苯基马来酰亚胺、4-甲氧基苯基马来酰亚胺、4-氟苯基马来酰亚胺、4-氯苯基马来酰亚胺、4-溴苯基马来酰亚胺、4-腈基苯基马来酰亚胺、4-硝基苯基马来酰亚胺、萘基马来酰亚胺等中的一种。

本发明具有的有益效果：

本发明所提供一种多组份一锅法在不需要添加任何催化剂的条件下，温和的反应环境中用廉价易得的原料制备3α，6α-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮类衍生物，产物的选择性和收率都很高，具有良好的工业应用前景。反应高效、方便快捷、操作简单、原料廉价等优势。

附图说明

图1是多取代吡咯并[3,4-d]异恶唑类衍生物的合成反应式。

图2 3-苯甲酰基-5-苯基-3a，6a-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的1H NMR图。

图3 3-苯甲酰基-5-苯基-3a，6a-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的13C NMR图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围不仅仅局限于实施例。

取代3α，6α-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮类衍生物的合成

如图1所示，本发明提供的3α，6α-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮类衍生物(I)的合成步骤为：在反应容器中加入0.12mmol甲基酮类衍生物(Ⅱ)(如：丙酮等)，取代马来酰亚胺(Ⅲ)0.1mmol，亚硝酸叔丁酯2.4mmol，然后加入2～3ml溶剂(如：DMF)，80℃反应，反应结束后加水或饱和盐溶液，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离或重结晶，即得目标产物。

实施例1

3-苯甲酰基-5-苯基-3a，6a-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的合成

在反应容器中加入1.2mmol的苯乙酮，1.0mmol的苯基马来酰亚胺，2.4mmol的亚硝酸叔丁酯，然后加入2mL DMF，80℃条件下反应，反应结束后加入水或饱和盐溶液，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率53％。

实施例2

3-(2-甲基苯甲酰基)-5-苯基-3a，6a-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的合成

在反应容器中加入1.2mmol的2-甲基苯乙酮，1.0mmol的苯基马来酰亚胺，2.4mmol的亚硝酸叔丁酯，然后加入2mL DMSO，80℃条件下反应，反应结束后加入水或饱和盐溶液，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率78％。

实施例3

3-苯甲酰基-5-(对甲苯基)-3a，6a-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的合成

在反应容器中加入1.2mmol的苯乙酮，1.0mmol的对甲基苯基马来酰亚胺，2.4mmol的亚硝酸叔丁酯，然后加入2mL DMSO，80℃条件下反应，反应结束后加入水或饱和盐溶液，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率62％。

实施例4

3-乙酰基-5-苯基-3a，6a-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的合成

在反应容器中加入1.2mmol的丙酮，1.0mmol的苯基马来酰亚胺，2.4mmol的亚硝酸叔丁酯，然后加入2mL DMSO，80℃条件下反应，反应结束后加入水或饱和盐溶液，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率76％。

实施例5

3-苯甲酰基-5-乙基3α，6α-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的合成

在反应容器中加入1.2mmol的苯乙酮，1.0mmol的乙基马来酰亚胺，2.4mmol的亚硝酸叔丁酯，然后加入2mL DMSO，80℃条件下反应，反应结束后加入水或饱和盐溶液，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率67％。

实施例6

3-苯甲酰基-5-环己基3α，6α-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]异恶唑-4,6(5H)-二酮的合成

在反应容器中加入1.2mmol的苯乙酮，1.0mmol的环已基马来酰亚胺，2.4mmol的亚硝酸叔丁酯，然后加入2mL DMSO，80℃条件下反应，反应结束后加入水或饱和盐溶液，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率72％。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；因此，尽管本说明书参照上述的各个实施例对本发明已进行了详细的说明，但是，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。