作为mPGES-1抑制剂的三唑酮化合物

摘要

本公开内容涉及作为mPGES-1抑制剂的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)酶的抑制剂，且因此可用于治疗由多种疾病或病症(诸如哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性或慢性疼痛和神经变性疾病)引起的疼痛和/或炎症。

说明书

相关申请

本申请要求2012年6月15日提交的印度临时申请号1733/MUM/2012、 2012年11月19日提交的印度临时申请号3319/MUM/2012和2013年2月 08日提交的印度临时申请号387/MUM/2013以及2012年7月05日提交的 美国临时申请号61/668,146、2012年12月11日提交的美国临时申请号 61/735,679和2013年3月15日提交的美国临时申请号61/792,225的权益， 它们中的每一篇特此通过引用整体并入。

技术领域

本申请涉及作为mPGES-1抑制剂的三唑酮化合物。

背景技术

许多疾病或障碍在它们的性质上是炎症性的。与炎性病症的现有治疗有 关的主要问题之一是效力不足和/或副作用的流行。影响群体的炎性疾病包括 哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎。炎症 也是疼痛的一种常见原因。

酶环加氧酶(COX)会将花生四烯酸转化成不稳定的中间体前列腺素H₂(PGH₂)，后者进一步被转化成其它前列腺素，包括PGE₂、PGF_2α、PGD₂、前 列环素和血栓烷A₂。已知这些花生四烯酸代谢物具有显著的生理学和病理生 理学活性，包括促炎症作用。COX酶以两种形式存在，一种在许多细胞和 组织中组成性地表达(COX-1)，另一种在大多数细胞和组织中在炎症应答过 程中由促炎症性刺激(诸如细胞因子)诱导(COX-2)。

在所有前列腺素代谢物中，尤其已知PGE₂为强促炎症介质，并且也已 知其诱导发热和疼痛。结果，为了抑制PGE₂的形成，已经开发了众多药物， 包括“NSAID”(非甾体类抗炎药)和“昔布类”(选择性的COX-2抑制剂)。这些 药物主要通过COX-1和/或COX-2的抑制起作用，由此减少PGE₂的形成。 但是，COX的抑制具有以下缺点：减少PGH₂的所有代谢物的形成，由此减 小一些代谢物的有益性能。鉴于此，怀疑通过COX的抑制而起作用的药物 会造成不利的生物学效应。例如，NSAID对COX的非选择性抑制可能产生 胃肠副作用并影响血小板和肾功能。尽管昔布类对COX-2的选择性抑制会 减轻这样的胃肠副作用，但是被认为会产生心血管问题。

药理学方案、遗传学方案和中和抗体方案的组合证实了PGE₂在炎症中 的重要性。因此，前列腺素E合酶(PGES)将PGH₂向PGE₂的转化可能代表 炎症性刺激的传播中的关键步骤。存在2种微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1 和mPGES-2)和一种细胞溶质的前列腺素E合酶(cPGES)。mPGES-1在暴露 于促炎症性刺激以后是可诱导的PGES。mPGES-1由炎症在周围神经系统和 中枢神经系统中诱导，并且因此代表急性和慢性炎症性障碍的靶标。PGE₂是一种主要的类前列腺素，从磷脂酶(PLA)释放的花生四烯酸产生，所述磷 脂酶(PLA)驱动炎症性过程。花生四烯酸通过前列腺素H合酶(PGH合酶，环 氧化酶)的作用转化成PGH₂，所述PGH₂是mPGES-1的底物，所述mPGES-1 是将PGH₂转化成促炎症性的PGE₂的末端酶。

能够抑制mPGES-1的作用并从而减少特定花生四烯酸代谢物PGE₂的形 成的药剂在炎症的治疗中是有益的。此外，能够抑制在白三烯合成中涉及的 蛋白的作用的药剂在哮喘和COPD的治疗中也是有益的。

在炎症性疼痛的动物模型中阻断PGE₂的形成会导致减轻的炎症、疼痛 和发热应答(Kojima等人，The Journal of Immunology 2008，180，8361-6；Xu等 人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008，326， 754-63)。在腹部主动脉动脉瘤中，炎症会导致结缔组织降解和平滑肌细胞凋 亡，最终导致主动脉扩张和破裂。在缺少mPGES-1的动物中，已经证实了 更慢的疾病进展和疾病严重程度(Wang等人，Circulation，2008，117， 1302-1309)。

几组证据指示，PGE₂涉入恶性生长。PGE₂通过刺激细胞增殖和血管生 成以及通过调节免疫抑制而促进肿瘤进展。mPGES-1在小鼠中的遗传缺失 会抑制肠肿瘤发生，支持了PGE₂在癌症中的作用(Nakanishi等人，Cancer  Research 2008，68(9)，3251-9)。在人类中，mPGES-1也在癌症诸如结直肠癌 中增量调节(Schroder，Journal of Lipid Research 2006，47，1071-80)。

肌炎是以肌无力和疲劳为特征的慢性肌肉障碍。促炎性细胞因子和类前 列腺素已经涉入肌炎的发展。在得自遭受肌炎的患者的骨骼肌组织中，已经 证实了环加氧酶和mPGES-1的增加，从而暗示mPGES-1是治疗该病症的靶 标(Korotkova，Annals of the Rheumatic Diseases 2008，67，1596-1602)。

在动脉粥样硬化中，脉管系统的炎症会导致粥样斑形成，所述粥样斑最 终可以进展成梗塞。在具有颈动脉动脉粥样硬化的患者中，已经报道了斑块 区域中mPGES-1的增加(Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006，187，139-49)。 在动脉粥样硬化的动物模型中，发现缺乏mPGES-1受体的小鼠表现出延缓 的动脉粥样化形成和伴随的巨噬细胞-衍生的泡沫细胞的减少以及血管平滑 肌细胞的增加(Wang，Proceedings of National Academy of Sciences 2006， 103(39)，14507-12)。

国际公开号WO 2006/063466、WO 2007/059610、WO 2010/034796、WO  2010/100249、WO 2012/055995、WO 2012/110860和WO 2013/038308公开 了众多杂环化合物，它们据称是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)酶的抑 制剂。

本申请涉及这样的化合物：其作为mPGES-1酶的抑制剂起作用，并因 此可用于治疗多种疾病或病症中的疼痛和炎症。

发明内容

在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

其中，

环A选自C_6-14芳基、5-14元杂芳基、C_3-12环烷基和3-15元杂环基；

环B选自C_6-14芳基、5-14元杂芳基、C_3-12环烷基和3-15元杂环基；

L的每次出现独立地选自-(CR^xR^y)_qNR^xC(O)-和-(CR^xR^y)_qNR^xS(O)₂-；

P的每次出现独立地选自-(CR^xR^y)_qNR^xC(O)-和-(CR^xR^y)_qNR^xS(O)₂-；

Q的每次出现独立地选自C_1-8烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-8烷氧基、 C_1-8烷氧基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、羟基C_1-8烷基、羧基C_1-8烷基、C_3-12 环烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳基C_1-8烷基、3-15元杂环基和5-14元杂芳基；

W的每次出现独立地选自C_1-8烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-8烷氧基、 C_1-8烷氧基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、羟基C_1-8烷基、羧基C_1-8烷基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳基C_1-8烷基、3-15元杂环基和5-14元杂芳基；

R¹的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧 基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、卤代C_1-8烷氧基、 羟基C_1-8烷基、C_3-12环烷基、C_3-8环烷基C_1-8烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳基C_1-8烷基、C_6-14芳氧基、3-15元杂环基、3-15元杂环基C_1-8烷基、5-14元杂芳基、 5-14元杂芳基C_1-8烷基、-C(O)NHR、_-S(O)₂NHR、-NHC(O)R、-CH₂S(O)NHR 和-C≡CR；

R²的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧 基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、卤代C_1-8烷氧基、羟基C_1-8烷基、C_3-12环烷基、 C_3-8环烷基C_1-8烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳基C_1-8烷基、C_6-14芳氧基、3-15元 杂环基、3-15元杂环基C_1-8烷基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基C_1-8烷基、 -NHR、-C(O)NHR、_-S(O)₂NHR、-NHC(O)R、-CH₂S(O)NHR和-C≡CR；

R的每次出现独立地选自C_1-8烷基、C_3-12环烷基、C_3-8环烷基C_1-8烷基、 C_6-14芳基、C_6-14芳基C_1-8烷基、3-15元杂环基和5-14元杂芳基；

R³独立地选自氢、C_1-8烷基、C_3-12环烷基和C_6-14芳基；

在每次出现时，R^x和R^y，其可以相同或不同，独立地选自氢、C_1-8烷基、 C_3-12环烷基和C_6-14芳基；或R^x和R^y与它们所连接的共同原子一起形成被取 代的或未被取代的环状环，且其中所述环状环任选地含有一个或多个选自 O、N或S的杂原子；

‘m’是在0-3范围内的整数，包括0和3；

‘n’是在0-3范围内的整数，包括0和3；

‘q’是在1-4范围内的整数，包括1和4；

‘s’是在0-1范围内的整数，包括0和1；且

‘t’是在0-1范围内的整数，包括0和1；

前提条件是，‘m’和‘n’不同时是‘0’。

式(I)的化合物可能包括一个或多个实施方案。式(I)的实施方案包括如在 下文中描述的式(II)的化合物、式(III)的化合物和式(IV)的化合物。应当理解， 下面的实施方案是本发明的示例，且无意将权利要求限制为举例说明的具体 实施方案。还应该理解，本文中定义的实施方案可以独立地使用，或与本文 中定义的任意其它实施方案的任意定义结合使用。因而，本发明预见到各个 独立地描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供了如上 定义的式(I)的化合物，其中R³是氢(根据下面定义的一个实施方案)，‘n’是 0、1或2(根据下面定义的另一个实施方案)，且‘s’是1，且‘t’是0(根 据下面定义的另一个实施方案)。

根据一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中环A是C_6-14芳 基(例如苯基)或5-14元杂芳基(例如吡啶基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中环A是苯基或 吡啶基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中环B是C_6-14芳基(例如苯基)、5-14元杂芳基(例如吡啶基)或C_3-12环烷基(例如环戊基或环 己基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中环B是苯基、 吡啶基、环戊基或环己基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R³是氢。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R³是C_1-8烷 基(例如甲基或乙基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R³是氢、甲 基或乙基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中P是 -(CR^xR^y)_qNR^xC(O)-或-(CR^xR^y)_qNR^xS(O)₂-。在该实施方案中，R^x和R^y独立地 选自氢和C_1-4烷基(例如甲基或乙基)，且‘q’是1。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中P是 -CH₂NHC(O)-或-CH₂NHS(O)₂-。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中L是 -(CR^xR^y)_qNR^xC(O)-或-(CR^xR^y)_qNR^xS(O)₂-。在该实施方案中，R^x和R^y独立地 选自氢和C_1-4烷基(例如甲基或乙基)，且‘q’是1。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中L是 -CH₂NHC(O)-或-CH₂NHS(O)₂-。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基)、卤代C_1-8烷氧基 C_1-8烷基(例如(2，2，2-三氟乙氧基)甲基)、C_3-12环烷基(例如环丙基)、3-15元杂 环基C_1-8烷基(例如(吡咯烷-1-基)甲基)、5-14元杂芳基(例如4-甲基苯硫基或 5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)、5-14元杂芳基C_1-8烷基(例如(3，5-二甲基-1H- 吡唑-1-基)甲基)、-S(O)₂NHR、-NHCOR、-CONHR和-C≡CR。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自-S(O)₂NHR、-NHCOR、-CONHR和-C≡CR。在该实施方案中， R独立地选自C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、C_3-12环烷基(例如环丙基)和 C_6-14芳基(例如3，5-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三 氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2，5-二氯苯基、4- 氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯 基或3-(二氟甲基)苯基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地是氰基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、(2，2，2- 三氟乙氧基)甲基、环丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4- 噁二唑-2-基、(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、-S(O)₂NHR、-NHCOR、 -CONHR和-C≡CR。在该实施方案中，R独立地选自异丙基、叔丁基、环丙 基、3，5-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基) 苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2，5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯 基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基和3-(二 氟甲基)苯基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地是氰基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、(2，2，2- 三氟乙氧基)甲基、环丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4- 噁二唑-2-基、(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、N-环丙基氨磺酰基、4-(三氟 甲基)苯甲酰胺、3，5-二氟苯甲酰胺、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、 (2，5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、[2- 氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基、-CONH-[4-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(三氟 甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]、-CONH-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]、 -CONH-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]或-CONH-[2-氯-4-甲基苯基]。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘n’是0、1或 2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘n’是1或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基)、卤代C_1-8烷氧基(例如三氟甲氧基)、C_3-12环烷基(例如 环丙基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基)、C_6-14芳基(例如3-(三氟甲氧基)苯基)、5-14 元杂芳基(例如3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、 3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、 3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、4-甲基噻吩-2-基、6-(三氟甲基) 吡啶-3-基、1，5，6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基或5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)、-NHR、-C(O)NHR、-NHC(O)R或-C≡CR。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是-NHR、-C(O)NHR或-NHC(O)R。在该实施方案中，R独立地选 自C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、C_3-12环烷基(例如环丙基、1-[2-(三氟甲基) 苯基]环丙基或1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基)、C_3-8环烷基C_1-8烷基(例如(环丙 基)甲基)、C_6-14芳基(例如2，5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-(三 氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、2- 氯-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2- 氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、 3-(二氟甲基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基或2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯 基)、C_6-14芳基C_1-8烷基(例如2-(三氟甲基)苄基或4-氟-2-(三氟甲基)苄基)和 5-14元杂芳基(例如6-氟苯并[d]噻唑-2-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、5-(三氟甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基、6-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯吡啶-4- 基、2-吗啉代嘧啶-5-基或6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-C≡CR。在该实施方案中，R独立地选自C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、 C_3-12环烷基(例如环丙基)、C_6-14芳基(2，5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2- 氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、或2-(三氟甲基)苯基)和5-14元杂芳基(例 如6-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、2-吗啉代嘧啶-5- 基或6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-C≡CR。在该实施方案中，R独立地选自异丙基、叔丁基、环丙基、2、 5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-(三 氟甲基)苯基、6-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、2-吗 啉代嘧啶-5-基和6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-NHR。在该实施方案中，R是3-(三氟甲基)苯基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-NHC(O)R。在该实施方案中，R是环丙基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-C(O)NHR。在该实施方案中，R是(环丙基)甲基、4-(三氟甲基)苯基、 3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟 甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二氟 甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基、2-(三 氟甲基)苄基、4-氟-2-(三氟甲基)苄基、1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙基、1-[4-(三 氟甲基)苯基]环丙基、6-氟苯并[d]噻唑-2-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、5-(三氟 甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基或4-(甲基磺酰基)苯基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是氰基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、环 丙基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(4-氯苯基)-1，2，4- 噁二唑-5-基、3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、3-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4- 噁二唑-5-基、3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、4-甲基噻吩-2- 基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、1，5，6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基、5-(三氟甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基、[3-(三氟甲基)苯基]胺、环丙烷甲酰胺基、3，3-二 甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、(2，5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙 炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基、[2-(三氟甲 基)苯基]乙炔基、(6-氟吡啶-3-基)乙炔基、[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基、 (3-氯吡啶-4-基)乙炔基、(2-吗啉代嘧啶-5-基)乙炔基、[6-(吗啉-4-基)吡啶-3- 基]乙炔基、C(O)NH-[(环丙基)甲基]、-CONH-[4-(三氟甲基)苯基]、 -CONH-[3-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]、-CONH-[4-氟-3-(三 氟甲基)苯基]、-CONH-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]、-CONH-[2-氯-4-甲基苯基]、 -CONH-[2-氟-4-甲基苯基]、-CONH-[5-氯-2-甲基苯基]、-CONH-[3-(二氟甲 基)-4-氟苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]、-CONH-{2-氯-5-(环丙烷甲酰胺 基甲基)苯基}、-CONH-[2-(三氟甲基)苄基]、-CONH-[4-氟-2-(三氟甲基)苄 基]、-CONH-{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙基}、-CONH-{1-[4-(三氟甲基)苯基] 环丙基}、-CONH-{6-氟苯并[d]噻唑-2-基}、-CONH-{1H-苯并[d]咪唑-2-基}、 -CONH-{5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基}、或-CONH-[4-(甲基磺酰基)苯基]。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-C(O)NHR或-C≡CR。在该实施方案中，R是环丙基或环丙基甲基，其 中的每个可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素(例如 F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基或乙基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基)和被 取代的苯基(例如2-(三氟甲基)苯基和4-(三氟甲基)苯基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-C(O)NHR或-C≡CR。在该实施方案中，R是任选地被一个或多个取代 基取代的苯基，所述取代基选自卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基 或乙基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基 或乙氧基)、卤代C_1-8烷氧基(例如三氟甲氧基)和-SO₂R^x′(例如甲基磺酰基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-C(O)NHR或-C≡CR。在该实施方案中，R是任选地被一个或多个取代 基取代的苄基，所述取代基选自卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基 或乙基)和卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R²的每次出 现是-C≡CR。在该实施方案中，R是吡啶或嘧啶，其中的每个可以任选地被 一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例 如甲基或乙基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基)和5元杂环基(例如吗啉基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘m’是0、1或 2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘m’是1或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中W的每次出 现是C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2- 甲基丙烷-2-基)、羟基C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)或C_3-12环烷基 (例如环丙基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中W的每次出 现是C_1-4烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2- 甲基丙烷-2-基)、羟基C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)或C_3-6环烷基(例 如环丙基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中W的每次出 现是异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-羟基-2-甲基丙烷 -2-基或环丙基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中Q的每次出现 是C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2- 甲基丙烷-2-基)、C_1-8烷氧基C_1-8烷基(例如1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)、羟基 C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)、C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基或 环戊基)、C_6-14芳基(例如2-氟苯基)、3-15元杂环基(例如四氢呋喃基、四氢 呋喃-2-基、(S)-四氢呋喃-2-基或(R)-四氢呋喃-2-基)或5-14元杂芳基(例如异 噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中Q的每次出现 是异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙烷 -2-基、1-羟基-2-甲基丙烷-2-基、环丙基、环丁基、环戊基、2-氟苯基、四氢 呋喃基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、(S)-四氢呋喃-2-基、(R)-四氢呋喃-2- 基、异噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘s’是0且‘t’ 是1。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘s’是1且‘t’ 是0。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘s’是1且‘t’ 是1。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中‘s’是0且‘t’ 是0。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R的每次出现 独立地选自C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、C_3-12环烷基(例如环丙基、 1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙基、或1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基)、C_3-8环烷基 C_1-8烷基(例如(环丙基)甲基)、C_6-14芳基(例如2，5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、 3-氯-2-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、 3-(二氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三 氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二 氟甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基或2-氯-5-(环丙烷 甲酰胺基甲基)苯基)、C_6-14芳基C_1-8烷基(例如2-(三氟甲基)苄基或4-氟-2-(三 氟甲基)苄基)、和5-14元杂芳基(例如6-氟苯并[d]噻唑-2-基、1H-苯并[d]咪 唑-2-基或5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其中R的每次出现 独立地选自异丙基、叔丁基、环丙基、1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙基、1-[4-(三 氟甲基)苯基]环丙基)、(环丙基)甲基、2，5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2- 氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(二氟 甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲 基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、3-(二氟甲 基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、2-氯-5-(环丙烷甲酰 胺基甲基)苯基、2-(三氟甲基)苄基、4-氟-2-(三氟甲基)苄基)、6-氟苯并[d]噻 唑-2-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基或5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基。

根据一个实施方案，具体地提供了式(I)的化合物，其关于mPGES-1抑 制而言表现出小于500nM、优选地小于100nM、更优选地小于50nM的IC₅₀值。

在下文中关于式(II)、式(III)和式(IV)的化合物描述了与基团R¹、R²、m、 n、s、t、P、L、Q和W有关的其它实施方案(和其中定义的基团)。应当理 解，这些实施方案不限于与式(II)、式(III)或式(IV)结合使用，而是独立地和 个别地适用于式(I)的化合物。例如，在下文描述的一个实施方案中，本发明 具体地提供了式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，其中‘n’是0、1或2，且因此， 也提供了式(I)的化合物，其中‘n’是0、1或2。

本发明还提供了式(II)的化合物，其是式(I)的化合物的一个实施方案。

因此，本发明提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐

其中，

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地选自CH和N；

L的每次出现独立地选自-CH₂NHC(O)-和-CH₂NHS(O)₂-；

P的每次出现独立地选自-CH₂NHC(O)-和-CH₂NHS(O)₂-；

Q的每次出现独立地选自C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基C_1-8烷 基、羟基C_1-8烷基、羧基C_1-8烷基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、3-15元杂环基 和5-14元杂芳基；

W的每次出现独立地选自C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基C_1-8烷 基、羟基C_1-8烷基、羧基C_1-8烷基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、3-15元杂环基 和5-14元杂芳基；

R¹的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_3-6环烷基、5元杂环基C_1-8烷基、5元杂 芳基、5元杂芳基C_1-8烷基和-C≡CR；

R²的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷基、C_3-6环烷基、5元杂芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)₂NHR和-C≡CR；

R的每次出现独立地选自C_1-8烷基、C_3-12环烷基和C_6-14芳基；

‘m’是在0-3范围内的整数，包括0和3；

‘n’是在0-3范围内的整数，包括0和3；

‘s’是在0-1范围内的整数，包括0和1；且

‘t’是在0-1范围内的整数，包括0和1；

前提条件是，(i)‘s’和‘t’不同时是‘0’，且(ii)‘m’和‘n’不同时是‘0’。

式(II)的化合物可能包括一个或多个实施方案。应当理解，下面的实施 方案是本发明的示例，且无意将权利要求限制为举例说明的具体实施方案。 还应该理解，本文中定义的实施方案可以独立地使用，或与本文中定义的任 意其它实施方案的任意定义结合使用。因而，本发明预见到各个独立地描述 的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供了如上定义的式(II) 的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴是CH(根据下面定义的一个实施方案)，‘m’ 是0、1或2(根据下面定义的另一个实施方案)，且‘s’是0且‘t’是1(根据下 面定义的另一个实施方案)。

根据一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中X¹、X²、X³和 X⁴是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中X¹是N且 X²、X³和X⁴是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中X²是N且 X¹、X³和X⁴是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中X³是N且 X¹、X²和X⁴是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中L的每次出 现是-CH₂NHC(O)-。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中P的每次出 现是-CH₂NHC(O)-。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基)、卤代C_1-8烷氧基 C_1-8烷基(例如(2，2，2-三氟乙氧基)甲基)、C_3-6环烷基(例如环丙基)、5元杂环 基C_1-8烷基(例如(吡咯烷-1-基)甲基)、5元杂芳基(例如4-甲基苯硫基、5-异 丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)、5元杂芳基C_1-8烷基(例如(3，5-二甲基-1H-吡唑-1- 基)甲基)和-C≡CR。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃、(2，2，2-三氟乙氧基) 甲基、环丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2- 基、(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基和-C≡CR。在该实施方案中，R是异丙基、 叔丁基、环丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基或2-氯 -4-(三氟甲基)苯基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃、(2，2，2-三氟乙氧基) 甲基、环丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2- 基、(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、 (2，5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三 氟甲基)苯基)乙炔基和(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃、(2，2，2-三氟乙氧基)甲 基、环丙基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2- 基、(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、 (2，5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三 氟甲基)苯基)乙炔基或(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基；且‘n’是1或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中‘n’是0、1或 2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R²的每次出 现独立地选自氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基)、5元杂芳基(例如3-(4-氯苯 基)-1，2，4-噁二唑-5-基)、-C(O)NHR、-NHC(O)R和-C≡CR。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是-C(O)NHR、-NHC(O)R或-C≡CR。在该实施方案中，R是异丙基、 叔丁基、环丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三 氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CH₃、CF₃、OCH₃、3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5- 基、环丙烷甲酰胺基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、-CONH-[3-(三 氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯 基]。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CH₃、CF₃、OCH₃、3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5- 基、环丙烷甲酰胺基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、-CONH-[3-(三 氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯 基]；且‘m’是1或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中‘m’是0、1 或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中W的每次出 现是C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2- 甲基丙烷-2-基)、羟基C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)或C_3-12环烷基 (例如环丙基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中W的每次出 现是C_1-4烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2- 甲基丙烷-2-基)、羟基C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)或C_3-6环烷基(例 如环丙基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中W的每次出 现是异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-羟基-2-甲基丙烷 -2-基或环丙基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中W是异丙基、 叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-羟基-2-甲基丙烷-2-基或环丙 基；‘t’是1；且‘s’是0。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中Q的每次出 现是C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2- 甲基丙烷-2-基)、C_1-8烷氧基C_1-8烷基(例如1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)、羟基 C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)、C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基或 环戊基)、C_6-14芳基(例如2-氟苯基)、3-15元杂环基(例如四氢呋喃基、四氢 呋喃-2-基、(S)-四氢呋喃-2-基或(R)-四氢呋喃-2-基)或5-14元杂芳基(例如异 噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中Q的每次出 现是异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙 烷-2-基、1-羟基-2-甲基丙烷-2-基、环丙基、环丁基、环戊基、2-氟苯基、四 氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、(S)-四氢呋喃-2-基、(R)-四氢呋喃 -2-基、异噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中Q是异丙基、 叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基、1- 羟基-2-甲基丙烷-2-基、环丙基、环丁基、环戊基、2-氟苯基、四氢呋喃基、 四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、(S)-四氢呋喃-2-基、(R)-四氢呋喃-2-基、异噁 唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基；‘s’是1；且‘t’是0。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中‘s’是0且‘t’ 是1。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中‘s’是1且‘t’ 是0。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中‘s’是1且‘t’ 是1。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R的每次出 现独立地选自C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、C_3-12环烷基(例如环丙基)和 C_6-14芳基(例如4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三 氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R的每次出 现是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、CH₃、 三氟甲基和二氟甲基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其中R的每次出 现独立地是异丙基、叔丁基、环丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三 氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基) 苯基。

根据一个实施方案，具体地提供了式(II)的化合物，其关于mPGES-1抑 制而言表现出小于500nM、优选地小于100nM、更优选地小于50nM的IC₅₀值。

在本文中关于式(I)、式(III)或式(IV)的化合物描述了与基团R¹、R²、m、 n、s、t、P、L、Q和W有关的其它实施方案(和其中定义的基团)。应当理 解，这些实施方案不限于与式(I)、式(III)或式(IV)结合使用，而是独立地和 个别地适用于式(II)的化合物。例如，在下文描述的一个实施方案中，本发 明具体地提供了式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中‘n’是0、1或2，且因 此，也提供了式(II)的化合物，其中‘n’是0、1或2。

本发明还提供了式(III)的化合物，其是式(I)的化合物的一个实施方案。

因此，本发明提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐

其中，

X¹、X²和X³各自独立地选自CH和N；

P选自-CH₂NHC(O)-和-CH₂NHS(O)₂-；

Q选自C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基C_1-8烷基、羟基C_1-8烷基、 羧基C_1-8烷基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、3-15元杂环基和5-14元杂芳基；

R¹的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷基和C_3-6环烷基；

R²的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷基、C_3-6环烷基、5元杂芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)₂NHR和-C≡CR；

R的每次出现独立地选自C_1-8烷基、C_3-12环烷基和C_6-14芳基；

‘m’是在0-3范围内的整数，包括0和3；且

‘n’是在0-3范围内的整数，包括0和3；

前提条件是，‘m’和‘n’不同时是‘0’。

式(III)的化合物可能包括一个或多个实施方案。应当理解，下面的实施 方案是本发明的示例，且无意将权利要求限制为举例说明的具体实施方案。 还应该理解，本文中定义的实施方案可以独立地使用，或与本文中定义的任 意其它实施方案的任意定义结合使用。因而，本发明预见到各个独立地描述 的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供了如上定义的式(III) 的化合物，其中X¹、X²和X³是CH(根据下面定义的一个实施方案)，‘m’是 0、1或2(根据下面定义的另一个实施方案)且‘n’是0、1或2(根据下面 定义的另一个实施方案)。

根据一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中X¹、X²和X³是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中X¹是N且 X²和X³是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中X²是N且 X¹和X³是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中X³是N且 X¹和X²是CH。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中P是 -CH₂NHC(O)-。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基)和C_3-6环烷基(例如 环丙基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃和环丙基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃或环丙基；且‘n’是1或 2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中‘n’是0、1 或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R²的每次出 现独立地选自氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基)、5元杂芳基(例如3-(4-氯苯 基)-1，2，4-噁二唑-5-基)、-C(O)NHR、-NHC(O)R和-C≡CR。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是-C(O)NHR、-NHC(O)R和-C≡CR。在该实施方案中，R是异丙基、 叔丁基、环丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三 氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CH₃、CF₃、OCH₃、3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5- 基、环丙烷甲酰胺基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、-CONH-[3-(三 氟甲基)苯基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯 基]。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R²独立地是 氰基、Cl、F、CH₃、CF₃、OCH₃、3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、环丙烷 甲酰胺基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、-CONH-[3-(三氟甲基)苯 基]、-CONH-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]或-CONH-[3-(二氟甲基)苯基]；且‘m’ 是1或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中‘m’是0、1 或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中Q是C_1-8烷 基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙烷-2- 基)、C_1-8烷氧基C_1-8烷基(例如1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)、羟基C_1-8烷基(例 如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)、C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)、 C_6-14芳基(例如2-氟苯基)、3-15元杂环基(例如四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、 (S)-四氢呋喃-2-基或(R)-四氢呋喃-2-基)或5-14元杂芳基(例如异噁唑基或1- 甲基-1H-咪唑-2-基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中Q是异丙基、 叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基、1- 羟基-2-甲基丙烷-2-基、环丙基、环丁基、环戊基、2-氟苯基、四氢呋喃基、 四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、(S)-四氢呋喃-2-基、(R)-四氢呋喃-2-基、异噁 唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R的每次出 现独立地选自C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、C_3-12环烷基(例如环丙基)和 C_6-14芳基(例如4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三 氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R的每次出 现是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、CH₃、 三氟甲基和二氟甲基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中R的每次出 现独立地是异丙基、叔丁基、环丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三 氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基) 苯基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其中：

每个R¹独立地是氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃或环丙基；

每个R²独立地是氰基、Cl、F、CH₃、CF₃或OCH₃；

P是-CH₂NHC(O)-；

‘m’是1或2；

‘n’是0、1或2；且

Q是异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲氧基-2- 甲基丙烷-2-基、1-羟基-2-甲基丙烷-2-基、环丙基、环丁基、环戊基、2-氟苯 基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、(S)-四氢呋喃-2-基、(R)-四 氢呋喃-2-基、异噁唑基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。

根据一个实施方案，具体地提供了式(III)的化合物，其关于mPGES-1 抑制而言表现出小于500nM、优选地小于100nM、更优选地小于50nM的 IC₅₀值。

在本文中关于式(I)、式(II)或式(IV)的化合物描述了与基团R¹、R²、m、 n、s、t、P、L、Q和W有关的其它实施方案(和其中定义的基团)。应当理 解，这些实施方案不限于与式(I)、式(II)或式(IV)结合使用，而是独立地和个 别地适用于式(III)的化合物。例如，在下文描述的一个实施方案中，本发明 具体地提供了式(I)、式(II)或式(IV)的化合物，其中‘n’是0、1或2，且因此， 也提供了式(III)的化合物，其中‘n’是0、1或2。

本发明还提供了式(IV)的化合物，其是式(I)的化合物的一个实施方案。

因此，本发明提供了式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐

其中，

L选自-CH₂NHC(O)-和-CH₂NHS(O)₂-；

W选自C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基C_1-8烷基、羟基C_1-8烷基、 羧基C_1-8烷基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、3-15元杂环基和5-14元杂芳基；

R¹的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_3-6环烷基、5元杂环基C_1-8烷基、5元杂 芳基、5元杂芳基C_1-8烷基和-C≡CR；

R²的每次出现独立地选自卤素、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和卤代C_1-8烷基；

R的每次出现独立地选自C_1-8烷基、C_3-12环烷基和C_6-14芳基；

‘m’是在0-3范围内的整数，包括0和3；且

‘n’是在0-3范围内的整数，包括0和3；

前提条件是，‘m’和‘n’不同时是‘0’。

式(IV)的化合物可能包括一个或多个实施方案。应当理解，下面的实施 方案是本发明的示例，且无意将权利要求限制为举例说明的具体实施方案。 还应该理解，本文中定义的实施方案可以独立地使用，或与本文中定义的任 意其它实施方案的任意定义结合使用。因而，本发明预见到各个独立地描述 的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供了如上定义的式(IV) 的化合物，其中L是-CH₂NHC(O)-(根据下面定义的一个实施方案)、‘m’是0、 1或2(根据下面定义的另一个实施方案)，且‘n’是0、1或2(根据下面定 义的另一个实施方案)。

根据一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中L是 -CH₂NHC(O)-。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C_1-8烷氧基(例如甲氧基)、卤代C_1-8烷氧基 C_1-8烷基(例如(2，2，2-三氟乙氧基)甲基)、5元杂环基C_1-8烷基(例如(吡咯烷-1- 基)甲基)、5元杂芳基(例如4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)、5 元杂芳基C_1-8烷基(例如(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)和-C≡CR。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃、(2，2，2-三氟乙氧基) 甲基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基、(3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基和-C≡CR。在该实施方案中，R是异丙基、叔丁基、 环丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基或2-氯-4-(三氟甲 基)苯基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地选自氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃、(2，2，2-三氟乙氧基) 甲基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基、(3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、(2，5-二 氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲 基)苯基)乙炔基和(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R¹的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃、(2，2，2-三氟乙氧基)甲 基、(吡咯烷-1-基)甲基、4-甲基苯硫基、5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基、(3，5- 二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基、3，3-二甲基丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、(2，5-二 氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-氯-2-氟苯基)乙炔基、(3-(三氟甲 基)苯基)乙炔基或(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基；且‘n’是1或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中‘n’是0、1 或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R²的每次出 现独立地选自氰基、卤素(例如F、Cl或Br)、C_1-8烷基(例如甲基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基)和C_1-8烷氧基(例如甲氧基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CH₃、CF₃或OCH₃。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R²的每次出 现独立地是氰基、Cl、F、CH₃、CF₃或OCH₃；且‘m’是1或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中‘m’是0、1 或2。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中W是C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙烷 -2-基)、羟基C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)或C_3-12环烷基(例如环丙 基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中W是C_1-4烷基(例如异丙基或叔丁基)、卤代C_1-8烷基(例如三氟甲基或1-氟-2-甲基丙烷 -2-基)、羟基C_1-8烷基(例如1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)或C_3-6环烷基(例如环丙 基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中W是异丙基、 叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-羟基-2-甲基丙烷-2-基或环丙 基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R的每次出 现独立地选自C_1-8烷基(例如异丙基或叔丁基)、C_3-12环烷基(例如环丙基)和 C_6-14芳基(例如4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三 氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基)苯基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R的每次出 现是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自Cl、F、三氟 甲基和二氟甲基。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中R的每次出 现独立地是异丙基、叔丁基、环丙基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-(三 氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基或3-(二氟甲基) 苯基)。

根据另一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其中：

R¹的每次出现独立地是Cl、F、CHF₂、CF₃、OCH₃、CH₃、3，3-二甲基 丁-1-炔基、2-环丙基乙炔基、(2，5-二氯苯基)乙炔基、(4-氯-2-氟苯基)乙炔基、 3-氯-2-氟苯基)乙炔基、3-(三氟甲基)苯基)乙炔基或2-氯-4-(三氟甲基)苯基) 乙炔基；

R²的每次出现独立地是Cl、F、CH₃、CF₃或OCH₃；

L是-CH₂NHC(O)-；

‘m’是1或2；

‘n’是0、1或2；且

W是异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1-羟基-2-甲 基丙烷-2-基或环丙基。

根据一个实施方案，具体地提供了式(IV)的化合物，其关于mPGES-1 抑制而言表现出小于500nM、优选地小于100nM、更优选地小于50nM的 IC₅₀值。

应当理解，式(I)、(II)、(III)和(IV)在结构上包括从本文描述的类别的化 学结构可以预见到的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异 构体、N-氧化物和药学上可接受的盐。

本发明的化合物包括在实施例1-192中的化合物。

根据一个实施方案，式(I)(其中R³是H)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合 物在结构上包括所有互变异构形式，无论这样的互变异构体以平衡形式存在 还是以一种形式占优势地存在。当所述化合物结合mPGES-1酶时，这样的 互变异构形式可以是不同的或相同的。

本申请还提供了一种药物组合物，其包括至少一种本文描述的化合物和 至少一种药学上可接受的赋形剂(诸如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选 地，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文描述的化合物。本文所 述的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)结合，或者用 载体稀释，或者包封在载体(其可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器的形式) 内。

本发明的化合物和药物组合物可用于抑制mPGES-1的活性，所述 mPGES-1与多种疾病状态有关。

本发明还提供了在有此需要的受试者中抑制mPGES-1的方法，所述方 法包括：以有效地造成这样的受体的抑制的量，给所述受试者施用一种或多 种本文描述的化合物。

具体实施方式

定义

术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。

术语“烷基”表示具有1-8个碳原子的、在主链中仅包含碳原子和氢原子 且不具有不饱和度的烃链残基(即C_1-8烷基)，并且其通过单键与分子的其 余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、 正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C_1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的 烷基链。术语“C_1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基链。除非有相反说明 或叙述，本文描述或要求保护的所有烷基可以是直链或支链、被取代的或未 被取代的。

术语“烯基”表示含有2-10个碳原子(即C_2-10烯基)且包括至少一个碳-碳 双键的烃链。烯基的非限制性例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、 异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反说明或叙述， 本文描述或要求保护的所有烯基可以是直链或支链、被取代的或未被取代 的。

术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键且具有2至约12个碳原子的烃 基残基(具有2至约10个碳原子的残基是优选的，即C_2-10炔基)。炔基的非 限制性例子包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反说明或叙述，本文描 述或要求保护的所有炔基可以是直链或支链、被取代的或未被取代的。

术语“烷氧基”表示经由氧键与分子的其余部分连接的烷基(即C_1-8烷氧 基)。这样的基团的代表性例子是-OCH₃和-OC₂H₅.除非有相反说明或叙述， 本文描述或要求保护的所有烷氧基可以是直链或支链、被取代的或未被取代 的。

术语“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”表示与如上定义的烷基直接键合的 如上定义的烷氧基或烷基氧基(即C_1-8烷氧基C_1-8烷基或C_1-8烷基氧基C_1-8烷基)。这样的烷氧基烷基部分的例子包括，但不限于：-CH₂OCH₃和 -CH₂OC₂H₅。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有烷氧基烷基可以是直 链或支链、被取代的或未被取代的。

术语“卤代烷基”表示与如上定义的烷基连接的至少一个卤素基团(选自 F、Cl、Br或I)(即卤代C_1-8烷基)。这样的卤代烷基部分的例子包括、但不 限于：三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。除非有相反说明或叙述，本文描述的 所有卤代烷基可以是直链或支链、被取代的或未被取代的。

术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷氧基(即卤代 C_1-8烷氧基)。“卤代烷氧基”的例子包括、但不限于：氟甲氧基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二 氯甲氧基、三氯甲氧基和1-溴乙氧基。除非有相反说明或叙述，本文描述的 所有卤代烷氧基可以是直链或支链、被取代的或未被取代的。

术语“卤代烷氧基烷基”表示与如上定义的烷基直接键合的如上定义的 卤代烷氧基(即卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基)。“卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基”的例子 包括、但不限于：(2，2，2-三氟乙氧基)甲基或(2，2-二氟乙氧基)甲基。除非有相 反说明或叙述，本文描述的所有卤代烷氧基烷基可以是直链或支链、被取代 的或未被取代的。

术语”羟基烷基”表示如上定义的烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢 原子被羟基替代(即羟基C_1-8烷基)。羟基烷基部分的例子包括、但不限于： -CH₂OH、-C₂H₄OH和-CH(OH)C₂H₄OH。除非有相反说明或叙述，本文描述 的所有羟基烷基可以是直链或支链、被取代的或未被取代的。

术语“羧基”是指基团-COOH。

术语“羧基烷基”表示如上定义的C_1-8烷基，其中C_1-8烷基的至少一个氢 原子被羧基替代(即“羧基C_1-8烷基”)。羧基烷基部分的例子包括、但不限于： 羧基甲基(-CH₂-COOH)、羧基乙基(-CH₂-CH₂-COOH)、羧基异丙基 (-C(CH₃)₂-COOH)和羧基叔丁基(-C(CH₃)₂CH₂-COOH)。除非有相反说明或叙 述，本文描述的所有羧基烷基可以是直链或支链、被取代的或未被取代的。

术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳族单环或多环环系(即C_3-12环烷基)。单环环烷基的例子包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和 环己基。多环环烷基的例子包括、但不限于：全氢萘基、金刚烷基和降冰片 基、桥连的环状基团或螺二环基团，例如，螺(4，4)壬-2-基。术语“C_3-6环烷基” 表示具有3-6个碳原子的环状环。除非有相反说明或叙述，本文描述或要求 保护的所有环烷基可以是被取代的或未被取代的。

术语“环烷基烷基”表示与烷基直接连接的、具有3至约8个碳原子的非 芳族含环状环的残基(即C_3-8环烷基C_1-8烷基)。环烷基烷基可以在烷基的导 致产生稳定结构的任意碳原子处连接至主结构。这样的基团的非限制性例子 包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有相反说明或叙述，本文 描述或要求保护的所有环烷基烷基可以是被取代的或未被取代的。

术语“环烯基”表示含有至少一个碳-碳双键的、具有3至约8个碳原子的 含环状环的残基(即C_3-8环烯基)。“环烯基”的例子包括、但不限于：环丙烯 基、环丁烯基和环戊烯基。除非有相反说明或叙述，本文描述或要求保护的 所有环烯基可以是被取代的或未被取代的。

术语“环烯基烷基”表示与烷基直接连接的、含有至少一个碳-碳双键的、 具有3至约8个碳原子的非芳族含环状环的残基(即C_3-8环烯基C_1-8烷基)。 除非有相反说明或叙述，本文描述或要求保护的所有环烯基烷基可以是被取 代的或未被取代的。

术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的芳族残基(即C_6-14芳基)，包括单环、 二环和三环芳族系统，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。除非 有相反说明或叙述，本文描述或要求保护的所有芳基可以是被取代的或未被 取代的。

术语“芳氧基”表示经由氧键与分子的其余部分连接的如上定义的芳基 (即C_6-14芳氧基)。芳氧基部分的例子包括、但不限于：苯氧基和萘氧基。除 非有相反说明或叙述，本文描述的所有芳氧基可以是被取代的或未被取代 的。

术语“芳基烷基”表示与如上定义的烷基直接键合的如上定义的芳基，即 C_6-14芳基C_1-8烷基，诸如-CH₂C₆H₅和-C₂H₄C₆H₅。除非有相反说明或叙述， 本文描述或要求保护的所有芳基烷基可以是被取代的或未被取代的。

除非另外指出，否则术语“杂环”或“杂环基”表示被取代的或未被取代的 非芳族3-15元环残基(即3-15元杂环基)，其由碳原子和1-5个选自氮、磷、 氧和硫的杂原子组成。杂环残基可以是单环、二环或三环环系，其可以包括 稠合、桥连或螺环系统，且所述杂环残基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以 任选地被氧化成不同氧化态。另外，所述氮原子可以任选地被季铵化；并且， 除非另外通过定义进行约束，杂环或杂环基可以任选地含有一个或多个烯族 键。这样的杂环残基的例子包括、但不限于：氮杂环庚三烯基、氮杂环丁基、 苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、色满基、二氧杂环戊烷基、 二氧杂磷杂环戊烷基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异 色满基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑 基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯 基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢氮杂环庚三烯基、哌嗪基、4-哌啶酮 基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、 四氢呋喃基或四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、 硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。除非有相反说明或叙述，本文描述或要求保护 的所有杂环基可以是被取代的或未被取代的。

术语“杂环基烷基”表示与烷基直接键合的杂环残基(即3-15元杂环基 C_1-8烷基)。除非有相反说明或叙述，本文描述或要求保护的所有杂环基烷基 可以是被取代的或未被取代的。

除非另外指出，否则术语“杂芳基”表示被取代的或未被取代的5-14元芳 族杂环残基，其具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子(即5-14元 杂芳基)。所述杂芳基可以是单环、二环或三环环系。这样的杂芳基环残基 的例子包括、但不限于：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异 吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹 啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、喋啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、 异喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。除非有相反说明 或叙述，本文描述或要求保护的所有杂芳基可以是被取代的或未被取代的。

术语“杂芳基烷基”表示与烷基直接键合的杂芳基环残基(即5-14元杂芳 基C_1-8烷基)。除非有相反说明或叙述，本文描述或要求保护的所有杂芳基烷 基可以是被取代的或未被取代的。

除非另外指出，本文中使用的术语“被取代”表示被下述取代基中的任 一个或任意组合取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代 (＝S)、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取 代的或未被取代的羟基烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或 未被取代的卤代烷氧基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取 代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烷基 烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的氨基、被取 代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未 被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂芳基烷基、被取代的或未被取 代的杂环基烷基、被取代的或未被取代的杂环、被取代的或未被取代的胍 、-COOR^x′、-C(O)R^x′、-C(S)R^x′、-C(O)NR^x′R^y′、-C(O)ONR^x′R^y′、 -NR^x′CONR^y′R^z′、-N(R^x′)SOR^y′、-N(R^x′)SO₂R^y′、-(＝N-N(R^x′)R^y′)、 -NR^x′C(O)OR^y′、-NR^x′R^y′、-NR^x′C(O)R^y′、-NR^x′C(S)R^y′、-NR^x′C(S)NR^y′R^z′、 -SONR^x′R^y′、-SO₂NR^x′R^y′、-OR^x′、-OC(O)NR^y′R^z′、-OC(O)OR^y′、-OC(O)R^x′、 -OC(O)NR^x′R^y′、-SR^x′、-SOR^x′、-SO₂R^x′和-ONO₂，其中R^x′、R^y′和R^z′的每次 出现独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的 烷氧基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取 代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未 被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烷基烷基、被取代的或未被取 代的环烯基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的芳基、 被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的杂环基烷基、被取代的或未被取 代的杂芳基烷基和被取代的或未被取代的杂环。前述“被取代的”基团中的 取代基不可以被进一步取代。例如，当“被取代的烷基”上的取代基是“被取 代的芳基”时，所述“被取代的芳基”上的取代基可以是未被取代的烯基，但 是不可以是“被取代的烯基”。

术语“药学上可接受的盐”包括从药学上可接受的碱或酸(包括无机或有 机碱和无机或有机酸)制备的盐。这样的盐的例子包括、但不限于：乙酸盐、 苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、 右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依 地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄 糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺 (hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、 乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、 甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N- 甲基还原葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、 泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸 盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、 三乙基碘和戊酸盐。从无机碱衍生出的盐的例子包括、但不限于：铝、铵、 钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰(mangamous)、钾、钠 和锌。

术语“治疗”状态、障碍或病症包括：(a)预防或延缓在受试者中发展 的所述状态、障碍或病症的临床征状的出现，所述受试者可能患有或易患所 述状态、障碍或病症，但尚未经历或显示出所述状态、障碍或病症的临床或 亚临床征状；(b)抑制所述状态、障碍或病症，即，阻止或减轻所述疾病 或其至少一种临床或亚临床征状的发展；或(c)消除疾病，即，造成所述 状态、障碍或病症或其临床或亚临床征状中的至少一种的消退。

术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人类)和其它动物，诸如家养动物 (例如，家庭宠物，包括猫和狗)和非家养动物(诸如野生生物)。

“治疗有效量”是指，当施用给受试者用于治疗状态、障碍或病症时，足 以实现这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以随化合物、疾病和它的 严重程度、以及待治疗的受试者的年龄、重量、身体状况和应答性而变化。

痛觉可由任意数量的物理或化学刺激触发，介导对该有害刺激的应答的 感觉神经元被称为“伤害感受器”。伤害感受器是由多种有害刺激(包括化学、 机械、热和质子(pH＜6)模态)活化的初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经 元。伤害感受器是感知身体遭受损伤的部位并对其做出应答的神经。它们发 出组织刺激、即将发生的损伤或者实际损伤的信号。当被活化时，它们向脑 传输疼痛信号(经由周围神经以及脊髓)。

术语“慢性疼痛”通常表示这样的疼痛：其持续3个月或更久，并可能导 致患者的人格、生活方式、功能能力和整体生活质量的显著变化。慢性疼痛 可以分类为感受伤害的或神经病的。伤害性疼痛包括组织损害诱导的疼痛以 及炎症性疼痛诸如与关节炎相关的炎症性疼痛。神经性疼痛由周围或中枢神 经系统的感觉神经的损伤引起，并且由异常躯体感觉进程维持。疼痛通常是 相当局部化的、持续性的和经常性的，伴随有酸痛(aching)或悸痛(throbbing) 的特点。内脏痛是涉及内部器官的伤害性疼痛的亚型。它倾向于偶发的和较 差局部化的。伤害性疼痛通常是有时间限制的，这意味着当组织损伤痊愈时， 疼痛通常会消退(关节炎是一种值得注意的例外，因为它是没有时间限制 的)。

药物组合物

通常以药物组合物的形式施用本发明的化合物。这样的组合物可以使用 药学领域中已知的规程来制备，且包含至少一种本发明的化合物。本专利申 请的药物组合物包含一种或多种本文描述的化合物和一种或多种药学上可 接受的赋形剂。通常，所述药学上可接受的赋形剂被管理机关批准，或者对 于人或动物应用而言是公认为安全的。所述药学上可接受的赋形剂包括、但 不限于：载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合 物、胶凝剂、稠化剂和溶剂。

合适的载体的例子包括、但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生 油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、 硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级 烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸酯 和聚氧乙烯。

所述药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、 助悬剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或前述物质的任意组合。

所述药物组合物可以呈常规形式，例如，胶囊剂、片剂、溶液、混悬液、 可注射制剂或用于局部施用的产品。此外，可以配制本发明的药物组合物从 而提供期望的释放特性。

使用药物组合物的任何被接受的施用途径，可以进行本发明的化合物 (以纯的形式或在适当的药物组合物中)的施用。所述施用途径可以是将本 专利申请的活性化合物有效地运输至适当的或期望的作用部位的任意途径。 合适的施用途径包括、但不限于：口服途径、鼻途径、含服途径、真皮途径、 真皮内途径、透皮途径、胃肠外途径、直肠途径、皮下途径、静脉内途径、 尿道内途径、肌肉内途径或局部途径。

固体口服制剂包括、但不限于：片剂、胶囊剂(软或硬明胶胶囊剂)、糖 衣丸(含有活性成分，呈粉末或药丸形式)、糖锭和锭剂。

液体制剂包括、但不限于：糖浆剂、乳剂和无菌的可注射液体，诸如混 悬液或溶液。

所述化合物的局部剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、粉剂、溶液、 滴眼剂或滴耳剂、和经浸渍的敷料，且可以含有适当的常规添加剂诸如防腐 剂、辅助药物穿透的溶剂。

本专利申请的药物组合物可以通过常规技术来制备，例如，如在以下 文献中描述的技术：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20 版，2003(Lippincott Williams & Wilkins)。

相关领域技术人员可以确定用于治疗本文描述的疾病和障碍的化合物 的合适剂量。通常基于从动物研究衍生出的初步证据通过在人类中的剂量范 围研究来鉴别治疗剂量。剂量通常足以导致期望的治疗益处，而不造成不希 望的副作用。本领域技术人员还可以适当地使用和调节施用模式、剂型和合 适的药物赋形剂。在本专利申请的范围内预见到所有变化和修改。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含如本文中所 述的化合物、第二种治疗剂和任选的药学上可接受的赋形剂。在一个实施方 案中，所述药物组合物包括如本文中所述的化合物和第二种治疗剂，其中本 文所述的化合物和所述第二种治疗剂中的每一种与药学上可接受的赋形剂 一起配制在混合物中。

治疗方法

本发明的化合物是特别有用的，因为它们可以抑制前列腺素E合酶(且 尤其是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1))的活性，即，它们会阻止、抑制 或遏制mPGES-1或mPGES-1酶形成其一部分的复合物的作用，和/或可以 引起mPGES-1调节作用。本发明的化合物因而可用于治疗通过抑制PGES、 特别是mPGES-1而可治疗的那些病症。

因而预期本发明的化合物可用于治疗炎症。本领域技术人员将理解，术 语“炎症”包括以局部化的或全身性的保护应答为特征的任何病症，其可以由 物理创伤、感染、慢性疾病(诸如上文提及的那些)和/或对外部刺激的物理 和/或生理反应(例如作为变应性应答的一部分)引起。任何这样的应答(其可 以用于破坏、稀释或隔离有害因素和受损的组织)可以表现为例如热、肿胀、 疼痛、发红、血管扩张和/或增加的血流量。

术语“炎症”也被理解为包括任何炎性疾病、障碍或病症本身，具有与其 有关的炎症性组分的任何病症，和/或以炎症征状为特征的任何病症，所述炎 症征状尤其包括急性的、慢性的、溃疡性的、特异性的、变应性的病原体感 染，由超敏反应引起的免疫反应，进入的异物，躯体损伤，和坏死性炎症， 以及本领域技术人员已知的其它形式的炎症。为了本发明的目的，该术语因 而也包括炎症性疼痛、一般疼痛和/或发热。

本发明的化合物也可以用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、 炎性肠病、应激性肠综合征、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、发热、偏 头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜障碍、病毒感染(例如流感、普通感 冒、带状疱疹、丙型肝炎和AIDS)、细菌感染、真菌感染、痛经、烧伤、外 科手术或牙科手术、恶性肿瘤(例如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)、高前列腺 素E综合征、经典巴特尔综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、 青少年关节炎、类风湿性关节炎、青少年发作型类风湿性关节炎、风湿热、 强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、血管炎、胰腺炎、肾炎、滑囊 炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、银屑病、 中风、糖尿病、神经变性障碍诸如阿尔茨海默氏病和多发性硬化、自身免疫 疾病、变应性障碍、鼻炎、溃疡、轻度至中度活动性溃疡性结肠炎、家族性 腺瘤性息肉病、冠心病、结节病和具有炎症性组分的任意其它疾病。

本发明的化合物也可以具有与炎症性机制无关的作用，诸如在受试者的 骨丢失的减轻中。在这点上可以提及的病症包括骨质疏松症、骨关节炎、佩 吉特病和/或牙周疾病。

由于本发明的化合物的mPGES-1抑制活性，所述化合物可用于缓解多 种病症的疼痛、发热和炎症，包括风湿热，与流感或其它病毒感染有关的征 状，普通感冒，腰和颈痛，痛经，头痛，偏头痛(急性和预防性处理)，牙痛， 扭伤和劳损，肌炎，神经痛，滑膜炎，关节炎包括类风湿性关节炎、幼年型 类风湿性关节炎，退化性关节疾病(骨关节炎)，急性痛风和强直性脊柱炎， 急性、亚急性和慢性肌肉骨骼痛综合征诸如滑囊炎，烧伤，损伤，和外科手 术(手术后疼痛)和牙科手术以后的疼痛，以及外科手术疼痛的术前 (preemptive)治疗。所述疼痛可以是轻度疼痛，中度疼痛，重度疼痛，肌 肉骨骼痛，复杂性局部疼痛综合征，神经性疼痛，背痛诸如急性内脏痛，神 经病，急性创伤，化学疗法诱发的单神经病疼痛状态，多神经病疼痛状态(诸 如糖尿病性周围神经病和化学疗法诱发的神经病)，自主神经病疼痛状态， 周围神经系统(PNS)病变或中枢神经系统(CNS)病变或疾病相关的疼痛状态， 颈、腰或坐骨神经痛型的多发性神经根病，马尾综合征，梨状肌综合征，截 瘫，四肢瘫痪，与各种多神经炎病症(其为各种感染的基础)有关的疼痛状 态，化学损伤，辐射暴露，潜在疾病或缺乏病症(诸如脚气病，维生素缺乏， 甲状腺功能减退，卟啉病，癌症，HIV，自身免疫病诸如多发性硬化和脊髓 损伤，纤维肌痛，神经损伤，缺血，神经变性，中风，中风后疼痛，炎症性 障碍，食道炎，胃食管反流障碍(GERD)，应激性肠综合征，炎性肠病，骨 盆超敏反应，尿失禁，膀胱炎，胃十二指肠溃疡，肌肉痛，由疝气痛引起的 疼痛和牵涉痛。本发明的化合物也可以用于治疗或预防子宫内膜异位症，血 友病性关节病和帕金森病。

本发明的化合物也会通过阻止收缩性的类前列腺素的合成而抑制类前 列腺素诱导的平滑肌收缩，并因此可以用于治疗痛经、早产分娩和哮喘。

另外，本发明的化合物可以抑制细胞的致瘤性转化和转移性肿瘤生长， 且因此可以用于治疗癌症和与癌症有关的疼痛。此外，本发明提供了如本文 中所述的方法和用途的优选实施方案，其中癌症包括急性成淋巴细胞性白血 病、急性髓性白血病、青少年癌症、肾上腺皮质癌、肛门癌、盲肠癌、星形 细胞瘤、非典型畸胎样癌、基底细胞癌、胆管癌、肝外、膀胱癌、骨癌、脑 干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、不 明原发灶的癌、心(心脏)肿瘤、中枢神经系统肿瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊 索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性障碍、结肠 癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胆管胆汁肝外癌、原位导管 癌、胚胎瘤、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神 经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管 癌、眼癌、骨的纤维组织细胞瘤、恶性瘤和骨肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道 类癌瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、 多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌症、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多症、朗 格汉斯细胞、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神 经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉头癌、 急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓 性白血病、多毛细胞白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、原位小叶癌、肺癌、AIDS 相关的淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发 性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、 骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、不明原 发灶的恶性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性 内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异 常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性髓性白血病、急性髓样白血 病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性障碍、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经 母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、 骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节 瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、 浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神 经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管移行 细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、 骨肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小 细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、不明原发灶的鳞状颈癌、转 移性、胃癌、T-细胞淋巴瘤、皮肤的、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲 状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养层肿瘤、不明原发灶的妊娠期输 尿管和肾盂癌、移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴 道癌、外阴癌、巨球蛋白血症、肾母细胞瘤和妇女的癌症。

本发明的化合物可用于治疗选自以下的疾病、障碍、综合征或病症：炎 症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、炎性肠病、应激性肠综合征、疼 痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、发热、偏头痛、头痛、腰痛、纤维 肌痛、肌筋膜障碍、病毒感染、流感、普通感冒、带状疱疹、丙型肝炎、AIDS、 细菌感染、真菌感染、痛经、烧伤、外科手术或牙科手术、恶性肿瘤、高前 列腺素E综合征、经典巴特尔综合征、滑膜炎、动脉粥样硬化、痛风、关节 炎、骨关节炎、青少年关节炎、类风湿性关节炎、青少年发作型类风湿性关 节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、血管炎、胰腺 炎、肾炎、滑囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、 湿疹、银屑病、中风、糖尿病、癌症、神经变性障碍诸如阿尔茨海默氏病、 帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、自身免疫疾病、变应性障碍、 鼻炎、溃疡、轻度至中度活动性溃疡性结肠炎、家族性腺瘤性息肉病、冠心 病和结节病。

本发明的化合物可用于治疗疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、类风湿性关节 炎疼痛或骨关节炎疼痛。

本发明的化合物可用于治疗炎症、神经变性障碍诸如帕金森病、阿尔茨 海默氏病和肌萎缩性侧索硬化。

本发明的化合物可以用于治疗、预防或控制癌症。

本发明的化合物被指示用于上述病症的治疗性和/或预防性处理。对于上 述治疗用途，施用的剂量当然将随采用的化合物、施用模式、期望的治疗和 指示的障碍而变化。本发明的化合物的日剂量可以是在0.05mg/kg至100 mg/kg的范围内。

一般制备方法

通过在合成路线图-I、合成路线图-II、合成路线图-III、合成路线图-IV、 合成路线图-V、合成路线图-VI、合成路线图-VII、合成路线图-VIII、合成路 线图-IX、合成路线图-X和合成路线图-XI中描绘的反应顺序，以及通过其 它方法，使用本领域技术人员已知的技术，可以制备本文所述的化合物，包 括通式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物和具体实施例。此外，在下述路线图中， 如果提到具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等，则应该理解，可以使用其 它合适的酸、碱、试剂、偶联剂等，并且被包括在本发明的范围内。预见到 对反应条件(例如，温度、反应持续时间或它们的组合)的改变作为本发明 的一部分。使用一般反应顺序得到的化合物可能具有不充分的纯度。通过使 用本领域技术人员已知的用于纯化有机化合物的任何方法(例如结晶或使用 合适比例的不同溶剂的硅胶或氧化铝柱色谱法)，可以纯化这些化合物。预 见到所有可能的几何异构体和立体异构体在本发明的范围内。

用于制备式(I)或(Ia)的化合物的一般方案描述在合成路线图-I(其中环 A、环B、R¹、R²、R³、L、P、Q、W、m、n、s和t如关于式(I)的化合物所 定义)中。

合成路线图-I

式(中间体-IA)的的异氰酸酯化合物可以从相应的酸、酰胺或酰卤衍生物 得到。

可以用式(中间体-IB)的化合物处理(或偶联)式(中间体-IA)的化合物，以 形成式(中间体-IC)的化合物。可以在溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC)中使 式(中间体-IA)的化合物与式(中间体-IB)的化合物反应。根据该方法，可以分 离或不分离式中间体-IC的化合物。

可以将式(中间体-IC)的化合物去保护(例如，用酸处理)，以得到式(Ia) 的化合物。在式(中间体-IC)的化合物的转化中使用的酸可以是有机酸诸如 TFA、CSA或甲磺酸。

在有一种或多种无机碱(诸如NaH、K₂CO₃或CsCO₃)存在下，使用 C_1-8烷基卤/C_3-12环烷基卤/C_6-14芳基卤，通过一般烷基化方法，可以从式(Ia) 的化合物制备式(I)的化合物(其中R³不是氢)。

在另一个方案中，按照在合成路线图-II中描绘的合成步骤，可以制备式 (II)的化合物(其中R¹、R²、L、P、Q、W、X¹、X²、X³、X⁴、m、n、s和t 如关于式(II)的化合物所定义)。

合成路线图-II

式(中间体-IIA)的异氰酸酯化合物可以从相应的酸、酰胺或酰卤衍生物 得到。可以用式(中间体-IIB)的化合物处理(或偶联)式(中间体-IIA)的化合物， 以形成式(中间体-IIC)的化合物。可以用酸诸如有机酸(例如TFA、CSA或甲 磺酸)在室温处理式(中间体-IIC)的化合物，以得到式(II)的化合物。根据该方 法，可以在溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC)中使式(中间体-IIA)的化合物与 式(中间体-IIB)的化合物反应。根据该方法，可以分离或不分离式(中间体-IIC) 的化合物。

用于制备(IVa)的化合物的方案示意地表示在合成路线图-III(其中R¹、 R²、W、m和n如关于式(IV)的化合物所定义)中。

合成路线图-III

使用本领域已知的一般氧化方法，使用氧化剂诸如KMnO₄、CrO₃、 K₂Cr₂O₇等，可以将式(1)的化合物(路线图-IIIA)转化成式(2)的化合物。使用 反应条件诸如草酰氯/NH₃、亚硫酰氯/NH₃或EDCI/NH₄Cl，可以将式(2)的化 合物转化成式(3)的化合物。可以在溶剂(诸如EDC或甲苯)中用草酰氯处 理式(3)的化合物，以得到中间体-I(路线图-IIIA)。

根据文献中已知的规程，可以从式(4)的化合物制备式(5)的化合物(路线 图-IIIB)，并且可以通过已知的还原剂诸如Fe/HCl或Zn/HCl进一步转化成 式(6)的化合物。通过使用溶剂诸如无水THF使式(6)的化合物与芳族或脂族 碳酰氯反应，可以将式(6)的化合物转化成式(7)的化合物。通过水解，例如 用NaOH、KOH或LiOH，可以将式(7)的化合物转化成式(8)的化合物。可以 用NaN₃和浓H₂SO₄处理式(8)的化合物(例如，在约50℃)，以得到式(9)的化 合物。通过与亚硝酸钠水溶液和氯化亚锡在浓HCl中的溶液反应，可以将式 (9)的化合物转化成式(10)的化合物。通过使用无机碱(诸如Na₂CO₃或K₂CO₃) 的水溶液和在溶剂(诸如THF或DMF)中的BOC酸酐，可以将式(10)的化 合物转化成式(11)的化合物。可以用中间体-I处理式(11)的化合物，以得到式 (12)的化合物。可以在非质子溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC)中使式(11) 的化合物与中间体-I反应，以得到式(12)的化合物。可以用有机酸处理式(12) 的化合物，以得到(IVa)的化合物(路线图-IIIB)。在式(12)的化合物的转化中 使用的有机酸可以是TFA、CSA或甲磺酸。

用于制备式(IIIa)的化合物的方案示意地表示在合成路线图-IV(其中R¹、 R²、Q、m和n如关于式(III)的化合物所定义)中。

合成路线图-IV

通过与亚硝酸钠的水溶液和氯化亚锡在浓HCl中的溶液反应，可以将式 (13)的化合物转化成式(14)的化合物，其可以通过使用合成领域已知的BOC 保护方法在有无机碱(诸如Na₂CO₃、K₂CO₃)存在下使用非质子溶剂(诸如 THF、DMF)在0-100℃进一步转化成中间体-II。按照在路线图IIB中关于 式(8)的化合物给出的反应步骤，可以从式(15)的化合物制备式(19)的化合物。 并且，使用2，2，2-三氟-N-(羟基甲基)乙酰胺和硫酸，可以从式(20)的化合物直 接制备式(19)的化合物。通过使用反应条件诸如草酰氯/NH₃、亚硫酰氯/NH₃或EDCI/NH₄Cl，可以将式(19)的化合物转化成式(21)的化合物，其可以用草 酰氯在溶剂(诸如EDC或甲苯)中进一步处理，以得到式(22)的化合物。

可以用中间体-II处理式(22)的化合物，以得到式(23)的化合物。可以在 非质子溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC)中用中间体-II处理式(22)的化合物， 以得到式(23)的化合物。可以用有机酸处理式(23)的化合物，以得到式(IIIa) 的化合物。在式(23)的化合物的转化中使用的有机酸可以是TFA、CSA或甲 磺酸。通过合成领域已知的规程，可以将式(IIIa)的化合物转化成游离胺，用 于进一步酰胺衍生化。

用于制备式(IIb)的化合物的方案示意地表示在合成路线图-V(其中L、 W、R¹、R²、R、t、m和n如关于式(II)的化合物所定义)中。

合成路线图-V

通过使用反应条件诸如草酰氯/NH₃、亚硫酰氯/NH₃或EDCI/NH₄Cl，可 以将式(24)的化合物转化成式(25)的化合物，其可以用草酰氯在溶剂(诸如 EDC或甲苯)中进一步处理，以得到式(26)的化合物。可以在非质子溶剂(诸 如DCM、甲苯或EDC)中用中间体-III处理式(26)的化合物，以得到式(27) 的化合物，其然后用有机酸(诸如TFA、CSA或甲磺酸)在室温进一步处理， 以得到式(28)的化合物。通过合成领域已知的还原方法诸如在溶剂(诸如 MeOH或EtOH)中的Pd/C、Fe-HCl或拉尼镍，可以将式(28)的化合物转化 成式(29)的化合物，其可以通过使用KI碘化、随后使用PTSA和NaNO₂重 氮化进一步转化成式(30)的化合物。通过一系列转化诸如过渡金属催化的反 应例如Sonogashira偶联，可以将式(30)的化合物转化成式(IIb)的化合物。

用于制备式(IIc)的化合物的方案示意地表示在合成路线图-VI(其中L、 W、R¹、R²、R、m和n如关于式(II)的化合物所定义)中。

合成路线图-VI

使用标准条件诸如草酰氯/NH₃、亚硫酰氯/NH₃或EDCI/NH₄Cl，可以将 式(31)的化合物转化成式(32)的化合物，其可以用草酰氯在溶剂(诸如EDC 或甲苯)中进一步处理，以得到式(33)的化合物。可以在非质子溶剂(诸如 DCM、甲苯或EDC)中用中间体-III处理(或偶联)式(33)的化合物，以得到 式(34)的化合物，其然后用有机酸(诸如TFA、CSA或甲磺酸)在室温进一 步处理，以得到式(35)的化合物。可以使用三甲基铝和溶剂(诸如甲苯、二 甲苯或EDC)在0-100℃的温度从式(35)的化合物制备式(IIc)的化合物。

可替换地，可以在水解条件下将式(35)的化合物的甲酯转化成它的酸衍 生物，其可以使用标准的偶联条件(诸如EDCI、HBTU、TBTU、DCC等) 用式R-NH₂的胺进一步处理，以得到式(IIc)的化合物。

用于制备式(IVd)的化合物的方案示意地表示在合成路线图-VII(其中 R¹、R²、R、W、m和n如关于式(IV)的化合物所定义)中。

合成路线图-VII

按照与在路线图IIIA中关于中间体-I所述相同的反应步骤，可以将式(36) 的化合物转化成中间体-IV。可以在非质子溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC) 中用中间体-IV处理式(11)的化合物，以得到式(39)的化合物，其然后用有机 酸(诸如TFA、CSA或甲磺酸)在室温进一步处理，以得到式(40)的化合物。 通过一系列转化诸如过渡金属催化的反应例如Sonogashira偶联，可以将式 (40)的化合物转化成式(IVd)的化合物。

在另一个方案中，按照在合成路线图-VIII(其中X¹、X²、X³、R¹、R²、 Q、m和n如关于式(III)的化合物所定义)中描绘的合成步骤，可以制备式(IIIb) 的化合物。

合成路线图-VIII

可以在合适的反应条件下使式(41)的化合物与Q-C(O)LG(其中LG代表 合适的离去基团(例如，OH或Cl或Br或O-烷基))反应，以得到式(IIIb)的化 合物。当LG代表Cl时，可以在合适的溶剂(诸如DMF、DCM或THF) 中在0-120℃的温度范围中进行反应，任选地在有合适的碱(诸如DIPEA或 Et₃N)存在下。此外，当LG代表O-烷基时，可以用合适的试剂诸如三甲基 铝或强碱诸如氢化钠(NaH)在合适的溶剂(诸如甲苯或DMF)进行反应。当 LG代表OH时，可以用本领域已知的合适偶联剂(例如，1-乙基-3-(3-二甲 基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI))在合适的溶剂(诸如DMF或四氢呋喃(THF)) 中在0-120℃的温度范围中进行反应，任选地在有合适的碱诸如DIPEA(二 异丙基乙基胺)或Et₃N存在下。可替换地，使用合适的试剂(诸如氯甲酸异 丁酯、草酰氯或亚硫酰氯)在合适的溶剂(诸如DMF、DCM或THF)中在 有合适的碱(诸如DIPEA或Et₃N)存在下进行反应。

在另一个方案中，按照在合成路线图-IX(其中R¹、R²、P、Q、X¹、X²、 X³、m和n如关于式(III)的化合物所定义)中描绘的合成步骤，可以制备式(III) 的化合物。

合成路线图-IX

式(中间体-IIIA)的异氰酸酯化合物可以从相应的酸、酰胺或酰卤衍生物 得到。可以使式(中间体-IIIA)的化合物与式(中间体-IIIB)的化合物反应，以 形成式(中间体-IIIC)的化合物，并且可以将式(中间体-IIIC)的化合物转化成 式(III)的化合物。根据该方法，可以使式(中间体-IIIA)的化合物与式(中间体 -IIIB)的化合物在溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC)中反应。根据该方法，可 以分离或不分离式(中间体-IIIC)的化合物。根据该方法，使用酸将式(中间体 -IIIC)的化合物转化成式(III)的化合物。在该方法中使用的酸可以是有机酸诸 如TFA、CSA或甲磺酸。

在另一个方案中，按照在合成路线图-X(其中R¹、R²、L、W、m和n 如关于式(IV)的化合物所定义)中描绘的合成步骤，可以制备式(IV)的化合物。

合成路线图-X

式(中间体-IVA)的异氰酸酯化合物可以从相应的酸、酰胺或酰卤衍生物 得到。可以使式(中间体-IVA)的化合物与式(中间体-IVB)的化合物反应，以 形成式(中间体-IVC)的化合物，并且可以将式(中间体-IVC)的化合物转化成 式(IV)的化合物。根据该方法，可以使式(中间体-IVA)的化合物与式(中间体 -IVB)的化合物在溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC)中反应。根据该方法，可 以分离或不分离式(中间体-IVC)的化合物。根据该方法，使用酸将式(中间体 -IVC)的化合物转化成式(IV)的化合物。在该方法中使用的酸可以是有机酸诸 如TFA、CSA或甲磺酸。

在另一个方案中，按照在合成路线图-XI(其中R¹、R²、L、P、Q、W、 X¹、X²、X³、X⁴、m、n、s和t如关于式(II)的化合物所定义，且pG¹代表胺 保护基，例如，但不限于，叔丁氧基羰基(Boc)或羧基苄基(Cbz)或苄基)中描 绘的合成步骤，可以制备式(II)的化合物。

合成路线图-XI

式(中间体-IIA*)的异氰酸酯化合物可以从相应的酸、酰胺或酰卤衍生物 得到。可以使式(中间体-IIA*)的化合物与式(中间体-IIB*)的化合物反应，以 形成式(中间体-IIC*)的化合物，并且可以将式(中间体-IIC*)的化合物转化成 式(II)的化合物。根据该方法，可以使式(中间体-IIA*)的化合物与式(中间体 -IIB*)的化合物在溶剂(诸如DCM、甲苯或EDC)中反应。根据该方法，可 以分离或不分离式中间体-IIC*的化合物。根据该方法，使用酸将式(中间体 -IIC*)的化合物转化成式(II)的化合物。在该方法中使用的酸可以是有机酸诸 如TFA、CSA或甲磺酸。

Q、W或其它取代基(例如R¹或R²)如果存在于式(I)、(II)、(III)或(IV)中， 可以在合成顺序的化学上适合的阶段在有合适的试剂存在下按照有机合成 领域已知的规程转化成其它化学基团，以得到最终的式(I)、(II)、(III)或(IV) 的化合物。

实验部分

除非另有说明，否则后处理包括：将反应混合物在括号内所示的有机相 和水相之间分配，分离各层，并将有机层经硫酸钠(Na₂SO₄)、过滤，并在减 压下蒸发溶剂。除非另有提及，纯化包括通过硅胶色谱技术在具有合适极性 的合适溶剂(作为流动相)中进行纯化。在化学物质的描述中和在实施例中 使用的缩写如下：AIBN：偶氮二异丁腈；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；CCl₄： 四氯化碳；CSA：樟脑磺酸；TFA：三氟乙酸；NaHCO₃：碳酸氢钠；PCl₅： 五氯化磷；POCl₃：磷酰氯；NaO^tBu：O-叔丁基钠；K₂CO₃：碳酸钾；DIPEA： N，N-二异丙基乙胺；LDA：二异丙基氨基锂；TEA：三乙胺；TBAF：四正 丁基氟化铵；DCC：N，N′-二环己基碳二亚胺；HOBT：1-羟基苯并三唑；TBTU： O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；HBTU：O-(苯并三唑 -1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙 基)碳二亚胺；BOP：(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐； Boc/BOC：叔丁氧基羰基；BOC酸酐：二碳酸二叔丁酯；Cbz：苄氧基羰基； DAST：二乙基氨基三氟化硫；PTSA：对甲苯磺酸；DBU：1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯；DCM或MDC：二氯甲烷；DEE：乙醚；DMSO：二甲 基亚砜；THF：四氢呋喃；EDC：二氯乙烷；EtOAc或EA：乙酸乙酯；CHCl₃： 氯仿；MeOH：甲醇；RT：室温；h：小时。

中间体-1

2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮

步骤-1：(2E)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-氟亚苄基)肼的制备

向2-氯-6-氟苯甲醛(1.0g，6.32mmol)在乙醇中的溶液中，加入(4-溴苯基) 肼(1.7g，7.59mmol)和NaHCO₃(0.637g，4.59mmol)的水溶液。将反应混合物 在室温搅拌5-6h。将反应物质在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层 经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用 4.6％EA：石油醚洗脱，得到0.650g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23-7.40(m，5H)，8.07(s，1H)，10.87(br s，1H)。 MS(m/z)：329.17(M+H)⁺。

步骤-2：N-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙酰氯(benzenecarbohydrazonoyl  chloride)的制备

向(2E)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-氟亚苄基)肼(0.300g，1.32mmol)在苯(10 mL)中的溶液中，加入PCl₅(0.330g，1.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌 18h。将反应物质在水中淬灭，用NaHCO₃中和，并用乙酸乙酯萃取。将有 机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.110g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，3H)，7.45-7.61(m， 2H)，10.26(s，1H)。MS(m/z)：361.34(M-H)^-。

步骤-3：N′-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙酰胺(benzenecarbo hydrazonamide) 的制备

向N-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙酰氯(0.070g，0.267mmol)在无水THF 中的冷溶液中，加入氨水。将反应物质在0-5℃搅拌2-3h。将反应物质在水 中淬灭，用稀乙酸中和，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓 缩，得到0.040g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ6.29(br s，2H)， 6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝9.3Hz，2H)，7.28-7.50(m，3H)，8.33(s， 1H)。

步骤-4：2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制 备

在0-5℃，向N′-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟苯甲腙酰胺(0.050g，0.146mmol)在 CHCl₃中的冷溶液中，加入吡啶(0.5mL)和光气(1.0mL)。将反应物质在0-5℃ 搅拌2-3h。将反应物质在水中淬灭，用稀乙酸中和，并用DCM萃取。将有 机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物用硅胶上的柱色谱法纯化， 用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ7.50(t，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.71(m，4H)，7.89(d，J＝9.3Hz，2H)， 12.69(s，1H)。MS(m/z)：368.15(M)⁺。

中间体-2

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮

步骤-1：(1E)-1-(2-氯-6-氟亚苄基)-2-(4-碘苯基)肼的制备

向(4-碘苯基)肼(1.0g，4.27mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，缓慢地加 入2-氯-6-氟苯甲醛(0.675g，4.27mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将反应物质 在室温搅拌5-6h。将反应物质在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层 浓缩，得到1.2g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ6.87(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.26-7.36(m，3H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，8.06(s，1H)，10.84(s，1H)。 MS(m/z)：374.87(M)⁺。

步骤-2：2-氯-6-氟-N-(4-碘苯基)苯甲腙酰氯的制备

根据在中间体-1的步骤-2中描述的规程，使用(1E)-1-(2-氯-6-氟亚苄 基)-2-(4-碘苯基)肼(1.2g，3.20mmol)、PCl₅(0.990g，4.8mmol)和苯(20mL)制 备标题化合物，得到1.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.00 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.60(m，4H)，10.22(s，1H)。

步骤-3：2-氯-6-氟-N′-(4-碘苯基)苯甲腙酰胺的制备

根据在中间体-1的步骤-3中描述的规程，使用2-氯-6-氟-N-(4-碘苯基) 苯甲腙酰氯(1.00g，2.44mmol)、氨水(2.0mL)和无水THF(10mL)制备标题 化合物，得到0.900g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ6.28(br s， 2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(t，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.42(m，3H)， 7.45-7.51(m，1H)，8.33(s，1H)。

步骤-4：5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制 备

根据在中间体-1的步骤-4中描述的规程，使用2-氯-6-氟-N′-(4-碘苯基) 苯甲腙酰胺(0.900g，2.31mmol)、吡啶(0.65mL，5.79mmol)、光气(2.50mL， 4.63mmol)和CHCl₃(20mL)制备标题化合物。将得到的粗产物用硅胶上的柱 色谱法纯化，用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.400g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ7.47(t，J＝9.0Hz，2H)，7.54-7.82(m，5H)，12.62(s， 1H)。MS(m/z)：414.25(M-H)^-。

步骤-5：5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-2，4-二 氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制备

向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.200g， 0.483mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中，加入乙炔基(三甲基)硅烷(0.071g， 0.724mmol)、碘化亚铜(0.005g，0.007mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II) (0.200g，mmol)和TEA(2.0mL)。将反应物质在室温搅拌24h。将反应物质 在水中淬灭，并用稀乙酸中和，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干 燥并浓缩，得到0.200g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.31(s， 9H)，7.44-7.47(m，3H)，7.54-7.71(m，3H)，7.94-8.01(m，1H)，77.95(br s，1H)。 MS(m/z)：384.29(M-H)^-。

步骤-6：5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3- 酮的制备

向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.200g，0.570mmol)在DCM中的溶液中，加入TBAF (0.362g，1.11mmol)。将反应物质在室温搅拌2-3h。将反应物质在水中淬灭， 并穿过硅藻土床过滤，并浓缩。将得到的粗产物用硅胶上的柱色谱法纯化， 用2.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.400g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ4.21(s，1H)，7.50(t，J＝9.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，3H)， 7.67-7.71(m，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，12.69(br s，1H)。

中间体-3

1-(4-溴苯基)-5-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑

向2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-1， 0.100g，0.271mmol)中加入POCl₃。将反应物质回流48h。将反应物质在水 中淬灭，用NaHCO₃碱化，并用乙酸乙酯萃取并浓缩。将得到的粗产物用硅 胶上的柱色谱法纯化，用0.5％EA：DCM洗脱，得到0.110g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.44(t，J＝9.3Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.60-7.68(m，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(m/z)： 388.22(M+H)⁺。

中间体-4

3-氯-4-碘吡啶

在-75℃，向3-氯吡啶(1.0g，8.88mmol)在THF(30.0mL)中的冷溶液中， 加入LDA(5.9mL，8.88mmol)。将反应混合物在-75℃搅拌4h。加入碘(2.2g， 8.88mmol)，并继续在-75℃搅拌1h。将反应混合物在水中在-70℃淬灭，用 乙酸乙酯萃取并浓缩，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(s，1H)。

中间体-5

4-(5-碘嘧啶-2-基)吗啉

步骤-1：5-碘嘧啶-2-胺的制备

向嘧啶-2-胺(1.0g，0.010mol)在DMSO(10mL)中的溶液中，加入碘(3.2g， 0.012mol)。将反应混合物在120℃搅拌1h。将反应物质在水中淬灭，并将 多余的碘用偏亚硫酸钠中和。将反应物质用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到0.400 g期望的产物。

步骤-2：2-氯-5-碘嘧啶的制备

向5-碘嘧啶-2-胺(10.0g，0.045mol)在乙腈(150mL)中的溶液中，加入 CuCl₂(11.57g，0.067mol)和亚硝酸叔丁酯(6.99g，0.067mol)。将反应物质在 70℃加热5-6h。将反应物质用乙醚稀释，并将得到的固体滤出。将得到的 产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用DCM洗脱，得到1.700g期望的产物。

步骤-3：4-(5-碘嘧啶-2-基)吗啉的制备

将2-氯-5-碘嘧啶(0.200g，0.836mmol)在吗啉(3.0mL)中的混合物回流 2-3h。将反应物质在水中淬灭，并将得到的固体滤出。将得到的固体干燥， 得到0.180g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.63(s，8H)，8.52(s， 2H)；MS(m/z)：292.25(M+H)⁺。

中间体-6

4-(5-碘吡啶-2-基)吗啉

将2-氯-5-碘吡啶(0.200g，0.836mmol)在吗啉(3.0mL)中的溶液回流 12-15h。将反应物质在冰中淬灭，并将得到的固体滤出，得到0.170g期望 的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，3.67(t，J＝ 4.5Hz，4H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77-7.81(m，1H)，8.28(s，1H)。

中间体-7

2-[4-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁酯

步骤-1：4-氨基苯甲酸甲酯的制备

向4-氨基苯甲酸(20.0g，0.14mol)在甲醇(400mL)中的溶液中加入浓硫 酸(40mL)。将反应物质在室温搅拌6-7h。将反应物质用水淬灭并用NaHCO₃碱化，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到15.0g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.72(s，3H)，5.96(br s，2H)，6.55 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)MS(m/z)：152.21(M+H)⁺。

步骤-2：4-肼基苯甲酸甲酯的制备

在0-5℃，向4-氨基苯甲酸甲酯(15.0g，0.099mol)在浓HCl中的冷溶液 中，加入亚硝酸钠(7.5g，0.109mmol)的水溶液。将反应物质在室温搅拌1-2h。 将反应物质冷却至0℃，并加入氯化亚锡(0.049g，0.210mmol)，并进一步在 室温搅拌2-3h。将反应物质过滤，得到17.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ3.77(s，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)， 10.69(br s，2H)；MS(m/z)：167.28(M+H)⁺。

步骤-3：2-[4-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁酯的制备

向4-肼基苯甲酸甲酯(10.0g，0.049mol)在DCM(150mL)中的溶液中， 加入TEA(10mL)和BOC酸酐(10.7g，0.049mmol)。将反应物质在室温搅拌 12h。将反应物质在水中淬灭，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干 燥并浓缩。将得到的固体用戊烷洗涤，得到6.5g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ1.40(s，9H)，3.74(s，3H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J ＝8.7Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.93(br s，1H)。

中间体-8

异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰酯

步骤-1：2-氯-6-氟苯甲酰胺的制备

将2-氯-6-氟苄腈(8.0g，51.61mmol)在浓硫酸(50mL)中的溶液在 60-70℃加热6-7h。将反应物质在水中淬灭，并用DCM萃取。将有机层经 无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5.5g期望的产物。

步骤-2：异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰酯的制备

向2-氯-6-氟苯甲酰胺(2.0g，0.011mmol)在EDC(10mL)中的溶液中，加 入草酰氯(2.18g，0.017mmol)。将反应物质回流24h。在真空下除去多余的 溶剂，得到2.0g期望的产物。

中间体-9

4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸

步骤-1：2-[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨甲酰基]-2-[4-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸 叔丁酯的制备

向2-[4-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁酯(中间体-7，2.0g，7.54mmol)在 DCM(15mL)中的溶液中，加入异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰酯(中间体-8，1.50g， 7.54mmol)。将反应物质在室温搅拌2h。在真空下除去多余的溶剂，得到 3.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.42(s，9H)，3.83(s，3H)， 7.24-7.46(m，5H)，7.94(d，J＝7.2Hz，2H)，9.91(br s，1H)，11.34-11.39(br m， 1H)；MS(m/z)：464.06(M-H)^-。

步骤-2：4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸 甲酯的制备

向2-[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨甲酰基]-2-[4-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁 酯(3.0g，6.45mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(2.0mL)。将 反应物质在室温搅拌2-3h。在低温除去多余的溶剂。将反应物质在冰中淬 灭，并滤出，得到2.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.86(s， 3H)，7.51-7.60(m，2H)，7.70(br s，1H)，8.09(br s，4H)，12.79(br s，1H)；MS (m/z)：348.55(M+H)⁺。

步骤-3：4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸 的制备

向4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯 (2.0g，5.76mmol)在THF∶水(5mL∶10mL)中的溶液中，加入氢氧化钠(0.691g， 17.27mmol)。将反应物质在室温搅拌3h。将反应物质用水稀释，并将水层 用乙醚和甲苯洗涤。将水层冷却至15℃，并用稀HCl酸化。将反应物质滤 出，得到1.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.50(t，J＝9.0Hz， 1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.74(m，1H)，8.06(s，4H)，12.77(br s，1H)。

中间体-10

2-[4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁酯

步骤-1：2-甲氧基-5-硝基苯甲酸的制备

向2-氯-5-硝基苯甲酸(3.0g，0.14mol)在甲醇(500mL)中的溶液中，加入 甲醇钠(28.1g，0.520mol)。将反应物质回流15h。在真空下除去多余的溶剂， 并将反应物质用水稀释，并用稀HCl酸化，得到固体，将其滤出，得到25.0 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.96(s，3H)，7.36(d，J＝9.3 Hz，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，13.32(br s，1H))；MS(m/z)： 198.25(M+H)⁺。

步骤-2：2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备

向2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(25.0g，0.12mol)在DMF(100mL)中的溶液 中，加入K₂CO₃(26.3g，0.19mol)。将反应物质在80℃搅拌1h，随后加入碘 代甲烷(12.3mL，0.19mol)。将反应物质进一步在80℃搅拌5-6h。将反应物 质过滤，并将得到的滤液浓缩。将残余物进一步用水稀释，并将得到的固体 滤出，得到20.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.83(s，3H)， 3.97(s，3H)，7.38(d，J＝9.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝2.4Hz&2.4Hz，1H)，8.47 (s，1H)；MS(m/z)：212.44(M+H)⁺。

步骤-3：5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(20.0g，0.097mol)在甲醇(300mL)和 10％Pd/C(5.0g)中的溶液在氢气氛下在70-80psi压力下在Parr设备中搅拌 4-5h。将反应物质过滤，并将得到的滤液浓缩，得到15.0g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.67(s，3H)，3.74(s，3H)，4.96(br s，2H)，6.75 (dd，J＝2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(s，1H)；MS(m/z)：182.25 (M+H)⁺。

步骤-4：5-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-7的步骤-2中描述的规程，使用5-氨基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯(15.0g，0.082mol)、氯化亚锡(37.25g，0.16mmol)、亚硝酸钠(6.28g， 0.091mmol)、浓HCl(400mL)和水(100mL)制备标题化合物，得到14.0g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO _d6)：δ3.75(s，6H)，7.09(m，1H)， 7.20-7.23(m，1H)，7.34(s，1H)，10.20(br s，2H)；MS(m/z)：197.27(M+H)⁺。

步骤-5：2-[4-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用5-肼基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯(10.0g，0.051mol)、DCM(150mL)、TEA(10mL)和BOC酸酐(11.2g， 0.051mmol)制备标题化合物，得到2.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.43(s，9H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，6.81-6.85(m，1H)， 6.97-6.99(m，2H)，7.45(s，1H)，8.78(s，1H)；MS(m/z)：295.19(M-H)^-。

中间体-11

5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲 酸

步骤-1：2-[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨甲酰基]-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯 基]肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰 酯(中间体-8，2.0g，6.75mmol)、2-[4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁 酯(中间体-10，1.61g，8.18mmol)和DCM(30mL)制备标题化合物，得到3.0g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.40(s，9H)，3.81(s，6H)， 7.13-7.83(m，6H)，9.6(br s，1H)，11.13(br s，1H)；MS(m/z)：494.05(M-H)^-。

步骤-2：5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧 基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-[(2-氯-6-氟苯甲酰基) 氨甲酰基]-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁酯(3.0g，6.06 mmol)、DCM(30mL)和三氟乙酸(3.0mL)制备标题化合物，得到2.0g期望 的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，7.28(d，J＝ 9.3Hz，1H)，7.49(t，J＝8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.73(m， 1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，12.62(s，1H)；MS(m/z)：376.27 (M-H)^-。

步骤-3：5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧 基苯甲酸的制备

根据在中间体-9的步骤-3中描述的规程，使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5- 氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.5g，3.97mol)和氢 氧化钠(0.320g，7.95mmol)制备标题化合物，得到0.700g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.84(s，3H)，7.24(t，J＝9.3Hz，1H)，7.48(t，J＝ 8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)， 8.17(s，1H)，12.60(s，1H)，12.85(br s，1H)。

中间体-12

1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙胺

在-70℃，向2-(三氟甲基)苄腈(1.0g，0.58mmol)在乙醚(20mL)中的冷溶 液中，加入异丙醇钛(2.0g，0.70mmol)，并加入乙基溴化镁(4.30mL，12.86 mmol)。将反应物质在室温搅拌2-3h。随后加入三氟化硼溶液(1.5mL)，并 继续在室温搅拌2h。将反应物质在1N HCl中淬灭，并用NaOH溶液碱化。 将得到的粗产物通过硅胶上的柱色谱法进一步纯化，用1％EtOAC：DCM洗 脱液洗脱，得到0.250g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 0.82-0.84(s，2H)，0.91-0.93(br s，2H)，2.24(br s，2H)，7.41(t，J＝6.6Hz，1H)， 7.58-7.67(m，3H)。

中间体-13

1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙胺

根据在中间体-12中描述的规程，使用4-(三氟甲基)苄腈(1.0g，0.58 mmol)、乙醚(20mL)、异丙醇钛(2.0g，0.70mmol)、乙基溴化镁(4.30mL，12.86 mmol)和三氟化硼溶液(1.5mL)制备标题化合物，得到0.210g期望的产物。 ¹HNMR(CDCl₃)：δ1.05(s，2H)，1.60(s，2H)，1.78(s，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)。

中间体-14

2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-7的步骤-2中描述的规程，使用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯(10.0g，0.055mol)、氯化亚锡(31.00g，0.138mmol)、亚硝酸钠(4.57g， 0.066mmol)、6N HCl(200mL)和水(100mL)制备标题化合物，得到14.0g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.73(s，3H)，3.80(s，3H)，6.51 (d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.75(br s，1H)，10.28 (br hump，2H)；MS(m/z)：197.01(M+H)⁺。

步骤-2：2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用4-肼基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯(5.0g，0.025mol)、DCM(70mL)、TEA(5.0mL)和BOC酸酐(6.11g，0.028 mmol)制备标题化合物，得到3.50g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ1.40(s，9H)，3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，6.26(s，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz， 1H)，8.26(s，1H)，8.94(s，1H)；MS(m/z)：297.02(M+H)⁺。

中间体-15

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲 酸

步骤-1：2-((2-氯-6-氟苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯 基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰 酯(中间体-8，2.0g，6.75mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁 酯(中间体-14，2.0g，10.10mmol)和DCM(30mL)制备标题化合物，得到3.0g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.42(s，9H)，3.76(s，6H)，6.99 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.2-7.50(m，4H)，9.88(s，1H)，11.32(s，1H)； MS(m/z)：493.92(M-H)^-。

步骤-2：4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧 基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-((2-氯-6-氟苯甲酰基) 氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯(3.0g，6.06 mmol)、DCM(30mL)和三氟乙酸(2.0mL)制备标题化合物，得到2.0g期望 的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，7.34-7.73 (m，6H)，12.80(s，1H)；MS(m/z)：376.16(M-H)^-。

步骤-3：4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧 基苯甲酸的制备

根据在中间体-9的步骤-3中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5- 氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，2.65mol)和氢 氧化钠(0.210g，5.30mmol)制备标题化合物，得到0.600g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.84(s，3H)，7.59(t，J＝7.8Hz，2H)，7.67-7.75 (m，3H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，12.58(br，1H)，12.80(s，1H)；MS(m/z)： 362.21(M-H)^-。

中间体-16

(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲胺

向4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(2.0g)在乙醇(10.0mL)中的溶液中，加入兰尼 镍(催化量)。将反应混合物在Parr设备中在50psi下氢化2-3h。将反应物顾 穿过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到0.400g期望的产物。¹HNMR(CDCl₃)： δ3.98(s，2H)，7.24(t，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8 Hz，1H)；MS[M+H]^+：194.03。

中间体-17

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺

步骤-1：4-肼基苄腈的制备

在-15℃，向4-氰基苯胺(6.0g，0.050mol)在浓HCl中的冷溶液中，加入 亚硝酸钠(3.85g，0.055mmol)的水溶液。将反应物质在0-10℃搅拌15分钟并 滤出以除去不溶物。将滤液加入氯化亚锡在浓HCl(24.0g，0.166mmol)中的 溶液中。将反应物质在-15℃搅拌30分钟。将反应物质过滤，得到5.2g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.04(d，2H)，7.70(d，2H)，9.17(br  s，1H)，10.66(br s，2H)。

步骤-2：2-(4-氰基苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用4-肼基苄腈(10.0g，0.059 mmol)、BOC酸酐(14.5g，0.065mmol)、TEA和DCM制备标题化合物，得 到12.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.41(s，9H)，6.70(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.48(br s，1H)，9.00(br s，1H)；(M+H)⁺. 233.94。

步骤-3：2-((2-氯-6-氟苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(4-氰基苯基)肼甲酸叔丁酯 的制备

向2-(4-氰基苯基)肼甲酸叔丁酯(2.5g，0.01mmol)在DCM(15mL)中的 溶液中，加入异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰酯(中间体-8，2.56g，0.012mmol)。将反 应物质在室温搅拌2h。在真空下除去多余的溶剂，得到4.0g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.42(s，9H)，7.25-7.38(m，2H)，7.47-7.60(m， 3H)，7.82-7.85(m，2H)，9.96(br s，1H)，11.43(br s，1H)；MS(m/z)：431.02 (M+H)⁺。

步骤-4：4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈的 制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-((2-氯-6-氟苯甲酰基) 氨甲酰基)-2-氰基苯基)肼甲酸叔丁酯(4.0g，00.009mol)、DCM(30mL)、三 氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得到2.2g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ7.50(t，1H)，7.58(d，1H)，7.70(q，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，12.80(br s，1H)；MS(m/z)：331.80(M+H)⁺。

步骤-5：4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰 胺的制备

将4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(1.0g， 0.003mol)在浓硫酸(10mL)中的溶液加热至70℃保持15h。将反应混合物在 冰水中淬灭。将反应物质用稀NaOH碱化至_PH～6-6.5。将得到的固体滤出， 用水洗涤并吸干，得到0.300g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 7.36(br s，1H)，7.84(t，1H)，7.57(d，1H)，7.67(d，1H)，7.98(m，5H)，12.70(br s， 1H)；MS(m/z)：333.11(M+H)⁺。

中间体-18

4-氟-N′-羟基苯甲脒

向4-氟苄腈(0.500g，4.13mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入盐酸羟胺 (0.427g，6.19mmol)和碳酸钾(1.14g，8.26mmol)。将反应物质在室温搅拌 15-17h。在真空下除去多余的溶剂。将得到的残余物用水稀释，用稀HCl 酸化，并用DCM萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.450 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ5.84(br s，2H)，7.17-7.27(m， 2H)，7.68-7.73(m，2H)，9.64(br s，1H)；MS(m/z)：155.13(M+H)⁺。

中间体-19

4-氯-N′-羟基苯甲脒

向4-氯苄腈(1.000g，7.26mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中，加入盐酸羟 胺(0.752g，10.90mmol)和碳酸钾(3.00g，21.80mmol)。将反应物质回流10-12 h。在真空下除去多余的溶剂，并将残余物用水稀释，用稀HCl酸化。将得 到的沉淀物滤出并吸干，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ5.88(br s，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，9.70(br s， 1H)；MS(m/z)：171.13(M+H)⁺。

中间体-20

N′-羟基-3，5-二甲氧基苯甲脒

根据在中间体-19中描述的规程，使用3，5-二甲氧基苄腈(1.00g，6.13 mmol)、盐酸羟胺(0.634g，9.23mmol)和碳酸钾(2.53g，18.40mmol)、乙醇(20 mL)制备标题化合物，得到0.400g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)： δ3.75(s，6H)，5.79(s，2H)，6.49(s，1H)，6.84(s，2H)，9.62(br s，1H)；MS(m/z)： 197.11(M+H)⁺。

中间体-21

4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲 酸甲酯

步骤-1：异氰酸-2，6-二氯苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用2，6-二氯苯甲酰胺(1.00g， 5.26mmol)、草酰氯(0.795g，6.31mmol)和甲苯(10mL)制备标题化合物，得 到1.00g期望的产物。

步骤-2：2-((2，6-二氯苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯 基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用异氰酸-2，6-二氯苯甲酰酯 (1.0g，3.38mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体 -14，0.805g，3.72mmol)和DCM(20mL)制备标题化合物，得到1.5g期望的 产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.42(s，9H)，3.76(s，6H)，6.99(d，J＝ 6.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.60-7.37(m，3H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，9.86(br s， 1H)，11.30(br s，1H)。

步骤-3：4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧 基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-((2，6-二氯苯甲酰基)氨 甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯(1.5g，2.2mmol)、 DCM(50mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得到0.900g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.78(s，3H)，3.84(s，3H)，7.62-7.30(m，5H)， 7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，12.76(br s，1H)；MS(m/z)：393.85(M+H)⁺。

中间体-22

3-氟-N′-羟基-5-(三氟甲基)苯甲脒

根据在中间体-19中描述的规程，使用3-氟-5-(三氟甲基)苄腈(2.00g， 10.0mmol)、盐酸羟胺(1.09g，15mmol)和碳酸钾(2.2g，15mmol)、乙醇(20mL) 制备标题化合物，得到0.900g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 6.10(s，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝10.2Hz，1H)，10.03(s，1H)； MS(m/z)：223.17(M+H)⁺。

中间体-23

1，4-二氯-2-乙炔基苯

根据在中间体-2的步骤-5和步骤-6中描述的规程，使用1，4-二氯-2-碘苯 (1.0g，3.6mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(0.541g，5.5mmol)、碘化亚铜(0.027g， 0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.050g，0.072mmol)、TBAF(催化量) 和DCM制备标题化合物，得到0.550g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ4.73(s，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71 (s，1H)。

中间体-24

1-氯-3-乙炔基-2-氟苯

根据在中间体-2的步骤-5和步骤-6中描述的规程，使用1-氯-2-氟-3-碘 苯(1.0g，3.9mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(0.541g，5.5mmol)、碘化亚铜(0.027 g，0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.050g，0.072mmol)、TBAF(催化 量)和DCM制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ4.66(s，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65 (t，J＝7.8Hz，1H)。

中间体-25

2-氯-1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯

根据在中间体-2的步骤-5和步骤-6中描述的规程，使用2-氯-1-碘-4-(三 氟甲基)苯(1.0g，3.2mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(0.541g，5.5mmol)、碘化亚 铜(0.027g，0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.050g，0.072mmol)、 TBAF(催化量)和DCM制备标题化合物，得到0.525g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ4.88(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8 Hz，1H)，8.01(s，1H)。

中间体-26

4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲 氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

步骤1：2-氯-5-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯甲酸的制备

向2-氯苯甲酸(0.500g，3.49mmol)在浓H₂SO₄中的溶液中，加入2，2，2- 三氟-N-(羟基甲基)乙酰胺(0.547g，3.49mmol)。将混合物在室温搅拌16h。 将反应混合物倒入冰水中并搅拌2h。将得到的沉淀物通过过滤进行收集， 干燥，并从甲苯/丁-2-酮(7∶1)中重结晶，得到0.800g标题产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，7.43(d，J＝9.9Hz，1H)，7.54(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，10.06(br s，1H)，13.47(br s，1H)；MS(m/z)：280.18 (M-H)^-。

步骤2：2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺的制备

在0℃，向2-氯-5-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯甲酸(1.50g，5.33mmol) 在THF∶DCM(20∶10mL)中的冷溶液中，加入草酰氯(0.6mL，6.40mmol)和 DMF(2-3滴)。将反应混合物在室温搅拌2h并浓缩。在0℃，将浓缩物在 THF(15mL)中的溶液用氨气处理(穿过反应物质清扫)，并将反应混合物在室 温搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用水、稀HCl和 盐水洗涤。将有机层分离、干燥、过滤并浓缩，得到0.800g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.39(s，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.46(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.90(s，1H)，10.06(s，1H)。

步骤3：异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰 氨基)甲基)苯甲酰胺(0.700g，2.5mmol)、草酰氯(0.3mL，3.0mmol)和EDC(30 mL)制备标题化合物，得到0.700g期望的产物。

步骤4：2-((2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3- 甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三 氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰酯(0.700g，2.2mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-14，0.675mL，2.20mmol)和DCM(30mL)制备标 题化合物，得到1.2g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.39(s， 9H)，3.09(m，6H)，4.48(s，2H)，6.22-6.26(m，2H)，7.13-7.76(m，4H)，8.94(s， 1H)，10.08(s，1H)，11.02(s，1H)；MS(m/z)：(M)⁺.602.72。

步骤5：4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-((2-氯-5-((2，2，2-三氟乙 酰氨基)甲基)苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸 叔丁酯(1.20g，1.99mmol)、TFA(2mL)和DCM(20mL)制备标题化合物，得 到0.280g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.78(s，3H)，3.85(s， 3H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.65-7.68(m，3H)，7.78- 7.84(m，2H)，10.09(m，1H)，12.70(br s，1H)；MS(m/z)：(M)⁺.484.95。

步骤6：4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的制备

向4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.200g，0.413mmol)在无水甲苯(3 mL)中的溶液中，加入3-(三氟甲基)苯胺(0.100g，0.619mmol)，随后加入三 甲基铝(2M的在甲苯中的溶液)(2mL)。将反应物质回流3-4h。将反应物质 在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到 0.170g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)，4.46(d，J＝ 6.0Hz，2H)，7.56(t，J＝6.0Hz，2H)，7.59-7.85(m，6H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)， 8.26(s，1H)，10.09(s，1H)，10.37(s，1H)，12.65(s，1H)；MS(m/z)：(M)⁺.614.08。

步骤7：4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的制备

向4-(3-(2-氯-6-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.150g，0.24 mmol)在THF中的溶液中，加入KOH水溶液(0.028g，0.48mmol)。将混合物 在室温搅拌3-4h。将反应混合物倒入水中并在DCM中萃取。将有机层干燥 并浓缩，得到0.080g标题产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.92-3.96 (m，5H)，7.43-7.61(m，5H)，7.70-7.85(m，3H)，7.97(m，2H)，8.26(s，1H)， 10.35(m，1H)。

中间体-27

4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯 甲酸甲酯

步骤1：2-氯-6-甲基苯甲酰胺的制备

将2-氯-6-甲基苄腈(2.0g)在浓硫酸(10mL)中的溶液在100℃加热3-4h。 将反应物顾在冰水中淬灭，并将得到的固体过滤。将沉淀物吸干，得到1.5g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.28(s，3H)，7.21-7.27(m，3H)， 7.65(s，1H)，7.91(s，1H)。

步骤2：异氰酸-2-氯-6-甲基苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用2-氯-6-甲基苯甲酰胺(1.0 g，5.9mmol)、草酰氯(0.894g，7.1mmol)和EDC(20mL)制备标题化合物，得 到1.00g期望的产物。

步骤3：2-((2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基) 苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-6-甲基苯甲 酰酯(0.793g，4.06mmol)、2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯(中 间体-14，1.2g，4.06mmol)和DCM(30mL)制备标题化合物，得到1.5g期望 的产物。

步骤4：4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲 氧基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-((2-氯-6-甲基苯甲酰基) 氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯(2.0g)、TFA(5mL) 和DCM(30mL)制备标题化合物，得到0.700g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ2.31(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(s，3H)，7.40(s，1H)，7.49(s， 2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，12.54(s， 1H)；MS(m/z)：373.95(M+H)⁺。

中间体-28

3-(二氟甲基)-4-氟苯胺

步骤1：2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯的制备

向2-氟-5-硝基苯甲醛(3.0g，17mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入 DAST(3.42g，21mmol)，并在氮气氛下在室温搅拌18h。将反应物质在冰水 中淬灭，并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩，得到2.5g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.31(s，1H)，7.69(t，J＝8.7Hz，1H)，8.46-8.50 (m，2H)。

步骤2：3-(二氟甲基)-4-氟苯胺的制备

向2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯(1.2g，6.2mmol)在甲醇(20mL)中的溶液 中，加入铁粉(4.8g，24.8mmol)，随后逐滴加入浓HCl(5mL)。将反应物质 在室温搅拌1-2h。将反应物质在冰水中淬灭，用NaHCO₃碱化，并用DCM 萃取。将有机层干燥并浓缩，得到0.800g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ5.25(s，2H)，6.66-6.73(m，2H)，6.86-7.04(m，2H)。

中间体-29

3-(二氟甲基)苯胺

步骤1：1-(二氟甲基)-3-硝基苯的制备

根据在中间体-28的步骤-1中描述的规程，使用3-硝基苯甲醛(2.0g，13 mmol)、DAST(2.55g，15mmol)和DCM(30mL)制备标题化合物，得到1.5g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.21(s，1H)，7.83(t，J＝8.1Hz， 1H)，8.05(m，1H)，8.40(br s，2H)。

步骤2：的制备3-(二氟甲基)苯胺

根据在中间体-28的步骤-2中描述的规程，使用1-(二氟甲基)-3-硝基苯 制备标题化合物(1.0g，5.0mmol)、铁粉(3.0g，15.0mmol)、浓HCl(5mL)和 甲醇(20mL)，得到0.700g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ5.36 (br s，2H)，6.62-6.82(m，4H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)；MS(m/z)：144.05 (M+H)⁺。

中间体-30

4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯

步骤1：4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的制备

向4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-26的步骤-5，0.500g)在甲 醇(20mL)中的溶液中，逐滴加入浓HCl(5mL)。将反应物质回流24h。将反 应物质浓缩，得到0.450g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.78 (s，3H)，3.85(s，3H)，4.10(d，J＝5.4Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74-7.84 (m，4H)，7.94(s，1H)，8.57(s，2H)，12.81(s，2H)；MS(m/z)：388.96(M+H)⁺。

步骤2：4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

在氮气氛下，向4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(0.500g，1.29mmol)在THF(20mL)中 的溶液中，加入DIPEA(2mL)和环丙基碳酰氯(0.201g，1.9mmol)。将反应物 质在室温搅拌2-4h。将反应物质在水中淬灭，用DCM萃取并浓缩，得到 0.400g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.69(m，4H)，1.60(s， 1H)，3.79(s，3H)，3.86(s，3H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，7.41-7.54(m，3H)，7.61 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.79(d，1H)，8.71(m，H)；MS(m/z)：456.97 (M+H)⁺。

中间体-31

N¹，4，5-三甲基苯-1，2-二胺

步骤1：N¹，4，5-三甲基-2-硝基苯胺的制备

向4，5-二甲基-2-硝基苯胺(2.00g，12mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加 入NaOH(1.93g，48mmol)。将反应物质在100℃搅拌1h，随后加入硫酸二 甲酯(4.6g，36mmol)，并将反应物质在室温搅拌24h。将反应物质在水中淬 灭，用DCM萃取并浓缩，得到1.5g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ2.11(s，3H)，2.24(d，J＝7.8Hz，3H)，2.92(s，3H)，6.77(m，1H)，7.79(m， 1H)，8.06(s，1H)；MS(m/z)：180.92(M+H)⁺。

步骤2：N¹，4，5-三甲基苯-1，2-二胺的制备

根据在中间体-28的步骤-2中描述的规程，使用N¹，4，5-三甲基-2-硝基苯 胺(0.350g，1.9mmol)、甲醇(20mL)、铁粉(1.75g，9.75mmol)、浓HCl(5mL) 制备标题化合物，得到0.120g期望的产物。

中间体-32

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

步骤-1：4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯的制备

向4-氟-2-羟基-1-硝基苯(5.0g，31.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中， 加入K₂CO₃(13.1g，95.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，随后加入碘 代甲烷(9.93g，69.9mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应物质浓 缩并在水中淬灭。将反应物质用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。 将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到4.5g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ3.93(s，3H)，6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz， 1H)，8.02(s，1H)。

步骤-2：(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼的制备

向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(2.5g，14.60mmol)在乙醇(25mL)中的溶液 中，加入水合肼(2.1g，43.8mmol)。将反应混合物回流3-4h。将反应混合物 浓缩，得到2.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.84(s，3H)， 4.46(s，2H)，6.31(d，J＝9.3Hz，1H)，6.50(s，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，8.25 (s，1H)；MS(m/z)：(184.01M)⁺。

步骤-3：2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼 (0.500g，2.68mmol)、BOC酸酐(0.703g，3.22mmol)、碳酸钠(0.426g，4.02 mmol)和DCM制备标题化合物，得到0.200g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.36(s，9H)，3.81(s，3H)，6.25-6.29(m，2H)，7.87(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.78(s，1H)，9.12(s，1H)；MS(m/z)：283.88(M)⁺。

步骤-4：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)- 酮的制备

根据在中间体-9的步骤-1和步骤-2中描述的规程，使用2-(3-甲氧基-4- 硝基苯基)肼甲酸叔丁酯(1.0g)和异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰酯(中间体-8，1.0 g)、TFA(5mL)和DCM(40mL)制备标题化合物，得到0.900g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.96(s，3H)，7.51(t，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d， J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.88(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，12.93 (s，1H)；MS(m/z)：363(M)^-。

步骤-5：1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)- 酮的制备

根据在中间体-28的步骤-2中描述的规程，使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3- 甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.100g)、铁粉(催化量)、浓HCl (5-6滴)和甲醇(5mL)制备标题化合物，得到0.070g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ3.77(s，3H)，4.81(s，2H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.68(m，1H)，12.39(s， 1H)。

步骤-6：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮 的制备

向1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮 (0.280g，0.83mmol)在乙腈(5.0ml)中的溶液中，加入PTSA(0.477g，2.51 mmol)。将反应物质在室温搅拌1h，随后在0-5℃加入碘化钾(0.347g，2.0 mmol)和亚硝酸钠(0.115g，1.67mmol)，并进一步搅拌2h。在真空下除去多 余的溶剂，并将残余反应物质在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用 偏亚硫酸钠洗涤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶上的柱色谱法进一步纯 化，用10％EtOAc：石油醚洗脱，得到0.200g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ3.85(s，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.74(m，4H)，7.83(d， J＝8.1Hz，1H)，12.71(br s，1H)；MS(m/z)：445.84(M+H)⁺。

中间体-33

异氰酸-2-氯-6-碘苯甲酰酯

步骤-1：2-氯-6-碘苯甲酸的制备

在0℃，向2-氨基-6-氯苯甲酸(2.0g，11.6mmol)在浓HCl(10mL)中的冷 溶液中，加入亚硝酸钠(0.8g，11.6mmol)的水溶液，随后加入碘化钾(2.88g， 17.4mmol)在水和浓硫酸(1mL)中的溶液。将反应混合物回流2h。将反应物 质用偏亚硫酸钠溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥 并浓缩，得到2.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.08(t，J ＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(br s，1H)； MS(m/z)：280.59(M)^-。

步骤-2：2-氯-6-碘苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用2-氯-6-碘苯甲酸(2.7g， 9.6mmol)、草酰氯(1.4g，11.5mmol)、氨气、THF(20mL)和DCM(10mL) 制备标题化合物，得到2.3g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz， 1H)，8.00(s，1H)；MS(m/z)：281.98(M+H)⁺。

步骤-3：异氰酸-2-氯-6-碘苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用2-氯-6-碘苯甲酰胺(1.0g， 3.5mmol)、草酰氯(0.538g，4.2mmol)和EDC(20mL)制备标题化合物，得到 1.00g期望的产物。

中间体-34

4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

步骤-1：4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧 基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1和步骤-2中描述的规程，使用2-(3-甲氧基 -4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-14，1.0g)和异氰酸-2-氯-6-碘苯甲 酰酯(中间体-33，1.0g)、TFA(5mL)和DCM(40mL)制备标题化合物，得到 0.900g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.78(s，3H)，3.85(s， 3H)，3.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70-7.81(m，3H)，8.00(d， J＝7.8Hz，1H)，12.65(br s，1H)；MS(m/z)：285.75(M+H)⁺。

步骤-2：4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧 基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的制备

按照关于中间体-26的步骤-6描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5- 氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.100g，0.206 mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.041g，0.247mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯中的 溶液)(0.5mL)、无水甲苯(10.0mL)制备标题化合物，得到0.075g期望的产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)，7.19-8.03(m，9H)，8.25(s， 1H)，10.36(s，1H)，12.65(s，1H)；MS(m/z)：614.98(M+H)⁺。

中间体-35

4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

步骤-1：4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

按照关于中间体-26的步骤-6描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-((2，2，2-三氟 乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸 甲酯(中间体-26的步骤-5，0.100g，0.20mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(0.050 g，0.30mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯中的溶液)(1mL)制备标题化合物，得 到0.070g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)，4.47(s， 2H)，6.71(m，1H)，7.04(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.65- 7.70(m，3H)，7.79-7.87(m，3H)，8.12(s，1H)，10.09(m，1H)，10.28(s，1H)， 12.67(brs，1H)；MS(m/z)：614.04(M+H)⁺。

步骤-2：4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

将4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(0.070g， 0.11mmol)在20％的KOH水溶液(10mL)和NH₃水(2mL)中的溶液在室温搅 拌24h。在真空下除去多余的溶剂并滤出，得到0.015g期望的产物。

中间体-36

N-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酰胺

步骤-1：N-(4-氯-3-硝基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

向1-氯-2-硝基苯(10.0g，0.063mmol)在浓硫酸(150mL)中的溶液中，加 入N-羟基甲基三氟乙酰胺(9.98g，0.069mmol)。将反应混合物在70-80℃加 热24h。将反应物质在冰冷水中淬灭，用氢氧化钠中和，并用DCM萃取。 将有机层浓缩，并将得到的粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用4％EtOAc： 石油醚洗脱，得到5.5g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：4.48(d， J＝3.9Hz，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.97-8.01(m，1H)， 10.09(brs，1H)。

步骤-2：(4-氯-3-硝基苯基)甲胺盐酸盐的制备

向N-(4-氯-3-硝基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.800g)在甲醇(20mL)中的溶 液中，加入浓HCl(2.0ml)。将反应物质回流18h。在真空下除去多余的溶 剂，得到0.700g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.18(s，1H)， 7.35(s，1H)，7.52(s，1H)，7.86(s，2H)，8.28(s，1H)，8.72(br s，2H)。

步骤-3：N-(4-氯-3-硝基苄基)环丙烷甲酰胺的制备

按照在中间体-30的步骤-2中描述的规程，使用(4-氯-3-硝基苯基)甲胺 盐酸盐(0.700g，3.14mmol)、环丙基碳酰氯(0.490g，4.71mmol)、DIPEA(3.0 mL)和THF(15mL)制备标题化合物，得到0.400g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ0.69(d，J＝6.0Hz，2H)，1.55-1.61(m，1H)，4.33(d，J＝6.0 Hz)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.68(br s， 1H)；MS(m/z)：255.09(M+H)⁺。

步骤-4：N-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酰胺的制备

按照在中间体-28的步骤-2中描述的规程，使用N-(4-氯-3-硝基苄基)环 丙烷甲酰胺(0.400g)、甲醇(10mL)、铁粉(催化量)和浓HCl(5mL)制备标题 化合物。将反应物质回流2h。将反应物质在水中淬灭，并用NaHCO₃碱化， 并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.200g期望的产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.65(d，J＝8.4Hz，4H)，1.57(m，1H)， 4.11(d，J＝5.4Hz，2H)，5.34(s，2H)，6.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8 Hz，1H)，8.50(br s，1H)；MS(m/z)：225.07(M+H)⁺。

中间体-37

N-(3-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4- 氯苄基)环丙烷甲酰胺

步骤-1：2-((2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3- 甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三 氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，1.400g，4.57mmol)、2-(3- 甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-32的步骤-3，1.30g，4.57mmol)和 DCM 30mL)制备标题化合物，得到2.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.33-1.46(m，9H)，3.87(s，3H)，4.40(s，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.32-7.36(m，3H)，7.45-7.52(m，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，9.92(s， 1H)，10.07(br s，1H)，11.13(br s，1H)；MS(m/z)：589.69(M)⁺。

步骤-2：N-(4-氯-3-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-((2-氯-5-((2，2，2-三氟乙 酰氨基)甲基)苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼甲酸叔丁酯(2.0 g，4.23mmol)、TFA(30mL)和DCM(5mL)制备标题化合物，得到1.300g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.96(s，3H)，4.47(d，J＝5.4Hz， 2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.74(m，3H)，7.93(s，1H)，8.10(d，J＝9.0 Hz，1H)，10.11(m，1H)，12.86(br s，1H)；MS(m/z)：471.88(M+H)⁺。

步骤-3：3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三 唑-5(4H)-酮的制备

将N-(4-氯-3-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.500g，1.06mmol)在20％的KOH水溶液(20mL) 中的溶液在室温搅拌2-3h。在真空下除去多余的溶剂，并滤出剩余的反应 物质，得到0.400g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.80(br s， 2H)，3.72(s，2H)，3.91(s，3H)，7.27-7.39(m，2H)，7.78(d，J＝9.9Hz，2H)，8.98 (d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(s，1H)；MS(m/z)：375.91(M)⁺。

步骤-4：N-(4-氯-3-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苄基)环丙烷甲酰胺的制备

根据在中间体-30的步骤-2中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.500g，1.33mmol)、环 丙基碳酰氯(0.207g，1.99mmol)、DIPEA(2.0mL)和THF(30mL)制备标题化 合物，得到0.300g粗产物，将其与甲醇：DEE一起研磨，得到0.300g纯产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.69(s，4H)，1.60(m，1H)，3.97(s，3H)， 4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，7.42-7.55(m 3H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)， 8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.69-8.71(m，1H)，12.83(s，1H)；MS(m/z)：442.14 (M-H)^-。

步骤-5：N-(3-(1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-4-氯苄基)环丙烷甲酰胺的制备

根据在中间体-28的步骤-2中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(3-甲氧基 -4-硝基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)环丙烷甲酰胺(0.500 g，1.12mmol)、铁粉(催化量)、甲醇(20mL)、浓HCl(5.0mL)制备标题化合 物，得到0.350g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.69(s，4H)， 1.22(br s，2H)，1.60(m，1H)，3.97(s，3H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，7.45-7.58 (m，3H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.71(m， 1H)，12.30(br s，1H)；MS(m/z)：414.09(M+H)⁺。

中间体-38

4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺

根据关于中间体-26的步骤-6描述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5- 氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.150g， 0.380mmol)、4-(甲硫基)苯胺(0.079g，0.570mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯 中的溶液)(1mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.080g期望的 产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.46(s，3H)，3.94(s，3H)，7.26(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.69-7.72(m，6H)，7.78(d，J＝6.9Hz，1H)，7.82(s，1H)，10.06(s， 1H)，12.76(br s，1H)；MS(m/z)：501.0(M)⁺。

中间体-39

4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

步骤-1：4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-6中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟 乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸 甲酯(中间体-26的步骤-5，0.100g，0.20mmol)、3-(二氟甲基)苯胺(中间体-29， 0.045g，0.30mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯中的溶液)(1.0mL)和无水甲苯 (5.0mL)制备标题化合物，得到0.080g粗产物，将其与甲醇：DCM：乙醚一 起研磨，得到0.080g纯产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)， 4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，7.05(m，1H)，7.30(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)， 7.70(m，3H)，7.80(d，J＝6.3Hz，3H)，8.08(s，1H)，10.11(br s，1H)，10.28(s， 1H)，12.72(br s，1H)；MS(m/z)：596.12(M+H)⁺。

步骤-2：4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

将4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(0.070g，0.11 mmol)在20％的KOH水溶液(10mL)和NH₃水(2mL)中的溶液在室温搅拌24 h。在真空下除去多余的溶剂并滤出，得到0.015g期望的产物。

中间体-40

4-(3-(2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯

步骤-1：2-氯-5-(氯磺酰基)苯甲酸的制备

向2-氯苯甲酸(5.0g，31.93mmol)的溶液中，缓慢地加入氯磺酸(25mL)。 将反应混合物在100℃加热5-6h，随后在室温搅拌24h。将反应物质缓慢地 在冰冷水中淬灭，并将得到的固体滤出，用水洗涤和干燥，得到4.0g纯产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，12.69-12.94(br s，1H)。

步骤-2：2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酸的制备

向2-氯-5-(氯磺酰基)苯甲酸(4.0g，15.68mmol)在DCM(60mL)中的溶液 中，加入环丙基胺(1.8g，31.57mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16h。将 反应物质浓缩，并将残余物用冰冷水稀释，并用稀HCl酸化。将粗制的固体 滤出，用水洗涤和干燥，得到3.0g纯产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 0.37(s，2H)，0.49(d，J＝5.4Hz，2H)，2.12-2.13(m，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.18(s，1H)，13.92(br s，1H)。

步骤-3：2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酰胺的制备

按照关于中间体-26的步骤-2所述的规程，使用2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰 基)苯甲酸(3.0g，10.0mmol)、DCM(30mL)、草酰氯、氨气(1.2mL，13.0 mmol)、DMF(2-3滴)和THF(40mL)制备标题化合物，得到2.500g期望的 产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.41(m，2H)，0.47-0.51(m，2H)，2.12 (m，2H)，7.74-7.82(m，4H)，8.11(br s，2H)；MS(m/z)：273.00(M-H)^-。

步骤-4：异氰酸-2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酰酯的制备

向2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(1.50g，5.46mmol)在EDC(20 mL)中的溶液中，加入草酰氯(0.59mL，6.55mmol)。将反应物质回流1-2h。 在真空下除去多余的溶剂，得到1.5g期望的产物。

步骤-5：2-((2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3-甲氧基 -4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

向2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体14，1.5g，5.08 mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入异氰酸-2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基) 苯甲酰酯(1.6g，5.32mmol)。将反应物质在室温搅拌2h。在真空下除去多余 的溶剂，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.50(m， 4H)，1.41(s，9H)，2.11(m，1H)，3.68-3.75(m，6H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.78-7.87(m，4H)，8.10(m，2H)，8.27(s，1H)，8.95(s，1H)。

步骤-6：4-(3-(2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-((2-氯-5-(N-环丙基氨 磺酰基)苯甲酰基)氨甲酰基)-2-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼甲酸叔丁酯 (0.500g，0.83mmol)、TFA(2mL)和DCM(10mL)制备标题化合物，得到0.100 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.40(m，2H)，0.52(d，J＝5.4 Hz，2H)，2.18(m，1H)，3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.93(s，2H)，8.18(s，2H)，12.8(br s，1H)；MS(m/z)：478.97 (M+H)⁺。

中间体-41

4-(3-(2，6-二氯苯基)-4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧 基苯甲酸甲酯

在0℃，向4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2- 甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.100g，0.25mmol)在无水DMF(3mL)中的溶 液中，加入NaH(0.012g，0.30mmol)，并将反应混合物搅拌20-30分钟。 加入乙基溴(0.028g，0.25mmol)，并将反应混合物进一步在60℃搅拌5-6h。 将反应物质用水淬灭并在乙酸乙酯中萃取。将有机层干燥并浓缩，得到0.040 g粗产物，将其通过碱性氧化铝中的柱色谱法进一步纯化，用0.5-1.0％甲醇： DCM洗脱，得到0.040g纯产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.13(t，3H)， 3.54-3.56(m，2H)，3.78(s，3H)，3.86(s，3H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(m， 4H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(m/z)：421.95(M+H)⁺。

中间体-42

4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -1-基)苯甲酸甲酯

步骤-1：4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1和步骤-2中描述的规程，使用在TFA(5-7mL) 和DCM(40mL)中的异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰酯(中 间体-26的步骤-3，1.300g，4.2mmol)和2-[4-(甲氧基羰基)苯基]肼甲酸叔丁酯 (中间体-7，1.150g，3.8mmol)制备标题化合物。将反应物质用水淬灭，并用 DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1.300g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.84(s，3H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，7.49(t， 1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04-8.13(m，4H)，10.07(m，1H)，12.69(s，1H)； MS(m/z)：453.14(M-H)^-。

步骤-2：4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苯甲酸甲酯盐酸盐的制备

根据在中间体-30的步骤-1中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-5-((2，2，2-三氟 乙酰氨基)甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.00g， 2.19mmol)、甲醇(20mL)和HCl(10mL)制备标题化合物，得到1.00g期望 的产物。

步骤-3：4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯的制备

按照关于中间体-30的步骤-2描述的规程，使用4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯 苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.250g，0.5 mmol)、环丙烷碳酰氯(0.108g，1.0mmol)、DIPEA(2.0mL)、THF(10mL)制 备标题化合物，得到0.200g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 1.05(s，2H)，1.60(m，2H)，3.14(m，1H)，3.87(s，3H)，4.33(d，J＝5.7Hz，2H)， 7.41-7.61(m，4H)，8.11-8.17(m，3H)，8.69(m，1H)，12.65(br s，1H)；MS(m/z)： 427.14(M+H)⁺。

中间体-43

4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三 氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于中间体-26的步骤-6描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5- 氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-34的步骤-1， 0.100g，0.20mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.044g，0.34mmol)、三甲基铝 (2M的在甲苯中的溶液)(1.0mL)和无水甲苯(8.0mL)制备标题化合物，得到 0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.94(s，3H)，3.78(t，1H)， 7.52(t，2H)，7.71-7.82(m，3H)，8.03(d，J＝6.6Hz，2H)，10.38(s，1H)，12.69(br  s，1H)。

中间体-44

2-(2，6-二氯苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：(2，6-二氯苯基)肼盐酸盐的制备

在-15℃，向2，6-二氯苯胺(10.0g，61.72mmol)在浓HCl中的冷溶液中， 加入亚硝酸钠(5.11g，74.00mmol)的水溶液。将反应物质在0-10℃搅拌15分 钟。将反应物质滤出以除去不溶物，并将在浓HCl中的氯化亚锡(34.7g，150 mmol)加入滤液中。将反应物质进一步在-15℃搅拌30min并过滤，得到15.00 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.18-7.28(m，1H)，7.39-7.52 (m，2H)，10.30(br s，3H)；MS(m/z)：176.90(M)⁺。

步骤-2：2-(2，6-二氯苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

在0℃，向(2，6-二氯苯基)肼盐酸盐(15.0g，84.0mmol)在THF(50mL)中 的冷溶液中，加入K₂CO₃(23.3g，169mmol)的水溶液和BOC酸酐(20.3g， 93.00mmol)在THF中的溶液。将反应物质在室温搅拌12h。将反应物质在 水中淬灭，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的 固体用戊烷洗涤，得到6.5g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 1.34(s，9H)，6.85(m，1H)，7.06(s，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，9.01(s，1H)； MS(m/z)：276.88(M-H)^-。

中间体-45

1-(2，6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

步骤-1：3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺的制备

在0℃，向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(2.0g，10.10mmol)在THF(25mL)中 的冷溶液中，加入草酰氯(1.1mL，12.1mmol)和DMF(2-3滴)。将反应混合 物在室温搅拌2h并浓缩。将浓缩物在THF(15mL)中的溶液在0℃用氨气处 理(穿过反应物质清扫)，并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应物质用乙酸 乙酯稀释，用水、稀HCl和盐水洗涤。将有机层分离、干燥、过滤并浓缩。 将浓缩物不经进一步纯化用于下一步。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.97 (s，3H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)， 8.25(s，1H)；MS(m/z)：195.98(M)^-。

步骤-2：异氰酸-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰酯的制备

向3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺(1.00g，5.10mmol)在EDC(10mL)中的溶 液中，加入草酰氯(0.64g，6.12mmol)。将反应物质回流24h。在真空下除去 多余的溶剂，得到1.0g期望的产物。

步骤-3：2-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)氨甲酰基)肼甲酸 叔丁酯的制备

向2-(2，6-二氯苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-44，1.2g，4.5mmol)在DCM (20mL)中的溶液中，加入异氰酸-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰酯(1.0g，4.5mmol)。 将反应物质在室温搅拌2h。在真空下除去多余的溶剂，得到1.5g期望的产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.35(s，9H)，3.97(s，3H)，7.89(m，1H)， 7.27-7.35(m，2H)，7.55(d，1H)，7.62-7.75(m，1H)，7.94(d，1H)，8.26(s，1H)， 9.03(s，1H)；MS(m/z)：496.78(M-H)^-。

步骤-4：1-(2，6-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)- 酮的制备

向2-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)氨甲酰基)肼甲酸叔丁 酯(1.0g，2.002mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(2.0mL)。 将反应物质在室温搅拌2-3h。在低温除去多余的溶剂。将反应物质在冰中 淬灭并滤出，得到0.200g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.98 (s，3H)，7.56-7.62(m，2H)，7.69-7.75(m，3H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，11-12 (br s，1H)；MS(m/z)：382.07(M+H)⁺。

步骤-5：3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)- 酮的制备

向1-(2，6-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮 (0.200g，0.52mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入铁粉(0.060g，1.84mmol) 和浓HCl(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物质在水中淬灭， 用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并 浓缩，得到0.150g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.80(s，3H)， 5.34(s，2H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.58(m，1H)，7.69(d，J ＝7.8Hz，2H)，12.27(s，1H)；MS(m/z)：351.05(M)⁺。

步骤-6：1-(2，6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)- 酮的制备

向3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮 (0.300g，0.85mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入PTSA(0.488g，2.56 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，随后加入NaNO₂(0.118g，1.170mmol) 和KI(0.284g，1.70mmol)的水溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应 物质浓缩并在水中淬灭。将反应物质用偏亚硫酸氢钠溶液洗涤，并用乙酸乙 酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.220g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.89(s，3H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s， 1H)，7.61(m，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，12.74(s，1H)； MS(m/z)：461.93(M)⁺。

中间体-46

4-(1-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲 酸甲酯

步骤-1：2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备

向2-羟基-4-甲基苯甲酸(10.00g，65mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加 入K₂CO₃(13.6g，98mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h。将碘代甲烷(14.0 g，98mmol)加入反应混合物中，并在60℃搅拌18h。将反应物质在水中淬灭 并浓缩。将反应物质用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩， 得到10.00g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.34(s，3H)，3.74(s， 3H)，3.79(s，3H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)； MS(m/z)：180.95(M+H)⁺。

步骤-2：4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

向2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(10.00g，55mmol)在CCl₄(150mL)中的 溶液中加入NBS(11.8g，66mmol)和AIBN(0.100g)。将反应混合物回流18 h。将反应物质用乙醚稀释，并用25％NaOH溶液洗涤。将有机层经无水硫 酸钠干燥并浓缩，得到10.00g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 3.77(m，6H)，4.68(s，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.61(d，J＝7.8 Hz，1H)；MS(m/z)：259.13(M)⁺。

步骤-3：4-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

在氮气氛下，向甲醇钠(0.260g，4.82mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中， 加入硝基甲烷(4.03g，11.58mmol)，并将反应混合物搅拌和回流30分钟。加 入4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.00g，9.65mmol)在甲醇中的溶液，并 将反应混合物回流7-8h。将反应物质浓缩，并用CHCl₃稀释。将稀释的反 应物质用2N NaOH溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到6.00 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.83(m，6H)，7.36(d，J＝6.6 Hz，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，10.04(s，1H)。

步骤-4：3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制备

在0-5℃，向4-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(6.0g，7.73mmol)在丙酮(50 mL)中的冷溶液中，加入氨基磺酸水溶液(4.5g，11.59mmol)和亚氯酸钠水溶 液(4.04g，11.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌3-4h。在真空下除去多余 的溶剂。将得到的残余物用水稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将水层用 乙醚洗涤以除去有机杂质，并将得到的水层再次用浓HCl酸化。将得到的固 体过滤并吸干，得到2.00g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.80 (s，3H)，3.87(s，3H)，7.55-7.59(m，2H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，13.37(s，1H)； MS(m/z)：210.97(M+H)⁺。

步骤-5：4-氨甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用3-甲氧基-4-(甲氧基羰基) 苯甲酸(2.00g，9.52mmol)、草酰氯(1.02g，11.42mmol)、氨气和THF(25mL) 制备标题化合物，得到1.40g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 3.79(s，3H)，3.87(s，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.68(d，J＝7.8 Hz，1H)，8.14(s，1H)；MS(m/z)：209.99(M)⁺。

步骤-6：4-(异氰酰羰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用4-氨甲酰基-2-甲氧基苯 甲酸甲酯(1.4g，6.69mmol)、草酰氯(0.72mL，8.03mmol)和EDC(10mL)制备 标题化合物，得到1.00g期望的产物。

步骤-7：2-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯甲酰基)氨甲酰 基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用4-(异氰酰羰基)-2-甲氧基 苯甲酸甲酯(0.84g，3.61mmol)、2-(2，6-二氯苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-44， 1.0g，3.61mmol)和DCM(20mL)制备标题化合物，得到1.50g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.35(s，9H)，3.80(s，3H)，3.87(s，3H)，7.28- 7.42(m，6H)，9.57(s，1H)，10.85(s，1H)；MS(m/z)：511.73(M)⁺。

步骤-8：4-(1-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧 基苯甲酸甲酯的制备

根据在中间体-9的步骤-2中描述的规程，使用2-(2，6-二氯苯基)-2-((3- 甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯甲酰基)氨甲酰基)肼甲酸叔丁酯(1.5g，2.9mmol)、 DCM(20mL)和三氟乙酸(2.0mL)制备标题化合物，得到0.600g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，7.49-7.71(m，3H)， 7.74-7.79(m，3H)，12.85(s，1H)；MS(m/z)：393.95(M)⁺。

中间体-47

异氰酸-2-氟-4-碘苯甲酰酯

步骤-1：2-氟-4-碘苯甲酸的制备

将重铬酸钠(25.2g，84.0mmol)在乙酸(100mL)中的溶液搅拌10min，随 后加入2-氟-4-碘-1-甲基苯(10.0g，42mmol)。将反应混合物搅拌5min，随后 缓慢地加入浓H₂SO₄(60mL)持续1-2h。将反应混合物在90-100℃搅拌7-8h。 将反应混合物冷却并用冰水淬灭。将反应物质用乙酸乙酯萃取。将有机层经 无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ7.58(t，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)， 13(br s，1H)；MS(m/z)：264.99(M-H)^-。

步骤-2：2-氟-4-碘苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用2-氟-4-碘苯甲酸(5.00g， 18.0mmol)、草酰氯(2.0mL，22.0mmol)、氨气、DCM(100mL)和THF(100mL) 制备标题化合物，得到2.00g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.76(m，1H)；MS(m/z)：266.19(M+H)⁺。

步骤-3：异氰酸-2-氟-4-碘苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用2-氟-4-碘苯甲酰胺(0.500 g，1.8mmol)、草酰氯(0.285g，2.2mmol)和EDC(10mL)制备标题化合物，得 到0.350g期望的产物。

中间体-48

N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基) 环丙烷甲酰胺

步骤-1：5-(氨基甲基)-2-氯苯甲酸盐酸盐的制备

向2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酸(中间体-26的步骤-1，10.0g， 35.50mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，加入浓HCl(10mL)。将反应混合 物回流18h。将反应混合物浓缩，并将粗制的反应混合物用于下一步。

步骤-2：5-(氨基甲基)-2-氯苯甲酸甲酯的制备

向5-(氨基甲基)-2-氯苯甲酸盐酸盐(17.0g，76.5mmol)在甲醇(200mL)中 的溶液中加入浓H₂SO₄(15mL)。将反应混合物回流15h。将反应混合物浓 缩，并加入水。将水溶液用碳酸氢钠碱化。将反应混合物用10％MeOH∶DCM 萃取并浓缩，得到15.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.1(br  s，2H)，3.73(s，2H)，3.85(s，3H)，7.50(s，2H)，7.77(s，1H)；MS(m/z)：200.05 (M+H)⁺。

步骤-3：2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯甲酸甲酯的制备

在氮气氛下，向5-(氨基甲基)-2-氯苯甲酸甲酯(15.0g，75mmol)在无水 THF(150mL)中的溶液中，加入DIPEA(15mL)。在10℃，将环丙烷碳酰氯 (11.81g，113mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌5-6h。将 反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀HCl洗涤，随后 用碳酸氢钠溶液洗涤，并浓缩，得到10.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ0.69(m，4H)，1.59(m，1H)，3.86(s，3H)，4.29(d，J＝6.0Hz，2H)， 7.43(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.64(br s，1H)； MS(m/z)：268.16(M+H)⁺。

步骤-4：2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯甲酸的制备

向2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯甲酸甲酯(10.0g，30mmol)在THF∶ 甲醇(10∶20mL)中的溶液中，加入NaOH(6.0g，140mmol)的水溶液。将反应 混合物回流3-5h。将反应混合物浓缩，用水稀释，并用稀HCl酸化。将反 应混合物用10％MeOH∶DCM萃取并浓缩，得到4.0g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ0.67(m，4H)，1.59(m，1H)，4.28(d，J＝6.0Hz，2H)， 7.37-7.50(m，2H)，7.65(s，1H)，8.64(m，1H)，13.40(br s，1H)。

步骤-5：N-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酰胺的制备

在50℃，向2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯甲酸(5.0g，19mmol)在浓 H₂SO₄(30mL)中的溶液中，逐批加入NaN₃(1.4g，21mmol)。将反应混合物 在50℃搅拌18h。将反应物质用氨和冰水淬灭。将得到的固体过滤并吸干， 得到3.0g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.66(m，4H)，1.56(m， 1H)，4.12(d，J＝6.0Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.41(d，J＝6.9Hz，1H)，6.61(s，1H)， 7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.48(m，1H)；MS(m/z)：225.22(M+H)⁺。

步骤-6：N-(4-氯-3-肼基苄基)环丙烷甲酰胺的制备

在-20℃至-25℃，向N-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酰胺(2.00g，8.90mmol) 在浓HCl(25mL)中的冷溶液中，加入亚硝酸钠(0.676g，9.7mmol)的水溶液。 将反应物质在-20℃至-25℃搅拌30min，随后缓慢地加入氯化亚锡(5.0g，22.2 mmol)在浓HCl中的溶液。将反应物质在-20℃至-25℃搅拌1h。将反应物质 用NaOH水溶液在0℃以下碱化。将反应物质用水稀释，用10％MeOH∶DCM 萃取并浓缩，得到1.6g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.66(m， 4H)，1.58(m，1H)，4.10(s，2H)，4.18(d，J＝5.4Hz，2H)，6.47(m，2H)，7.11(m， 2H)，8.51(br s，1H)；MS(m/z)：240.05(M+H)⁺。

步骤-7：2-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

向N-(4-氯-3-肼基苄基)环丙烷甲酰胺(1.60g，6.69mmol)在乙腈(20mL) 中的冷溶液中，加入Na₂CO₃(1.06g，10.04mmol)和BOC酸酐(1.06g，7.36 mmol)的水溶液。将反应物质在室温搅拌12h。将反应物质在水中淬灭，并 用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到1.00g粗产物，将其通过使用碱性氧化铝的柱 色谱法进一步纯化，用0.3％MeOH∶DCM洗脱，得到0.900g纯产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ0.63(m，4H)，1.40(s，9H)，1.54(m，1H)，4.15(d，J＝ 6.0Hz，2H)，6.59(m，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，8.51(m，1H)， 8.87(s，1H)；MS(m/z)：338.41(M-H)^-。

步骤-8：2-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-2-((2-氟-4-碘苯甲酰基) 氨甲酰基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-9的步骤-1中描述的规程，使用异氰酸-2-氟-4-碘苯甲酰 酯(中间体-47，0.500g，1.71mmol)、2-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)肼 甲酸叔丁酯(0.582g，1.71mmol)和DCM(20mL)制备标题化合物，得到0.200 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.69(m，4H)，1.42(s，9H)， 1.56(m，1H)，4.17(d，J＝5.7Hz，2H)，6.58-6.63(m，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.30(m，3H)，7.63-7.79(m，2H)，8.53(m，1H)，8.90(s，1H)；MS(m/z)： 630.85(M+H)⁺。

步骤-9：N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苄基)环丙烷甲酰胺的制备

向2-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-2-((2-氟-4-碘苯甲酰基)氨甲酰 基)肼甲酸叔丁酯(0.200g，0.31mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入三氟 乙酸(1.0mL)。将反应物质在室温搅拌12h并回流15h。将反应物质冷却至 室温，用NaHCO₃(pH＝8)碱化，用DCM萃取并浓缩，得到0.110g期望的产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.68(m，4H)，1.59(m，1H)，4.32(d，J＝ 5.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.75(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝10.2Hz，1H)，8.68(m，1H)，12.43(br s，1H)；MS (m/z)：513.01(M+H)⁺。

中间体-49

4-氯-1-乙炔基-2-氟苯

步骤-1：((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷的制备

向4-氯-2-氟-1-碘苯(2.0g，7.8mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中，加入 乙炔基(三甲基)硅烷(1.14g，11.0mmol)、碘化亚铜(0.029g，0.15mmol)、双(三 苯基膦)二氯化钯(II)(0.218g，0.3mmol)和TEA(1mL)。将反应物质在室温搅 拌4-5h。将反应物质在水中淬灭，穿过硅藻土床，并用乙酸乙酯萃取并浓 缩，得到1.0g期望的产物。

步骤-2：4-氯-1-乙炔基-2-氟苯的制备

向((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(1.0g，4.42mmol)在DCM(20mL) 中的溶液中，加入TBAF(催化量)，并将反应混合物在室温搅拌1-2h。将反 应物质在水中淬灭，用DCM萃取并浓缩，得到0.900g粗产物，将其通过柱 色谱法进一步纯化，用石油醚洗脱，得到0.500g纯产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ4.60(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)。

中间体-50

1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯

步骤-1：三甲基((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)硅烷的制备

向1-碘-3-(三氟甲基)苯(1.0g，3.6mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中， 加入乙炔基(三甲基)硅烷(0.540g，5.5mmol)、碘化亚铜(0.042g，0.22mmol)、 双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.129g，0.18mmol)和TEA(2.2mL，14.7mmol)。 将反应物质在50-60℃搅拌24h。将反应物质在水中淬灭，用乙酸乙酯萃取 并浓缩，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.26(s， 9H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)， 7.72(s，1H)。

步骤-2：1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯的制备

向三甲基((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)硅烷(0.500g，2.06mmol)在乙醇(10 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(0.253g，1.8mmol)，并将反应混合物在室温搅 拌18h。将反应物质在水中淬灭，用稀HCl中和，并用己烷萃取并浓缩，得 到0.200g粗产物，将其通过使用硅胶(silica)(60-120目)的柱色谱法进一步纯 化，用石油醚洗脱，得到0.500g纯产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.41 (s，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77-7.81(m，3H)。

中间体-51

异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰酯

步骤-1：6-氯-2-氟-3-甲酰基苯甲酸乙酯的制备

在-78℃，向2-氯-6-氟苯甲酸乙酯(0.500g，24.7mmol)在THF(35mL)中 的冷溶液中，加入LDA(6.6g，61.8mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌2h， 随后加入DMF(2.7g，37mmol)。将反应混合物在相同温度进一步搅拌2h。 将反应物质在稀HCl中淬灭，用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到粗产物，将其通 过柱色谱法进一步纯化，用EtOAC：石油醚洗脱，得到2.00g纯产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.31(t，3H)，4.42(q，2H)，7.94-7.99(m，2H)，10.14(s， 1H)。

步骤-2：6-氯-2-氟-3-((肟基)甲基)苯甲酸乙酯的制备

向6-氯-2-氟-3-甲酰基苯甲酸乙酯(1.1g，4.0mmol)在MeOH(5mL)中的 溶液中，加入羟胺(水溶液)(4mL)，并将反应混合物在60℃加热2-3h。将 反应物质浓缩，并用EtOAC萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩，得到0.900 g产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H)，4.40(q，J＝ 6.6Hz，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(t，J＝8.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，11.89 (br s，1H)。

步骤-3：3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯的制备

向6-氯-2-氟-3-((肟基)甲基)苯甲酸乙酯(0.800g，3.26mmol)在MeOH(5 mL)中的溶液中，加入Zn(0.850g，13.06mmol)，随后逐滴加入浓HCl(催化 量)，并将反应混合物在60℃加热2-3h。在真空下除去多余的溶剂，并将残 余物用水稀释，并用NaHCO₃碱化，用EtOAc萃取并浓缩，得到0.600g产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.76(s，2H)，4.38 (q，J＝6.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)。

步骤-4：6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酸乙酯的制备

向3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯(0.540g，2.5mmol)在THF(5mL) 中的溶液中，加入新戊酰氯(0.335g，2.79mmol)和TEA(0.1mL)，并将反应 混合物在室温搅拌2-3h。在真空下除去多余的溶剂，并将残余物用水稀释， 用EtOAc萃取并浓缩，得到0.500g产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 1.11(s，9H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，4.26(d，J＝5.1Hz，2H)，4.39(q，J＝6.6Hz， 2H)，7.33-7.43(m，2H)，8.13(m，1H)。

步骤-5：6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酸的制备

根据在中间体-48的步骤-4中描述的规程，使用6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨 基甲基)苯甲酸乙酯(0.800g)、THF：甲醇(2∶2mL)和NaOH(1.0g)的水溶液制 备标题化合物，得到0.500g产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.11(s， 9H)，4.26(d，J＝5.4Hz，2H)，7.26-7.38(m，2H)，8.14(m，1H)，14.07(br s，1H)。

步骤-6：6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨 基甲基)苯甲酸(0.400g，1.39mmol)、THF(25mL)、草酰氯(0.14mL，1.67 mmol)和氨气制备标题化合物，得到0.220g产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ1.12(s，9H)，4.25(d，J＝5.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.12(br s，2H)；MS(m/z)：287.01(M+H⁺)。

步骤-7：异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰酯的制备

向6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰胺(0.300g，1.04mmol)在EDC (10mL)中的溶液中，加入草酰氯(0.11mL，1.25mmol)。将反应物质在60-70℃ 加热4-5h。在真空下除去多余的溶剂，得到1.0g期望的产物。

中间体-52

2-(3，4-二氯苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用(3，4-二氯苯基)肼盐酸盐 (1.00g，4.6mmol)、BOC酸酐(1.22g，5.6mmol)、Na₂CO₃(1.24g，11.7mmol)、 乙腈(20mL)和水(10mL)制备标题化合物，得到0.700g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.40(s，9H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.34 (d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.91(s，9H)。

中间体-53

2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用4-(三氟甲基)苯基肼盐酸 盐(1.00g，5.6mmol)、BOC酸酐(1.46g，6.8mmol)、Na₂CO₃(0.900g，8.5 mmol)、乙腈(20mL)和水(10mL)制备标题化合物，得到0.600g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.41(s，9H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d， J＝9.0Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.94(br s，1H)。

中间体-54

2-(2，4-二氟苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用(2，4-二氟苯基)肼盐酸盐 (1.00g，5.54mmol)、BOC酸酐(1.81g，8.31mmol)、Na₂CO₃(1.46g，13.85 mmol)、乙腈(20mL)和水(10mL)制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.40(s，9H)，6.70-6.72(m，1H)，6.90(t，J＝ 8.1Hz，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.47(s，1H)，8.83(br s，1H)。

中间体-55

2-(4-甲氧基苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用(4-甲氧基苯基)肼盐酸盐 (1.00g，5.72mmol)、BOC酸酐(1.8g，8.59mmol)、Na₂CO₃(1.51g，14.31 mmol)、乙腈(20mL)和水(10mL)制备标题化合物，得到0.400g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.39(s，9H)，3.64(s，3H)，6.60(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(br s，1H)，8.68(br s，1H)。

中间体-56

异氰酸-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰酯

步骤-1：2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲 酸(1.5g)、THF(25mL)、草酰氯(0.5mL)和氨气制备标题化合物，得到1.35g 产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.84(m， 3H)，7.96(br s，1H)；MS(m/z)：208.06(M⁺)。

步骤-2：异氰酸-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺(0.200g，0.96mmol)、EDC(10mL)和草酰氯(0.1mL，1.15mmol)制备标题 化合物，得到0.200g产物。

中间体-57

2-(6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：N-(3-氨基-4-氯-2-氟苄基)新戊酰胺的制备

向6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酸(中间体-51的步骤-5，1.0g，3.48 mmol)在浓硫酸(10.0mL)中的溶液中，加入叠氮化钠(0.271g，4.18mmol)。将 反应物质在50-60℃搅拌18h。将反应物质在氨溶液(冷)中淬灭，并将得到的 固体过滤并吸干，得到0.570g产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.11(s， 9H)，4.21(d，J＝5.7Hz，2H)，5.30(s，2H)，6.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.98(m，1H)；MS(m/z)：259.12(M+H⁺)。

步骤-2：N-(4-氯-2-氟-3-肼基苄基)新戊酰胺的制备

根据在中间体-7的步骤-2中描述的规程，使用N-(3-氨基-4-氯-2-氟苄基) 新戊酰胺(0.500g，1.93mmol)、亚硝酸钠(0.200g，2.90mmol)、氯化亚锡.H₂O (4.84g，1.09mmol)、浓HCl(20.0g)和水(3mL)制备标题化合物，得到0.300g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)，4.23(d，J＝5.4Hz， 2H)，4.34(br s，2H)，5.91(s，1H)，6.65(t，J＝7.8Hz，1H)，8.02(m，1H)；MS (m/z)：274.08(M+H⁺)。

步骤-3：2-(6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-3-肼基苄基) 新戊酰胺(0.300g，1.09mmol)、BOC酸酐(0.360g，1.64mmol)、Na₂CO₃(0.231 g，2.18mmol)、乙腈(10mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到0.150g期望 的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.11(s，9H)，1.37(s，9H)，4.20(d，J＝ 5.7Hz，2H)，6.64(m，1H)，7.06(br s，2H)，8.00(br s，1H)，8.98(s，1H)。

中间体-58

异氰酸-4-氯-2-氟苯甲酰酯

步骤-1：4-氯-2-氟苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用4-氯-2-氟苯甲酸(1.5g)、 THF(25mL)、草酰氯(0.5mL)和氨气制备标题化合物，得到1.45g产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.36(d，J＝6.3Hz，H)，7.53(dd，J＝8.7Hz，1H)， 7.64-7.76(m，3H)。

步骤-2：异氰酸-4-氯-2-氟苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用4-氯-2-氟苯甲酰胺(0.200 g，1.26mmol)、EDC(10mL)和草酰氯(0.14mL，1.15mmol)制备标题化合物， 得到0.200g产物。

中间体-59

异氰酸-4-(三氟甲基)苯甲酰酯

步骤-1：4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

在0℃，向4-(三氟甲基)苄腈(0.500g，2.92mmol)在DMSO(6.0mL)中的 冷溶液中，加入H₂O₂(50％)(5mL)，随后逐份加入K₂CO₃(0.121g，0.87 mmol)。使反应物质达到室温并搅拌1h。将反应物质在冰水中淬灭，并用 DCM萃取并浓缩，得到0.300g产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ7.60 (br s，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，2H)，8.05(d，J＝6.6Hz，2H)，8.17(br s，1H)；MS (m/z)：190.11(M+H⁺)。

步骤-2：异氰酸-4-(三氟甲基)苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用4-(三氟甲基)苯甲酰胺 (0.200g，1.05mmol)、EDC(10mL)和草酰氯(0.15mL，1.58mmol)制备标题化 合物，得到0.200g产物。

中间体-60

2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶的制备

向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.5g，8.26mmol)在乙醇(20.0mL)中的溶液 中，加入肼水合物(1.21g，24.79mmol)。将反应物质回流5-6h。将反应物质 浓缩，并在冰水中淬灭，并将得到的固体过滤并吸干，得到0.700g产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.32(br s，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67 (d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(br s，2H)；MS(m/z)：178.15(M+H⁺)。

步骤-2：2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶 (0.700g，3.95mmol)、BOC酸酐(1.3g，5.9mmol)、Na₂CO₃(0.838g，7.90 mmol)、乙腈(15mL)和水(7mL)制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。 ¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.40(s，9H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(dd， J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.95(s，1H)，9.01(br s，1H)；MS(m/z)：278.00 (M+H⁺)。

中间体-61

2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：5-肼基-2-(三氟甲基)吡啶的制备

在0℃，向6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.5g，9.25mmol)在4N HCl(60.0mL) 中的冷溶液中，加入NaNO₂(0.766g，11.11mmol)的水溶液。将反应物质在 相同温度搅拌30分钟。在80℃，将反应物质加入SnCl₂.H₂O在4N HCl中的 溶液中，并在相同温度进一步继续搅拌5-6h。将反应物质冷却，碱化，并 用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩，得到0.700g产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ4.29(br s，2H)，7.18(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.68(s，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(m/z)：178.15(M+H⁺)。

步骤-2：2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用5-肼基-2-(三氟甲基)吡啶 (0.700g，3.95mmol)、BOC酸酐(1.3g，5.9mmol)、Na₂CO₃(0.838g，7.90 mmol)、乙腈(15mL)和水(7mL)制备标题化合物，得到0.400g期望的产物。 ¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.31(s，9H)，7.10(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d， J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，8.55(br s，1H)，9.08(br s，1H)；MS (m/z)：278.05(M+H⁺)。

中间体-62

2-(4-氯苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用(4-氯苯基)肼盐酸盐(1.5g， 10.5mmol)、BOC酸酐(2.7g，12.6mmol)、Na₂CO₃(2.23g，21.03mmol)、乙 腈(20mL)和水(10mL)制备标题化合物，得到0.900g期望的产物。

中间体-63

3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

步骤-1：N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

向2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-53，1.00g，3.63mmol)在 DCM(20mL)中的溶液中，加入异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯 甲酰酯(中间体-26的步骤-3，1.30g，4.03mmol)，并将反应物质在室温搅拌2 h。反应结束以后，将多余的溶剂在减压下除去，以得到0.700g粗产物。向 得到的粗产物在DCM(5.0mL)中的溶液中，加入TFA(5.0mL)，并将反应物 质在室温搅拌2-3h。在减压下从反应物质除去多余的溶剂，并将反应物质 在冰中淬灭，并过滤，以得到0.700g期望的标题产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ4.45(d，1H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65-7.68(m，2H)，8.85(d，J ＝6.6Hz，2H)，8.18(d，J＝6.3Hz，2H)，10.05(s，1H)，12.69(s，1H)；MS(m/z)： 463.17(M-H)^-。

步骤-2：3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮的制备

向N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.400g，0.861mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中，加 入KOH水溶液(0.096g，1.72mmol)，并将反应物质在室温搅拌3-4h。将反 应物质在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到0.200g期望的产物。

中间体-64

2-环己基肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用环己基肼盐酸盐(1.00g， 6.6mmol)、BOC酸酐(1.73g，7.9mmol)、Na₂CO₃(1.75g，16.6mmol)、乙腈(20 mL)和水(10mL)制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ0.95-1.02(m，2H)，1.07-1.14(m，2H)，1.16(s，9H)，1.39-1.51 (m，2H)，1.67-1.98(m，2H)，2.61(m，1H)，8.16(br s，1H)，8.75(br s，1H)。MS (m/z)：214.79(M⁺)。

中间体-65

异氰酸-3-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰酯

步骤-1：3-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酸的制备

向2，6-二甲基苯甲酸(6.8g，0.045mmol)在浓H₂SO₄(100mL)中的溶液 中，加入2，2，2-三氟-N-(羟基甲基)乙酰胺(7.1g，0.049mmol)，并将反应混合 物在室温搅拌24h。反应结束以后，将反应物质在冰水中淬灭，并搅拌15 分钟。将得到的固体产物过滤和干燥，得到7.0g期望的标题产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ2.26(s，6H)，4.36(t，J＝12.3Hz，2H)，7.09(m，1H)， 7.15(m，1H)，9.89-9.94(m，1H)。

步骤-2：3-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用3-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2，6-二甲基苯甲酸(1.0g)、草酰氯(1.0mL)、THF(50mL)和氨气制备标 题化合物，得到0.800g期望的产物。

步骤-3：异氰酸-3-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2，6-二甲基苯甲酰酯的制 备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用3-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2，6-二甲基苯甲酰胺(1.0g，3.6mmol)、草酰氯和EDC(10mL)制备标题 化合物，得到0.900g期望的产物。

中间体-66

5-(3-(氨基甲基)-2，6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮

向N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4- 二甲基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例-106，0.800g，1.74mmol)在THF(10 mL)中的溶液中，加入KOH的水溶液，并将反应物质在室温搅拌3-4h。反 应结束以后，将反应物质用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经 无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.200g期望的产物。MS(m/z)：362.86(M+H)⁺。

中间体-67

异氰酸-4-碘苯甲酰酯

根据在中间体-26的步骤-2和步骤-3中描述的规程，使用4-碘苯甲酸(2.0 g)、草酰氯(1.0ml)、氨气、DCM(20mL)、THF(20mL)制备标题化合物， 得到1.5g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ7.17(br s，1H)，7.64 (d，2H)，8.01(s，2H)；MS(m/z)：461.14(M+H)⁺。

中间体-68

N-(4-氯-2-氟-3-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊 酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用2-(6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-57，0.250g)、异氰酸-4-碘苯甲酰酯(中间体-67， 0.250g)、DCM(10mL)和三氟乙酸(0.5mL)制备标题化合物，得到0.150g 期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.19(s，9H)，4.30(d，J＝3.3Hz， 2H)，7.39(m，1H)，7.45(d，1H)，7.62(d，2H)，7.90(d，J＝3.6Hz，2H)，8.19(t， 1H)，13.0(br s，1H)；MS(m/z)：528.98(M+H)⁺。

中间体-69

异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰酯

步骤-1：5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸的制备

根据在中间体-26的步骤-1中描述的规程，使用2-氯-4-氟苯甲酸(5.0g， 0.002mmol)、2，2，2-三氟-N-(羟基甲基)乙酰胺(4.0g，0.002mmol)和浓H₂SO₄(50mL)制备标题化合物，得到4.0g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO  d₆)：δ4.44(d，J＝12.0Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.92(m，1H)，10.0(br s，1H)，13.5 (br s，1H)。

步骤-2：5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸(1.0g)、草酰氯(1.0mL)、THF(50mL)和氨气制备标 题化合物，得到0.800g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ4.53(m， 2H)，7.43(m，1H)7.44(m，2H)，7.48(m，1H)，10.0(br s，1H))；MS(m/z)：297.10 (M-H)^-。

步骤-3：异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(1.0g，3.6mmol)、草酰氯(1.0mL)和EDC(10mL) 制备标题化合物，得到0.750g期望的产物。

中间体-70

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基) 苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例 -113，0.100g，0.207mmol)、KOH(0.034g，0.622mol)、水(5mL)和THF(5.0 mL)制备标题化合物，得到0.080g期望的产物。

中间体-71

2-(4-氯-3-氟苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用4-氯3-氟苯基肼盐酸盐 (1.00g)、BOC酸酐(1.5g)、Na₂CO₃(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)和水(10 mL)制备标题化合物，得到0.600g期望的产物。

中间体-72

4，4-二甲基-2-环己基肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用4，4-二甲基环己基肼盐酸 盐(1.00g)、BOC酸酐(1.5g)、Na₂CO₃(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)和水 (10mL)制备标题化合物，得到0.600g期望的产物。

中间体-73

5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(4，4-二甲基环己基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)- 酮

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(4，5-二氢-1-(4，4-二甲基 环己基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例-117， 0.150g，0.348mmol)、KOH(0.039g，0.696mol)、水(2mL)和THF(5.0mL) 制备标题化合物，得到0.100g期望的产物。

中间体-74

2-叔丁基肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用叔丁基肼(1.00g)、BOC 酸酐(1.5g)、Na₂CO₃(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)和水(10mL)制备标题 化合物，得到0.600g期望的产物。

中间体-75

2-叔丁基-5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(3-(1-叔丁基-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例-120，0.400g，1.062 mmol)、KOH(0.119g，2.12mmol)、水(5mL)和THF(5.0mL)制备标题化合物， 得到0.300g期望的产物。

中间体-76

5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4，5- 二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例-116，0.400g， 0.890mmol)、KOH(0.099g，1.78mmol)、水(2mL)和THF(4.0mL)制备标题 化合物，得到0.300g期望的产物。

中间体-77

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4，4-二甲基环己基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-1-(4，4- 二甲基环己基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(实施例 -124，1.0g)、KOH(1.0g)、水(5mL)和THF(40.0mL)制备标题化合物，得到 0.700g期望的产物。

中间体-78

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮

步骤-1：N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2- 氟苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰酯(中间体-69，0.400g)、2-(4-氯苯基)肼甲酸叔丁酯(中 间体-62，0.400g)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得到 0.250g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢 -5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.160g)、KOH (0.050g)、水(2mL)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到0.070g期望的 产物。

中间体-79

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三 唑-3(4H)-酮

步骤-1：5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酸的制备

根据在中间体-26的步骤-1中描述的规程，使用2-氯-4-甲氧基苯甲酸 (0.060g)、2，2，2-三氟-N-(羟基甲基)乙酰胺(0.050g)和H₂SO₄(2mL)制备标题 化合物，得到0.040g期望的产物。

步骤-2：5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酰胺的制备

根据在中间体-26的步骤-2中描述的规程，使用5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酸(1.0g)、草酰氯(1.0mL)、THF(50mL)和氨气制 备标题化合物，得到0.800g期望的产物。

步骤-3：异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酰酯的 制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酰胺(1.0g，3.6mmol)、草酰氯(1.0mL)和EDC(10 mL)制备标题化合物，得到0.750g期望的产物。

步骤-4：N-(4-氯-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑 -3-基)-2-甲氧基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酰酯(0.500g)、2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯 (中间体-53，0.450g)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得 到0.180g期望的产物。

步骤-5：5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯 基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-5-(1-(4-(三氟甲基)苯 基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺 (0.200g)、水(5mL)、KOH(0.200g)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到 0.150g期望的产物。

中间体-80

2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸叔丁酯

步骤1：1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)肼的制备

根据在中间体-61的步骤-1中描述的规程，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺 (3.0g，0.016mmol)、NaNO₂(1.73g，0.025mmol)、SnCl₂.2H₂O(9.39g，0.041 mmol)和浓HCl(100mL)制备标题化合物，得到2.0g期望的产物。

步骤-2：2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基) 肼(1.00g)、BOC酸酐(1.5g)、Na₂CO₃(0.900g，8.5mmol)、乙腈(20mL)和水 (10mL)制备标题化合物，得到0.600g期望的产物。¹H NMR(300MHz， CDCl₃)：δ1.40(s，9H)，6.86-6.94(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.98(s，1H)，8.95 (s，1H)；MS(m/z)：436.55(M⁺H)⁺。

中间体-81

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三 唑-3(4H)-酮

步骤-1：N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰酯(中间体-69，0.400g)、2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]肼 甲酸叔丁酯(中间体-80，0.400g)、DCM(20mL)和TFA(5.0mL)制备标题化合 物，得到0.200g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(4-氟-3-(三氟甲基) 苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.400g)、 KOH(0.100g)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到0.150g期望的产物。

中间体-82

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1，2，4-三 唑-3(4H)-酮

步骤-1：N-(4-氯-2-氟-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰酯(中间体-69，0.350g)、2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]肼 甲酸叔丁酯(中间体-61，0.350g)、DCM(20mL)和TFA(5.0mL)制备标题化合 物，得到0.250g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-5-(1-(6-(三氟甲基) 吡啶-3-基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺 (0.500g)、KOH(0.200g)、水(5mL)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到 0.150g期望的产物。

中间体-83

2-(2，4-二氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：2-(氨基甲基)-5-氯-4-硝基苯胺的制备

在室温，向2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酰胺(3.0g，13.7mmol)在无水THF (50mL)中的溶液中，加入硼烷二甲基硫醚复合物(1.56g，20.6mmol)，并将 反应物质回流24h。将反应物质冷却至室温并加入稀HCl，直到它变成酸性 的。进一步将反应混合物搅拌1h，然后将反应混合物用稀NaOH碱化，并 用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2.0g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.58(s，2H)，6.72(br s，3H)，8.04 (br s，1H)；MS(m/z)：200.28(M-H)。

步骤-2：N-(2-氨基-4-氯-5-硝基苄基)新戊酰胺的制备

向2-(氨基甲基)-5-氯-4-硝基苯胺(2.5g，12.25mmol)在THF(35mL)中的 溶液中，加入TEA(3.0mL)和新戊酰氯(1.96mL，14.7mmol)，并将反应物质 在室温搅拌5h。将反应物质用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀 HCl和稀碳酸氢钠溶液洗涤，分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2.0g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)，4.30(d，J＝5.4Hz， 2H)，7.81(d，J＝9.9Hz，1H)，7.96(d，J＝6.3Hz，1H)，8.21(m，1H)。

步骤3：N-(2，5-二氨基-4-氯苄基)新戊酰胺的制备

向N-(2-氨基-4-氯-5-硝基苄基)新戊酰胺(2.0g，6.9mmol)在甲醇(20mL) 中的溶液中，加入兰尼镍(2.0g)和水合肼(5.0mL)，并将反应物质在室温搅拌 3h。反应结束以后，将反应物质穿过硅藻土垫过滤，并将得到的滤液浓缩， 得到1.5g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.11(s，9H)，3.97(br  d，2H)，4.52(br d，2H)，5.44(br s，2H)，6.50(d，J＝11.4Hz，2H)，7.88(m，1H)。

步骤-4：N-(2，4-二氯-5-肼基苄基)-2，2-二甲基丙酰胺的制备

根据在中间体-61的步骤-1中描述的规程，使用N-(2，5-二氨基-4-氯苄基) 新戊酰胺(1.5g，5.8mmol)、NaNO₂(0.481g，6.9mmol)、SnCl₂.2H₂O(3.20g， 14.5mmol)、浓HCl(50mL)制备标题化合物，得到1.0g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.11(s，9H)，4.44(m，2H)，6.53(m，1H)，7.18(m，1H)， 7.99(m，1H)，10.23(s，1H)。

步骤-5：2-(2，4-二氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁 酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用N-(2，4-二氯-5-肼基苄 基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.0g，3.6mmol)、BOC酸酐(0.958g，4.39mmol)、 Na₂CO₃(0.776g，7.32mmol)、乙腈(10mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到 0.500g期望的产物。

中间体-84

N-(2，4-二氯-5-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊 酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-碘苯甲酰酯(中间体-67， 0.300g，0.800mmol)、2-(2，4-二氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼 甲酸叔丁酯(中间体-83，0.397g，1.6mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0mL) 制备标题化合物，得到0.150g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 1.09(s，9H)，4.31(d，J＝4.2Hz，2H)，7.40-7.58(m，2H)，7.61-7.78(m，2H)， 7.93-8.02(br d，2H)，8.17(m，1H)。

中间体-85

2-(3-氯-4-氟苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用1-(3-氯-4-氟苯基)肼(3.0g， 0.015mmol)、BOC酸酐(3.6g，0.16mmol)、Na₂CO₃(2.40g，0.022mmol)、乙 腈(30mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到1.3g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ1.38(s，9H)，6.60(m，1H)，6.67(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)， 7.77(s，1H)，8.85(s，1H)。

中间体-86

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H）- 酮

步骤-1：N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-2-氟苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰酯(中间体-69，0.300g)、2-(3-氯-4-氟苯基)肼甲酸叔丁 酯(中间体-85，0.300g)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物， 得到0.200g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4，5- 二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.300g)、KOH (0.100g)、水(2ml)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到0.100g期望的产 物。

中间体-87

2-(3-氯-4-甲基苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：1-(3-氯-4-甲基苯基)肼的制备

根据在中间体-61的步骤-1中描述的规程，使用3-氯-4-甲基苯胺(6.0g， 0.0420mmol)、NaNO₂(8.56g，0.050mmol)、SnCl₂.2H₂O(23.7g，0.105mmol) 和浓HCl(100mL)制备标题化合物，得到4.5g期望的产物。

步骤-2：2-(3-氯-4-甲基苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用1-(3-氯-4-甲基苯基)肼(4.5 g，0.028mmol)、BOC酸酐(6.8g，0.032mmol)、Na₂CO₃(4.50g，0.041mmol)、 乙腈(30mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到1.300g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.40(s，9H)，2.17(s，3H)，6.53(d，J＝10.4Hz，1H)， 6.63(s，1H)，7.08(d，J＝10.82Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.80(s，1H)。

中间体-88

5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮

步骤-1：N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑 -3-基)-2-氟苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酰酯(中间体-69，0.300g)、2-(3-氯-4-甲基苯基)肼甲酸叔 丁酯(中间体-87，0.300g)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合 物，得到0.200g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-甲基苯 基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.300 g)、KOH(0.100g)、水(2mL)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到0.200g 期望的产物。

中间体-89

2-(2-氯-4-氟-5-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：N-(5-氨基-4-氯-2-氟苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在中间体-57的步骤-1中描述的规程，使用5-((2，2，2-三氟乙酰氨基) 甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸(3.0g)、浓H₂SO₄和叠氮化钠(0.793g，0.012mmol)制 备标题化合物，得到2.1g期望的产物。

步骤-2：N-(4-氯-2-氟-5-肼基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在中间体-61的步骤-1中描述的规程，使用N-(5-氨基-4-氯-2-氟苄 基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.0g，0.007mmol)、NaNO₂(0.612g，0.008mmol)、 SnCl₂.2H₂O(4.10g，0.018mmol)和浓HCl(100mL)制备标题化合物，得到1.0 g期望的产物。

步骤-3：2-(2-氯-4-氟-5-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯的 制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-5-肼基苄 基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.00g，3.5mmol)、BOC酸酐(1.14g，5.26mmol)、 Na₂CO₃(0.743g，7.01mmol)、乙腈(20mL)和水(10mL)制备标题化合物，得 到0.600g期望的产物。

中间体-90

N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊 酰胺

步骤-1：N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基) 苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-碘苯甲酰酯(中间体-67， 0.700g，1.8mmol)、2-(2-氯-4-氟-5-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔 丁酯(中间体-89，0.992g，3.63mmol)、DCM(50mL)、三氟乙酸(5.0mL)制备 标题化合物，得到0.600g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.47 (s，2H)，7.61(d，J＝2.1Hz，3H)，7.86-7.90(br d，3H)，10.05(br s，1H)。

步骤-2：2-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-5-(4-碘苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H）-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-3-(4-碘 苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.550g，1.01mmol)、 KOH(0.285g，5.09mmol)、水(5mL)和THF(15.0mL)制备标题化合物，得到 0.400g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.59(m，2H)，3.71(s， 1H)，7.38(d，J＝9.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.69(m，4H)。

步骤-3：(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基) 苄基)新戊酰胺的制备

根据在中间体-83的步骤-2中描述的规程，使用2-(5-(氨基甲基)-2-氯-4- 氟苯基)-5-(4-碘苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H）-酮(0.400g，0.900mmol)、新戊酰氯 (0.2mL，1.35mmol)、DIPEA(2mL)和THF(10mL)制备标题化合物，得到 0.300g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.10(s，9H)，4.30(d，J＝ 5.4Hz，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.62-7.66(m，3H)，7.88-7.91(br d，1H)，8.14 (m，1H)；MS(m/z)：529.42(M⁺H)⁺。

中间体-91

5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H）-酮

步骤-1：N-(4-氯-3-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨 基)甲基)苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，0.500g，1.55mmol)、2-[6-(三氟甲基) 吡啶-3-基]肼甲酸叔丁酯(中间体-61，0.431g，1.55mmol)、DCM(50mL)和三 氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1，2，4- 三唑-3(4H）-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.400g)、 KOH(0.400g)、THF(5.0mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到0.350g期望 的产物。

中间体-92

5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H）-酮

步骤-1：N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨 基)甲基)苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，0.500g，1.55mmol)、2-(3-氯-4-氟苯基) 肼甲酸叔丁酯(中间体-85，0.455g，1.55mmol)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0 mL)制备标题化合物，得到0.200g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H）-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4，5- 二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.300g)、KOH (0.300g)、水(5mL)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到0.150g期望的 产物。

中间体-93

5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮

步骤-1：N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑 -3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨 基)甲基)苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，0.500g，1.55mmol)、2-(3-氯-4-甲基苯 基)肼甲酸叔丁酯(中间体-87，0.450g，1.55mmol)、DCM(20mL)和三氟乙酸 (5.0mL)制备标题化合物，得到0.180g期望的产物。

步骤-2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-甲基苯 基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.400g)、 KOH(0.400g)、水(5mL)和THF(10.0mL)制备标题化合物，得到0.350g期 望的产物。

中间体-94

2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：N-(3-氨基-4-氯苄基)新戊酰胺的制备

根据在中间体-83的步骤-2中描述的规程，使用5-(氨基甲基)-2-氯苯胺 (2.0g)、新戊酰氯(0.2mL)、TEA(2mL)和THF(10mL)制备标题化合物，得 到2.0g期望的产物。

步骤-2：N-(4-氯-3-肼基苄基)-2，2-二甲基丙酰胺的制备

根据在中间体-61的步骤-1中描述的规程，使用N-(3-氨基-4-氯苄基)新 戊酰胺(1.80g)、NaNO₂(0.62g，0.009mmol)、SnCl₂.2H₂O(4.2g，0.018mmol) 和浓HCl(30mL)制备标题化合物，得到1.5g期望的产物。

步骤-3：2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯 的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-肼基苄基)-2，2- 二甲基丙酰胺(1.5g，0.005mmol)、BOC酸酐(1.4g，0.006mmol)、Na₂CO₃(0.922g，0.008mmol)、乙腈(30mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到1.0g 期望的产物。

中间体-95

N-(4-氯-3-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊酰胺

向2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基肼甲酸叔丁酯(中间体 -94，0.450g，1.55mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入异氰酸-4-碘苯甲酰 酯(中间体-67，0.500g，1.55mmol)在DCM(10mL)中的溶液，并将反应混合 物在室温搅拌20h，随后加入三氟乙酸(TFA，3mL)，并进一步在相同温度搅 拌20h。将反应物质在水中淬灭，用DCM萃取并浓缩，得到粗产物，将其 通过柱色谱法纯化，用MeOH∶DCM洗脱，得到0.180g期望的产物。

中间体-96

5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮

步骤1：2-[3-(三氟甲基)苯基]肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用[3-(三氟甲基)苯基]肼盐 酸盐(1.00g，0.0056mol)、BOC酸酐(1.4g，0.0067mol)、Na₂CO₃(0.800g，0.008 mol)、乙腈(10mL)和水(2mL)制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。

步骤2：N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑 -3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨 基)甲基)苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，0.500g，1.55mmol)、2-[3-(三氟甲基) 苯基]肼甲酸叔丁酯(0.428g，1.55mmol)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL) 制备标题化合物，得到0.400g期望的产物。

步骤-3：5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮的制备

根据在中间体-66中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)苯 基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.400g)、 KOH(0.200g)、水(2mL)和THF(5.0mL)制备标题化合物，得到0.200g期 望的产物。

中间体-97

2-(2-氯-5-{[(2-甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-肼基苄基)-2- 甲基丙酰胺(2.5g，0.010mol)、BOC酸酐(2.5g，0.011mol)、Na₂CO₃(1.6g， 0.015mol)、乙腈(20mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到1.500g期望的产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41(s，9H)， 2.36-2.40(m，1H)，4.09(d，J＝6.3Hz，1H)，4.15(d，J＝5.4Hz，2H)，7.18(d，J＝ 7.8Hz，2H)，7.32(s，1H)，8.24(m，2H)；MS(m/z)：340.8(M-H)^-。

中间体-98

N-(4-氯-3-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)异丁酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-碘苯甲酰酯(中间体-67， 1.500g)、2-(2-氯-5-{[(2-甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体 -97，1.0g)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得到0.500g 期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.02(d，J＝6.9Hz，6H)，2.44 (m，1H)，4.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(br s，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，8.38(m，1H)，12.61(m， 1H)；MS(m/z)：495.7(M-H)^-。

中间体-99

3-氟-异氰酸-4-(三氟甲基)苯甲酰酯

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺(0.200g)、草酰氯(0.025mL)和EDC(15mL)制备标题化合物，得到0.150g 期望的产物。

中间体-100

异氰酸-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰酯

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰 胺(0.200g)、草酰氯(0.012mL)和EDC(15mL)制备标题化合物，得到0.150g 期望的产物。

中间体-101

异氰酸-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰酯

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰 胺(0.200g)、草酰氯(0.012mL)和EDC(15mL)制备标题化合物，得到0.150g 期望的产物。

中间体-102

异氰酸-3-氟-4-碘苯甲酰酯

步骤-1：3-氟-4-碘苯甲酰胺的制备

在0-10℃，向3-氟-4-碘苄腈(2.7g，0.010mmol)在DMSO(6.0mL)中的溶 液中，加入K₂CO₃(0.450g，0.003mmol)和30％H₂O₂(2.4mL)，并将反应物质 在室温搅拌2h。反应结束以后，将反应物质在冰冷水中淬灭。将得到的固 体产物滤出，得到2.0g期望的标题产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ 7.48-7.51(m，2H)，7.66(br s，1H)，7.69-7.70(m，1H)，8.09(brs，1H)。

步骤-2：异氰酸-3-氟-4-碘苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用3-氟-4-碘苯甲酰胺(2.0g)、 草酰氯(0.120mL)和EDC(25mL)制备标题化合物，得到1.0g期望的产物。

中间体-103

N-(3-(3-(4-(溴甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)-4-氯苄基)新 戊酰胺

步骤-1：4-(溴甲基)苯甲酰胺的制备

将4-(溴甲基)苄腈(1.5g)在浓H₂SO₄中的溶液在100℃搅拌3-4h。反应 结束以后，将反应物质在冰中淬灭，并过滤，得到0.900期望的产物。1H NMR (400MHz，DMSO d6)：δ4.71(s，2H)，7.26(br s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)， 7.82(d，J＝7.8Hz，2H)，7.89(br s，1H)；MS(m/z)：214.36(M+H)⁺。

步骤-2：异氰酸-4-(溴甲基)苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用4-(溴甲基)苯甲酰胺(0.200 g)、草酰氯(0.012mL)和EDC(15mL)制备标题化合物，得到0.150g期望的 产物。

步骤-3：N-(3-(3-(4-(溴甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)-4-氯 苄基)新戊酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-(溴甲基)苯甲酰酯(0.150 g)、2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-94， 0.150g)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得到0.100g 期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)，4.28(br d，2H)， 4.75(s，2H)，7.34(br d，2H)，7.43(br s，1H)，7.60(br d，2H)，7.81(br d，2H)， 8.17(br s，1H)，12.57(s，1H)。

中间体-104

异氰酸-4-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲酰酯

步骤1：4-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺的制备

根据在中间体-59的步骤1中描述的规程，使用4-(5-异丙基-1，3，4-噁二 唑-2-基)苄腈(0.500g，2.34mmol)、50％H₂O₂(5.0mL)、K₂CO₃(0.097g，0.070 mmol)制备标题化合物，得到0.250g期望的产物。1H NMR(400MHz，DMSO  d6)：δ1.3(s，3H)，1.35(s，3H)，3.33(m，1H)，7.56(br s，1H)，8.06(s，4H)，8.16(br  s，1H)；MS(m/z)：232.30(M+H)⁺。

步骤2：异氰酸-4-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用4-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯甲酰胺(0.200g)、草酰氯(0.012mL)和EDC(15mL)制备标题化合物， 得到0.150g期望的产物。

中间体-105

2-(4-氯-3-甲基苯基)肼甲酸叔丁酯

步骤-1：1-(4-氯-3-甲基苯基)肼的制备

根据在中间体-61的步骤-1中描述的规程，使用N-4-氯-3-甲基苯胺(2.0g， 0.014mmol)、NaNO₂(01.16g，0.0169mmol)、SnCl₂.2H₂O(7.93g，0.0352mmol) 和浓HCl(30mL)制备标题化合物，得到1.5g期望的产物。

步骤-2：2-(4-氯-3-甲基苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用1-(4-氯-3-甲基苯基)肼 (1.22g，0.011mmol)、BOC酸酐(2.0g，0.009mmol)、Na₂CO₃(0.922g，0.008 mmol)、乙腈(30mL)和水(5mL)制备标题化合物，得到1.0g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.40(s，9H)，2.21(s，3H)，6.49(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.58(s，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.78(s，1H)。

中间体-106

5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-氯-3-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮

步骤-1：N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑 -3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨 基)甲基)苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，1.0g，0.003mmol)、2-(4-氯-3-甲基苯 基)肼甲酸叔丁酯(中间体-105，1.500g)、DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制 备标题化合物，得到0.600g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 2.38(s，3H)，4.45(d，J＝5.4Hz，2H)，7.53(d，J＝9.3Hz，2H)，7.67(s，2H)，7.82 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，10.08(t，1H)，12.61(s，1H)；MS(m/z)：445.31 (M+H)⁺。

步骤-2：3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三 唑-5(4H)-酮的制备

将N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.550g，1.23mmol)在20％的KOH水溶液(20mL)中 的溶液在室温搅拌2-3h。在真空下除去多余的溶剂，并滤出剩余的反应物 质，得到0.400g期望的产物。MS(m/z)：349.34(M)⁺。

根据关于中间体-26的步骤-2描述的规程，使用5-氰基-2-环丙基吡啶-3- 甲酸、草酰氯、氨气、DMF、THF和DCM制备中间体-107。

按照关于中间体-61的步骤-1描述的规程，使用对应的胺、NaNO₂、 SnCl₂.H₂O、4N HCl，然后按照关于中间体-7的步骤-3描述的规程，使用在 乙腈和水中的BOC酸酐、Na₂CO₃，制备中间体-108至中间体-115。

按照关于实施例-83所述的规程，使用在下表中提及的对应起始原料、 DCM和TFA，制备中间体-116至中间体-128。

按照在中间体-106的步骤-2中描述的规程，使用在下表中提及的对应起 始原料、KOH和水，制备中间体-129至中间体-137。

按照在实施例-108中描述的规程，使用在下表中提及的对应起始原料、 TEA和THF，制备中间体-138至中间体-141。

按照在实施例-107中描述的规程，使用中间体-129、THF、DMF、3-甲 氧基-2，2-二甲基丙酸、TBTU和TEA，制备中间体-142。

按照在实施例-134的步骤-2中描述的规程，使用中间体-142、DAST和 THF，制备中间体-143。

中间体-144

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.450g，1.22 mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(sulfinic chloride)(0.205g，1.46mmol)、TEA (2.0mL)、DCM(10mL)制备标题化合物，得到0.250g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.23(s，9H)，4.24(m，2H)，7.63-7.87(m，4H)，7.86(d，J ＝8.7Hz，2H)，8.19(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(m/z)：472.095(M+H)⁺。

中间体-145

异氰酸-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酰酯

步骤-1：5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯的制备

根据在实施例-134的步骤-2中描述的规程，使用5-氰基-2-甲酰基烟酸 乙酯(6.0g，0.029mmol)、DAST(11.8mL，0.088mmol)、DCM(200mL)制备 标题化合物，得到3.5g期望的产物。MS(m/z)：227.06(M+H)⁺。

步骤-2：5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸的制备

在0℃，向5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸乙酯(1.2g，5.3mmol)在THF∶水(20 mL∶5mL)中的溶液中，加入LiOH.H₂O(0.267g，6.3mmol)，并将反应物质搅 拌40-60分钟。将反应物质用稀HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分 离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.700g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ7.37-7.72(t，J＝53.7Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.30(s，1H)，14.25(br  s，1H)；MS(m/z)：199.34(M+H)⁺。

步骤-3：5-氰基-2-(二氟甲基)烟酰胺的制备

在0℃，向5-氰基-2-(二氟甲基)烟酸(0.600g，3.0mmol)在无水DMF(20 mL)中的溶液中，加入TBTU(10.0g，3.33mmol)，随后缓慢地加入DIPEA(0.7 mL，3.93mmol)。将反应物质在0℃搅拌1h，并加入氯化铵(3.33g，60.7 mmol)。将反应物质在室温搅拌30-48h。反应结束以后，用DCM淬灭反应 物质，滤出固体，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 8.16(m，1H)，8.63(s，1H)，9.22(s，1H)。

步骤-4：异氰酸-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酰酯的制备

根据在中间体-8的步骤-2中描述的规程，使用5-氰基-2-(二氟甲基)烟酰 胺(1.0g)、草酰氯(3.2g，25.3mmol)和DCM(20mL)制备标题化合物，得到 1.0g期望的产物。

中间体-146

N-(4-氯-3-(3-(4-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，2，2- 三氟乙酰胺

步骤-1：N-(4-氯-3-肼基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

在0℃，向N-(3-氨基-4-氯苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.500g，0.017mmol) 在6N HCl(50.0mL)中的冷溶液中，加入NaNO₂(1.29g，0.018mmol)的水溶 液，并将反应物质在0-5℃搅拌30min。在0-5℃，将反应物质加入SnCl₂.H₂O (22.18g，0.98mmol)在6N HCl中的溶液中，并进一步继续在相同温度搅拌 5-6h。将反应物质冷却，碱化，并用DCM萃取。将有机层分离、干燥并浓 缩，得到0.700g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.22(br s，2H)， 4.29(d，J＝6.0Hz，2H)，6.42-6.67(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，9.98(br s，1H)。

步骤-2：2-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯的制备

根据在中间体-7的步骤-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-肼基苄 基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.350g，1.3mmol)、BOC酸酐(0.316g，1.4mmol)、 Na2CO3(1.19g，1.9mmol)、乙腈(20mL)和水(10mL)制备标题化合物，得到 0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.41(s，9H)，4.28(d，J＝ 5.7Hz，2H)，6.61-6.65(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，9.91(s， 1H)，9.97(s，1H)。

步骤-3：N-(4-氯-3-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基) 异丁酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-碘苯甲酰酯(中间体-67， 1.500g)、2-(2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯(1.0g)、 DCM(20mL)和三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。 ¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.52(s，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz， 2H)，10.09(br s，1H)，12.63(s，1H)。

实施例

实施例-1

2-(4-溴苯基)-4-(2-氯-6-氟苯基)-2，5-二氢-1，2，3，5-噻三唑-1-氧化物

根据在中间体-1的步骤-4中描述的规程，使用N′-(4-溴苯基)-2-氯-6-氟 苯甲腙酰胺(中间体-1的步骤-3，0.100g，0.292mmol)、CHCl₃(10mL)、吡啶 (2.0mL)和亚硫酰氯(1.0mL)制备标题化合物。将得到的产物用硅胶上的柱色 谱法纯化，用0.5％MeOH∶DCM洗脱，得到0.050g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ7.45(t，J＝6.9Hz，3H)，7.51-7.68(m，4H)，12.05(br s，1H)； MS(m/z)：388.02(M)^-。

实施例-2

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

向2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-1， 0.100g，0.271mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液中，加入[6-(三氟甲基)吡啶 -3-基]硼酸(0.078g，0.40mmol)、K₂CO₃(0.112g，0.81mmol)和四(三苯基膦)钯 (0)(0.062g，0.054mmol)。将反应物质在110℃搅拌24-48h。将反应物质在 水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到 的产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用4-5％EA∶DCM洗脱，得到0.030g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.38-7.48(m，1H)，7.61-7.63(m， 1H)，7.88-7.99(m，4H)，8.01-8.17(m，2H)，8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，9.14(s，1H)， 12.60(br s，1H)。MS(m/z)：435.25(M+H)⁺。

实施例-3

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯基)-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中 间体-2，0.100g，0.319mmol)在DMSO中的溶液中，加入1-碘-2-(三氟甲基) 苯(0.13g，0.479mmol)、TBAF(0.301g，0.958mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯 (II)(0.050g，0.071mmol)。将反应物质在110℃搅拌5-6h。将反应物质在 水中淬灭，并用DCM萃取并浓缩。将得到的产物用硅胶上的柱色谱法纯化， 用2.0％EA：DCM洗脱，得到0.040g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ7.50(t，J＝9.3Hz，1H)，7.57-7.73(m，6H)，7.82(br s，2H)，8.02(d，J＝8.7 Hz，2H)，12.72(br s，1H)。MS(m/z)：458.26(M+H)⁺。

实施例-4

5-[2-氟-6-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-2-[4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

根据在实施例-2中描述的规程，使用2-(4-溴苯基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-2，4- 二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-1，0.100g，0.271mmol)、(4-甲基噻吩-2-基) 硼酸(0.059g，0.407mmol)、K₂CO₃(0.112g，0.81mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0.062g，0.054mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物，得到0.020g期望 的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.29(s，6H)，6.86(s，1H)，6.91(s，2H)， 7.13(s，1H)，7.21(d，J＝9.3Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)， 7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H)，9.27(br s，1H)。MS(m/z)： 384.88(M-H)^-。

实施例-5

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(6-氟吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、2-氟-5-碘吡 啶(0.106g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双(三苯基膦)二氯化 钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物。将得到的产 物用硅胶上的柱色谱法纯化，用2.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.030g期望 的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝ 8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，3H)，8.03(d，J＝8.4 Hz，2H)，8.20(t，J＝7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，12.73(br s，1H)。MS(m/z)： 407.33(M-H)^-。

实施例-6

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(4-氯-2-氟苯基)乙炔基]苯基}-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、4-氯-2-氟-1- 碘苯(0.123g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双(三苯基膦)二氯 化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0ml)制备标题化合物。将得到的 粗产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.045g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t， J＝8.7Hz，1H)，7.57-7.70(m，6H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，12.74(br s，1H)。 MS(m/z)：442.38(M+)。

实施例-7

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}苯基)-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、2-氯-1-碘 -4-(三氟甲基)苯(0.147g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双(三苯 基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合 物。将得到的产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得 到0.040g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.51(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.87(m，3H)，7.84(t，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d， J＝8.4Hz，2H)，8.11(s，1H)，12.75(br s，1H)。MS(m/z)：492.22(M+)。

实施例-8

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-[3′-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑 -3-酮

根据在实施例-2中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2，4- 二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2的步骤-4，0.100g，0.242mmol)、[3-(三氟 甲氧基)苯基]硼酸(0.075g，0.363mmol)、K₂CO₃(0.100g，0.726mmol)、四(三 苯基膦)钯(0)(0.055g，0.048mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物，得到 0.025g期望的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.35(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz， 2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，10.01(br s，1H)。

实施例-9

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

向5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2 的步骤-4，0.100g，0.242mmol)在甲苯(5.0mL)中的溶液中，加入3-(三氟甲 基)苯胺(0.076g，0.292mmol)、NaOtBu(0.035g，0.360mmol)、三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)(0.022g，0.024mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(0.021 g，0.036mmol)。将反应混合物回流12h。将反应物质在水中淬灭，并用乙酸 乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物用硅胶上的柱 色谱法纯化，用10％EA：DCM洗脱，得到0.030g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.24(d，J＝5.7Hz， 2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.59(m，3H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d， J＝8.7Hz，2H)，8.64(s，1H)，12.51(s，1H)。MS(m/z)：449.31(M+H)⁺。

实施例-10

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(2，5-二氯苯基)乙炔基]苯基}-2，4-二氢-3H-1，2，4- 三唑-3-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、1，4-二氯-2- 碘苯(0.130g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双(三苯基膦)二氯 化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物。将得到的 产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.040g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.50-7.72(m，7H)，7.82(s，1H)， 8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，12.75(br s，1H)。MS(m/z)：458.31(M+)。

实施例-11

1-(4-溴苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺

向1-(4-溴苯基)-5-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(中间体-3，0.100g， 0.257mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中，加入3-甲氧基丙烷-1-胺(0.035g， 0.386mmol)和DIPEA(1.0mL)。将反应物质在80℃搅拌5-6h。将反应物质 在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到 0.040g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.92(d，J＝5.4Hz，2H)， 2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.56-3.64(m，2H)，5.69(m，1H)，7.06-7.15 (m，1H)，7.22-7.49(m，2H)，7.54(d，J＝10.2Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)。 MS(m/z)：441.19(M+H)⁺。

实施例-12

1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、1-氯-2-氟-3- 碘苯(0.123g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双(三苯基膦)二氯 化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物。将得到的 产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.040g期 望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝ 8.7Hz，1H)，7.57-7.72(m，6H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，12.74(br s，1H)。MS (m/z)：442.35(M+)。

实施例-13

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙炔基}苯基)-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、2-溴-5-(三 氟甲基)吡啶(0.108g，0.479mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双(三苯基 膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物。 将得到的产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得到 0.030g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.51(t，J＝8.7Hz，1H)， 7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝6.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d， J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，9.00(s，1H)， 12.75(br s，1H).MS(m/z)：459.37(M+)。

实施例-14

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-{4-[(3-氯吡啶-4-基)乙炔基]苯基}-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、3-氯-4-碘吡 啶(中间体-4，0.114g，0.429mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双(三苯基 膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物。 将得到的产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用1.0％MeOH∶DCM洗脱，得到 0.035g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.49(t，J＝8.7Hz，1H)， 7.56(d，J＝11.7Hz，2H)，7.60-7.77(m，3H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.57(d，J＝ 5.1Hz，1H)，8.78(s，1H)，12.76(br s，1H)。MS(m/z)：425.43(M⁺)。

实施例-15

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-((2-吗啉代嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、4-(5-碘嘧啶 -2-基)吗啉(中间体-5，0.139g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双 (三苯基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题 化合物。将得到的产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用2.0％MeOH∶DCM洗脱， 得到0.035g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.67(br s，4H)， 3.76(br s，4H)，7.47-7.71(m，5H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，8.58(s，2H)，12.69(s， 1H)。

实施例-16

5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)-2，4-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用5-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙炔基苯 基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体-2，0.100g，0.319mmol)、4-(5-碘吡啶 -2-基)吗啉(中间体-6，0.139g，0.470mmol)、TBAF(0.201g，0.638mmol)、双 (三苯基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.028mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题 化合物。将得到的产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用2.0％MeOH∶DCM洗脱， 得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.58-3.61(m，4H)， 3.82-3.85(br s，4H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(t，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.47 (m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.67(m，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H)， 8.38(s，1H)，10.14(br s，1H)；MS(m/z)：473.64(M-H)^-。

实施例-17

4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(环丙基甲 基)苯甲酰胺

向4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸(中 间体-9，0.100g，0.290mmol)在THF中的溶液中，加入二异丙基乙基胺(1.0 mL)和TBTU(0.193g，0.590mmol)。将反应物质在室温搅拌1h。将1-环丙 基甲胺(0.048g，0.440mmol)加入反应物质中，并进一步在室温搅拌15h。将 反应物质在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用NaHCO₃溶液和水洗 涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.025g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ0.23(br s，1H)，0.44(d，J＝7.5Hz，1H)，0.83-0.85(m，1H)， 1.06-1.024(m，1H)，1.31(m，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，7.50(t，J＝9.0Hz， 1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.95-8.00(m，4H)，8.59(m，1H)， 12.70(br s，1H)；MS(m/z)：387.35(M+H)⁺。

实施例-18

4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲 基)苄基]苯甲酰胺

将4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯 (中间体-9的步骤-2，0.100g，0.280mmol)、1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.075g， 0.430mmol)、1，2，4-三唑(0.004g，0.05mmol)和DBU(0.009g，0.005mmol)的 混合物在80-90℃在密封试管中加热15h。将反应物质在水中淬灭，并用乙 酸乙酯萃取。将有机层用稀HCl和水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到 0.030g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.66-4.68(d，J＝4.2Hz， 2H)，7.45-7.75(m，7H)，8.05(s，4H)，9.16(br s，1H)，12.73(br s，1H)；MS(m/z)： 489.42(M-H)^-。

实施例-19

5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(环丙基甲 基)-2-甲氧基苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中间体-11，0.100g，0.270mmol)、 THF(5mL)、二异丙基乙基胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和1- 环丙基甲胺(0.045g，0.410mmol)制备标题化合物，得到0.035g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.23-0.24(m，2H)，0.41-0.44(m，2H)，1.03(m， 1H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(t，J＝ 8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)， 8.23(s，1H)，8.32(m，1H)，12.57(s，1H)；MS(m/z)：415.23(M-H)^-。

实施例-20

5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基 -N-[2-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中间体-11，0.100g，0.270mmol)、 THF(5mL)、二异丙基乙基胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和 1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.072g，0.410mmol)制备标题化合物，得到0.035g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)，4.62-4.71(br s，2H)， 7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.56-7.59(m，2H)，7.65-7.75(m， 3H)，8.02(dd，J＝2.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.90(br s，1H)，12.58(s，1H)；MS (m/z)：519.30(M-H)^-。

实施例-21

5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基 -N-{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙基}苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中间体-11，0.100g，0.270mmol)、 THF(5mL)、二异丙基乙基胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和 1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙胺(中间体-12，0.066g，0.329mmol)制备标题化合 物，得到0.025g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.26-1.28(m， 4H)，3.91(s，3H)，7.24(d，J＝9.3Hz，1H)，7.11-7.48(m，6H)，7.98(t，J＝7.5Hz， 2H)，8.27(s，1H)，8.74(s，1H)，12.56(br s，1H)；MS(m/z)：545.31(M-H)^-。

实施例-22

4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-[4-(三氟 甲基)苯基]环丙基}苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸(中间体-9，0.100g，0.290mmol)、THF(5 mL)、二异丙基乙基胺(2.0mL)、TBTU(0.193g，0.590mmol)和1-[4-(三氟甲 基)苯基]环丙胺(中间体-13，0.073g，0.350mmol)制备标题化合物，得到0.030 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.35(s，4H)，7.36(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.46-7.70(m，5H)，8.01(s，4H)，9.30(s，1H)，12-13(br s，1H)；MS(m/z)： 515.23(M-H)^-。

实施例-23

5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基 -N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基苯甲酸(中间体-11，0.100g，0.270mmol)、 THF(10mL)、二异丙基乙基胺(10.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和 1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙胺(中间体-13，0.066g，0.320mmol)制备标题化合 物，得到0.025g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.23(s，4H)， 3.94(s，3H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，3H)，7.30-7.48(m，4H)， 7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.96(s，1H)，12.51(br s，1H)；MS(m/z)： 547.15(M⁺)。

实施例-24

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(1-(2-(三氟 甲基)苯基)环丙基)苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸(中间体-9，0.100g，0.290mmol)、THF(10 mL)、二异丙基乙基胺(10.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和1-[2-(三氟甲 基)苯基]环丙胺(中间体-12，0.035g，0.350mmol)制备标题化合物，得到0.020 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.23(s，2H)，1.31(s，2H)，7.59 (d，J＝7.2Hz，2H)，7.65-7.68(m，4H)，7.82(d，J＝12.0Hz，2H)，7.88-8.02(m， 3H)，8.77(s，1H)，12.60(br s，1H)；MS(m/z)：517.03(M⁺)。

实施例-25

4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲氧基 -N-[2-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体-15，0.100g，0.270mmol)、 THF(5mL)、二异丙基乙基胺(1.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和 1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.072g，0.410mmol)制备标题化合物，得到0.025g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.96(s，3H)，4.70(d，J＝4.8Hz， 2H)，7.45-7.50(m，3H)，7.57(t，J＝8.4Hz，2H)，7.67(t，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d， J＝9.3Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.80(t，1H)，12.77(br s，1H)；MS(m/z)： 519.43(M-H)^-。

实施例-26

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)环丙基)苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体-15，0.100g，0.270mmol)、 THF(5mL)、二异丙基乙基胺(2.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和 1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙胺(中间体-12，0.082g，0.410mmol)制备标题化合 物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.27-1.31(m， 4H)，3.90(s，3H)，7.47(t，J＝8.1Hz，2H)，7.54-7.69(m，6H)，7.87(t，J＝8.4Hz， 1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.61(s，1H)；MS(m/z)：547.15(M⁺)。

实施例-27

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体-15，0.100g，0.270mmol)、 THF(5mL)、二异丙基乙基胺(2.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和 1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙胺(中间体-13，0.066g，0.320mmol)制备标题化合 物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.37(s，4H)， 3.95(s，3H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50(t，J＝8.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz， 4H)，7.73(t，J＝12.3Hz，3H)，8.85(s，1H)，12.50(br s，1H)；MS(m/z)：546.99 (M⁺)。

实施例-28

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-氟-2-(三 氟甲基)苄基)苯甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸(中间体-9，0.100g，0.30mmol)、THF(5 mL)、二异丙基乙基胺(2.0mL)、TBTU(0.177g，0.540mmol)和4-氟-2-三氟 甲基苄胺(0.089g，0.600mmol)制备标题化合物，得到0.025g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.63(d，J＝4.5Hz，2H)，7.48-7.50(m，6H)， 8.05(s，4H)，9.16(t，1H)，12.67(br，1H)；MS(m/z)：509.05(M+H)⁺。

实施例-29

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-(三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺

在氮气氛下，向4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苯甲酰胺(中间体-17，0.100g，0.301mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中， 加入1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.101g，0.451mmol)、叔丁醇钠(0.058g，0.602 mmol)、三(二亚苯基丙酮)二钯(0)(0.005g，0.0006mmol)、4，5双(二苯基膦基) 和9，9-二甲基呫吨(0.005g，0.0009mmol)。将反应物质回流3-4h。将反应物 质在水中淬灭，并在乙酸乙酯中萃取。将有机层浓缩以得到粗产物，将其通 过柱色谱法纯化，得到0.015g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 7.40(br s，1H)，7.84(t，J＝9Hz，1H)，7.55(d，1H)，7.72-7.75(m，3H)，8.02(d，J ＝8.1Hz，2H)，8.11(br s，3H)10.61(br s，1H)，12.70(br s，1H).MS(m/z)：475.18 (M-H)^-。

实施例-30

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-1H-1，2，4- 三唑-5(4H)-酮

在氮气氛下，向4-氟-N′-羟基苯甲脒(中间体-18，0.073g，0.47mmol)在无 水DMF(3mL)中的溶液中，加入4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(中间体-17的步骤-4，0.100g，0.31mmol)和ZnCl₂(0.0087g，0.06mmol)。将反应物质在100℃加热8-10h。将反应物质用水淬 灭，在DCM中萃取，并进行柱纯化，得到0.025g期望的产物。¹HNMR (DMSO-d₆)：δ7.02(br s，1H)，7.33(t，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.61(d，1H)，7.70 (m，1H)，7.83(t，1H)，8.09-8.17(m，2H)，8.26-8.30(m，2H)，12.81(br s，1H).MS (m/z)：452.05[M+H]⁺。

实施例-31

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺

向4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯 (中间体-9的步骤-2，0.100g，0.28mmol)在无水甲苯中的溶液中，加入3-三 氟甲基苯胺(0.070g，0.43mmol)，随后加入三甲基铝(2M的在甲苯中的溶液) (0.5mL)。将反应混合物回流1h。将反应物质在水中淬灭，并用稀HCl酸化， 并在DCM中萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其 柱纯化，得到0.040g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ7.45-7.54(m，2H)， 7.59(m，2H)，7.72(q，J＝6.3Hz，1H)，8.05-8.12(m，5H)，8.25(s，1H)，10.58(br  s，1H)，12.77(br s，1H)；MS(m/z)：477.08[M+H]⁺。

实施例-32

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体-9的步骤-2，0.100g，0.28 mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯胺(0.077g，0.43mmol)和三甲基铝(2M的在甲苯中 的溶液)(0.5mL)制备标题化合物，得到0.043g期望的产物。¹HNMR (DMSO-d₆)：δ7.46-7.59(m，3H)，7.69(t，J＝6.3Hz，1H)，8.11(br s，5H)，8.26 (m，1H)，10.59(br s，1H)，12.72(br s，1H)；MS(m/z)：495.07[M+H]⁺。

实施例-33

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三 氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯胺(0.070g，1.5mmol)、三甲基铝(2M的在甲 苯中的溶液)(0.5mL)制备标题化合物，得到0.030g期望的产物。¹HNMR (DMSO-d₆)：δ3.94(s，3H)，7.50-7.60(m，3H)，7.67-7.72(m，2H)，7.77-7.82(m， 2H)，8.01(m，1H)，8.26(m，1H)，10.38(br s，1H)，12.80(br s，1H)；MS(m/z)： 525.17[M+H]⁺。

实施例-34

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-氟-5-(三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体-9的步骤-2，0.100g，0.28mmol)、 2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.077g，0.43mmol)和三甲基铝(2M的在甲苯中的溶液) (0.5mL)制备标题化合物，得到0.050g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ 7.48-7.61(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，8.08-8.12(m，5H)，10.41(br s，1H)，12.78 (br s，1H)；MS(m/z)：493.09[M-H]^-。

实施例-35

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-氟-4-甲 基苯基)苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体-9的步骤-2，0.100g，0.28 mmol)、2-氟-4-甲基苯胺(0.054g，0.43mmol)和三甲基铝(2M的在甲苯中的溶 液)(0.5mL)制备标题化合物，得到0.055g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)： δ2.30(s，3H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝11.7Hz，1H)，7.39-7.48(m， 2H)，7.51-7.58(d，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.07(br s，4H)，10.04(br s，1H)，12.73 (br s，1H)；MS(m/z)：439.13[M-H]-。

实施例-36

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-氟-5-(三 氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.070g，0.39mmol)和三甲基铝(2M的在甲 苯中的溶液(0.5mL)制备标题化合物，得到0.049g期望的产物。¹HNMR (DMSO-d₆)：δ4.05(s，3H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.70(m，3H)，7.72 -7.77(m，2H)，7.85(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.67(d，J＝6.3Hz，1H)， 10.38(br s，1H)，12.82(br s，1H)；MS(m/z)：525.15[M+H]⁺。

实施例-37

N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-1-基)苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体-9的步骤-2，0.100g，0.28 mmol)、5-氯-2-甲基苯胺(0.062g，0.43mmol)和三甲基铝(2M的在甲苯中的溶 液)(0.5mL)制备标题化合物，得到0.059g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)： δ2.23(s，3H)，7.23(d，J＝6.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(m，2H)， 7.59(m，1H)，7.71(m，1H)，8.10(br s，4H)，9.98(br s，1H)，12.76(br s，1H)；MS (m/z)：457.18[M]⁺。

实施例-38

N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、5-氯-2-甲基苯胺(0.057g，0.39mmol)和三甲基铝(2M的在甲苯中 的溶液)(0.5mL)制备标题化合物，得到0.057g期望的产物。¹HNMR (DMSO-d₆)：δ2.32(s，3H)，4.05(s，3H)，7.13(d，J＝9.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.49(t，1H)，7.59(d，1H)，7.61-7.75(m，2H)，7.84(s，1H)，8.08(d，J＝ 8.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，9.94(br s，1H)，12.83(br s，1H)；MS(m/z)：487.11 [M]⁺。

实施例-39

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-氟-4-甲 基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

根据在实施例-31中描述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、2-氟-4-甲基苯胺(0.050g，0.39mmol)和三甲基铝(2M的在甲苯中 的溶液)(0.5mL)制备标题化合物，得到0.047g期望的产物。¹HNMR (DMSO-d₆)：δ2.30(s，3H)，4.03(s，3H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝ 11.7Hz，1H)，7.51(t，1H)，7.58(d，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.85(s，1H)， 8.04-8.10(m，2H)，10.07(br s，1H)，12.65(br s，1H)；MS(m/z)：469.16 [M-H]^-。

实施例-40

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

向4-氯-N′-羟基苯甲脒(Intermidiate-19，0.069g，0.39mmol)在无水甲苯中 的溶液中，加入氢化钠(0.016g，0.39mmol)。将反应混合物回流30分钟，随 后加入4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯 甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g，0.26mmol)。将反应混合物回流5-6h。 将反应混合物在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥 并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法进一步纯化，得到0.015g期望的 产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ3.98(s，3H)，7.45-7.48(m，1H)，7.54(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，3H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d， J＝8.4Hz，2H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，12.90(br s，1H)。MS[M+H]⁺：499.89。

实施例-41

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲氧 基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-40所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、N′-羟基-3，5-二甲氧基苯甲脒(中间体-20，0.077g，0.529mmol)、 氢化钠(0.006g，0.39mmol)和无水THF(5.0mL)在室温制备标题化合物，得 到0.015g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ3.84(s，6H)，3.99(s，3H)，6.73(s， 1H)，7.19(s，2H)，7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(t，J＝ 8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)， 12.61(br s，1H)；MS(m/z)：523.89[M+]⁺。

实施例-42

4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.100g，0.25 mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.062g，0.38mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯中的 溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.035g期望的产 物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ3.95(s，3H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.76-7.68(m，5H)，7.82(t，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)， 8.25(s，1H)，10.37(s，1H)，12.75(br s，1H)；MS(m/z)：524.96[M+H]⁺。

实施例-43

4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三 氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.100g，0.25 mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.069g，0.38mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯 中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.050g期望的 产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ4.09(s，3H)，7.52(t，J＝9.6Hz，1H)，7.88-7.68(m， 6H)，8.25(s，1H)，8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，10.37(s，1H)，12.74(s，1H)；MS (m/z)：540.91[M]⁺。

实施例-44

4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-氟-5-(三 氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.100g，0.25 mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.069g，0.38mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯 中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.035g期望的 产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ4.06(s，3H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77-7.68(m， 5H)，7.84(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，8.67(d，J＝6.9Hz，1H)，10.38 (s，1H)，12.79(br s，1H)；MS(m/z)：540.92[M+H]⁺。

实施例-45

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(6-氟苯并[d] 噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、6-氟苯并[d]噻唑-2-胺(0.067g，0.397mmol)、三甲基铝(2M的在 甲苯中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.050g 期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ3.99(s，3H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(t， J＝9.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.80(m，4H)，7.94(t，J＝6.3Hz， 2H)，11.98(s，1H)，12.83(br s，1H)；MS(m/z)：512.97[M-H]^-。

实施例-46

N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.046g，0.34mmol)、三甲基铝(2M的在甲 苯中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.040g期望 的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ4.01(s，3H)，7.11(m，2H)，7.48-7.76(m，6H)， 7.81(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，11.16(br s，1H)，12.28(br s，1H)，12.76(br  s，1H)；MS(m/z)：478.90[M]⁺

实施例-47

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3- 甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-40所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、3-氟-N′-羟基-5-(三氟甲基)苯甲脒(中间体-22，0.088g，0.39 mmol)、氢化钠(0.017g，0.42mmol)和无水THF(5.0mL)在室温制备标题化 合物，得到0.010g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ4.01(s，3H)，7.50(m， 1H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.84(m，1H)，7.92(br s，1H)，8.02(d，1H)，8.18 (m，2H)，8.25(d，1H)，12.95(br s，1H)；MS(m/z)：550.07[M]⁺。

实施例-48

4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(0.059g，0.34mmol)、三甲基铝 (2M的在甲苯中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到 0.025g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ3.95(s，3H)，7.51(t，J＝9.0Hz，1H)， 7.87-7.76(m，3H)，7.78(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，12.86(br s，2H)；MS (m/z)：514.90[M]⁺。

实施例-49

1-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-3-(2，6-二氯苯基) -1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-40所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.100g，0.25 mmol)、4-氯-N′-羟基苯甲脒(中间体-19，0.064g，0.38mmol)、氢化钠(0.020g， 0.50mmol)和无水THF(5.0mL)在室温制备标题化合物，得到0.015g期望的 产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ4.00(s，3H)，7.66-7.72(m，5H)，7.81(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.89(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，12.82(br s， 1H)；MS(m/z)：515.84[M+H]⁺。

实施例-50

3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-40所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.100g，0.25 mmol)、N′-羟基异丁脒(isobutyrimidamide)(0.077g，0.529mmol)、氢化钠 (0.020g，0.50mmol)和无水THF(5.0mL)在室温制备标题化合物，得到0.019 g期望的产物。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，3.12(m，1H)， 3.95(s，3H)，7.65-7.78(m，4H)，7.56(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，12.83(br s， 1H)；MS(m/z)：447.96[M+H]⁺。

实施例-51

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-1H-1，2，4- 三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-40所述的规程，使用4-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体-9的步骤-2，0.100g，0.28 mmol)、4-氯-N′-羟基苯甲脒(中间体-19，0.073g，0.43mmol)、氢化钠(0.018g， 0.43mmol)和无水THF(5.0mL)制备标题化合物，得到0.025g期望的产物。 ¹HNMR(DMSO-d₆)：δ7.51(t，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.67-7.73(m，3H)，8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，8.24-8.29(m，4H)，12.85(br s，1H)； MS(m/z)：467.87[M+H]⁺。

实施例-52

4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

按照关于中间体-30的步骤-2描述的规程，使用4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯 苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯 甲酰胺(中间体-26，0.060g，0.11mmol)、环丙基碳酰氯(0.019g，0.17mmol)、 DIPEA(1mL)和THF(5mL)制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.06(m，2H)，1.22(m，2H)，3.17(m，1H)，3.95(s， 3H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，7.44-7.84(m，8H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.25 (s，1H)，8.70(m，1H)，10.43(m，1H)，12.05(m，1H)；MS(m/z)：584.35(M+H⁺)。

实施例-53

4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟 甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代 -4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-27，0.100g，0.268 mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(中间体-28，0.065g，0.403mmol)、三甲基铝 (2M的在甲苯中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到 0.025g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.32(s，3H)，3.94(s，3H)， 7.05-7.41(m，3H)，7.50(s，2H)，7.68-7.88(m，4H)，8.11(m，1H)，10.27(s，1H)， 12.53(s，1H)；MS(m/z)：503.10(M+H⁺)。

实施例-54

4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟 甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代 -4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-27，0.100g，0.268 mmol)、3-(二氟甲基)苯胺(中间体-29，0.058g，0.40mmol)、三甲基铝(2M的 在甲苯中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.035g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.33(s，3H)，3.95(s，3H)，7.04 (m，1H)，7.35(d，1H)，7.41(m，1H)，7.50(m，3H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.77-7.82(m，3H)，8.07(s，1H)，10.25(s，1H)，12.52(br s，1H)；MS(m/z)： 485.06(M+H⁺)。

实施例-55

3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-40所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代 -4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-27，0.100g，0.26 mmol)、4-氯-N′-羟基苯甲脒(中间体-19，0.069g，0.40mmol)、氢化钠(0.022g， 0.53mmol)和无水THF(5.0mL)制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。 ¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.33(s，3H)，4.00(s，3H)，7.41(m，1H)，7.51 (s，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.10(d， J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，12.63(s，1H)；MS(m/z)：495.98 (M+H⁺)。

实施例-56

4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-氧代 -4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-27，0.100g，0.268 mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.040g，0.403mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯中的 溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.030g期望的产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.33(s，3H)，3.95(s，3H)，7.41-7.59(m， 4H)，7.68(t，J＝6.9Hz，1H)，7.75(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.95(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.25(s，1H)，10.36(s，1H)，12.53(br s，1H)；MS(m/z)：503.17(M⁺)。

实施例-57

N-(4-氯-3-(1-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-甲氧基苯基)-5-氧代 -4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)环丙烷甲酰胺

按照关于实施例-40所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-(环丙烷甲酰胺基甲 基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体 -30，0.100g，0.21mmol)、4-氯-N′-羟基苯甲脒(中间体-19，0.056g，0.32mmol)、 氢化钠(0.018g，0.43mmol)和无水THF(5.0mL)制备标题化合物，得到0.020 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.21(m，2H)，1.59(m，2H)， 3.04(m，1H)，3.98(s，3H)，4.31(m，2H)，7.53(m，2H)，7.64(m，3H)，7.82(m， 1H)，7.92(m，1H)，8.08(m，2H)，8.20(m，1H)，8.67(s，1H)，12.77(br s，1H)；MS (m/z)：577.07(M+H⁺)。

实施例-58

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1，5，6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-15的步骤-2，0.100g， 0.26mmol)、N¹，4，5-三甲基苯-1，2-二胺(中间体-31，0.048g，0.32mmol)、三甲 基铝(2M的在甲苯中的溶液)(0.5mL)、无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物， 得到0.030g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ2.33(s，3H)，2.36(s， 3H)，3.56(s，3H)，3.85(s，3H)，7.33(s，1H)，7.41(s，1H)，7.47-7.59(m，3H)， 7.66-7.78(m，3H)，12.5(br s，1H)；MS(m/z)：478.29(M+H⁺)。

实施例-59

3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-((2，5-二氯苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-1H-1，2，4- 三唑-5(4H)-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧 基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-32，0.050g，0.11mmol)、1，4-二氯-2- 乙炔基苯(中间体-23，0.029g，0.16mmol)、TBAF(0.101g，0.33mmol)、双(三 苯基膦)二氯化钯(II)(0.005g，0.04mmol)和DMSO(3.0mL)在80℃制备标 题化合物，得到0.010g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.89(s， 3H)，7.49-7.56(m，3H)，7.59-7.73(m，6H)，12.90(br s，1H)；MS(m/z)：487.95 (M+H⁺)。

实施例-60

1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧 基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-32，0.050g，0.11mmol)、1-氯-3-乙炔 基-2-氟苯(中间体-24，0.033g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30mmol)、双(三 苯基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.022mmol)和DMSO(3.0ml)在80℃制备标题 化合物，得到0.015g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.89(s， 3H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.70(m，7H)，12.79 (m，1H)；MS(m/z)：470.00(M-H)^-。

实施例-61

1-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-碘-3-甲氧 基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-32，0.050g，0.11mmol)、2-氯-1-乙炔 基-4-(三氟甲基)苯(中间体-25，0.044g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.022mmol)和DMSO(3.0mL) 在80℃制备标题化合物，得到0.012g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ3.89(s，3H)，7.52(t，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.75(m，6H)，7.83(d，J＝8.1Hz， 1H)，8.02(s，1H)，12.78(s，1H)；MS(m/z)：522.00(M+H)⁺。

实施例-62

4-(3-(2-氯-6-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

向4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(中间体-34，0.130g，0.211mmol)在DMF(5 mL)中的溶液中，加入CuCN(0.020g，0.232mmol)，并将反应混合物在80℃ 加热4-5h。将反应物质用KMnO₄水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机 层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.015g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)， 7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.86(m，3H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06-8.12 (m，2H)，8.25(s，1H)，10.38(s，1H)，13.00(br s，1H)；MS(m/z)：512.14(M-H)^-。

实施例-63

4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于中间体-30的步骤-2描述的规程，使用4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯 苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲 氧基苯甲酰胺(中间体-35，0.050g，0.09mmol)、环丙基碳酰氯(0.016g，0.14 mmol)、DIPEA(2.0mL)和THF(5mL)制备标题化合物，得到0.015g期望的 产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.67(s，4H)，1.59(m，1H)，3.92(s，3H)， 3.32(d，J＝4.8Hz，2H)，7.03-7.33(m，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.62-7.68(m， 2H)，7.76-7.84(m，2H)，8.09(m，2H)，8.70(m，1H)，10.28(s，1H)，12.69(brs， 1H)；MS(m/z)：586.12(M+H)⁺。

实施例-64

N-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.100g，0.25 mmol)、N-(3-氨基-4-氯苄基)环丙烷甲酰胺(中间体-36，0.085g，0.38mmol)、 三甲基铝(2M的在甲苯中的溶液)(1ml)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合 物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.68(d，J＝8.1 Hz，4H)，1.61(m，1H)，4.11(s，3H)，4.28(d，J＝5.4Hz，2H)，7.04(d，J＝6.9Hz， 1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71-7.79(m，4H)，7.88(s，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz， 1H)，8.44(s，1H)，8.67(m，1H)，10.53(s，1H)，12.82(br s，1H)；MS(m/z)：587.96 (M+H)⁺。

实施例-65

3-(2，6-二氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-21，0.150g，0.30 mmol)、4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(0.081g，0.45mmol)、三甲基铝(2M的在甲 苯中的溶液)(2mL)、无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.015g期望 的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ4.09(s，3H)，7.52(s，1H)，7.73-7.85 (m，5H)，8.02-8.15(m，2H)，8.48(m，1H)，12.79(br s，1H)，13.33(br s，1H)；MS (m/z)：520.14(M+H)⁺。

实施例-66

N-(4-氯-3-(1-(4-(环丙烷甲酰胺基)-3-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)环丙烷甲酰胺

按照关于中间体-30的步骤-2描述的规程，使用N-(3-(1-(4-氨基-3-甲氧 基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苄基)环丙烷甲酰胺(中间 体-37，0.050g，0.120mmol)、环丙基碳酰氯(0.018g，0.180mmol)、DIPEA(2.0 mL)和THF(5mL)制备标题化合物，得到0.015g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ0.69(s，4H)，0.77(s，4H)，1.60(m，1H)，2.08(m，1H)，3.88(s， 3H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，7.45(m，2H)，7.62(s，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)， 8.69(m，1H)，9.49(s，1H)，12.54(s，1H)；MS(m/z)：482.10(M+H)⁺。

实施例-67

4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺

向4-(3-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基 -N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺(中间体-38，0.070g，0.13mmol)在乙腈∶水(3 mL∶3mL)的混合物中的溶液中，加入臭氧(0.053g，0.34mmol)。将反应物质 在室温搅拌24h。将反应物质用水稀释，并用DCM萃取。将有机层经无水 硫酸钠干燥并浓缩，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)： δ3.18(s，3H)，3.94(s，3H)，7.68-7.76(m，7H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d， J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，10.48(s，1H)，12.76(br s，1H)；MS (m/z)：531.14(M+H)⁺。

实施例-68

4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于中间体-30的步骤-2描述的规程，使用4-(3-(5-(氨基甲基)-2-氯 苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯 甲酰胺(中间体-39，0.050g，0.10mmol)、环丙烷碳酰氯(0.016g，0.15mmol)、 DIPEA(2.0mL)和THF(2mL)制备标题化合物，得到0.015g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.68(d，J＝8.7Hz，4H)，1.60(m，1H)，3.95(s， 3H)，4.34(d，J＝5.4Hz，2H)，7.05(m，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.55 (m，4H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，8.07(s， 1H)，8.72(m，1H)，10.33(s，1H)；MS(m/z)：566.29(M-H)^-。

实施例-69

4-(3-(2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基) 苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-40， 0.040g，0.08mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.020g，0.12mmol)、三甲基铝(2M的 在甲苯中的溶液)(1ml)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.015g粗 产物，将其通过用甲醇：DCM：DEE洗涤进行纯化，得到0.015g纯产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.42(s，2H)，0.54(d，J＝5.4Hz，2H)，2.20(m， 1H)，3.96(s，3H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.80-7.84(m，2H)，7.96(s，3H)，8.18(m，2H)，8.26(s，1H)，10.40(s，1H)，12.88 (br s，1H)；MS(m/z)：606.13(M-H)^-。

实施例-70

4-(3-(2，6-二氯苯基)-4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧 基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2，6-二氯苯基)-4-乙基-5-氧 代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-41，0.040g， 0.09mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.010g，0.6mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯中 的溶液)(1mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.015g粗产物， 将其通过碱性氧化铝中的柱色谱法纯化，用0.2％甲醇：DCM洗脱，得到0.015 g纯产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.14(t，3H)，3.55-3.57(m，2H)， 3.95(s，3H)，7.46(m，1H)，7.59(t，1H)，7.69-7.81(m，6H)，7.94(m，1H)，8.25(s， 1H)，10.38(s，1H)；MS(m/z)：551.11(M+H)⁺。

实施例-71

1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-4-乙基-1H-1，2，4- 三唑-5(4H)-酮

按照关于中间体-41描述的规程，使用1-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯 基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(实施例-12，0.070g，0.15 mmol)、无水DMF(3mL)、NaH(0.010g，0.23mmol)和乙基溴(0.026g，0.23 mmol)制备标题化合物，得到0.030g粗产物，将其通过碱性氧化铝中的柱色 谱法纯化，用0.2％甲醇：DCM洗脱，得到0.030g纯产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.09(t，3H)，3.56(m，2H)，7.29(t，1H)，7.52-7.84(m，7H)，8.04(d， J＝8.1Hz，2H)；MS(m/z)：470.06(M+H)⁺。

实施例-72

4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

按照关于实施例-31所述的规程，使用4-(3-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲 基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间体-42，0.100g， 0.24mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.050g，0.36mmol)、三甲基铝(2M的在甲苯 中的溶液)(1mL)和无水甲苯(8.0mL)制备标题化合物。将反应物质在水中淬 灭，用DCM萃取，并将有机层浓缩，得到0.010g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ0.70(s，4H)，1.62(m，1H)，4.33(d，J＝6.3Hz，2H)， 7.44-7.67(m，4H)，8.10-8.26(m，6H)，8.68(m，1H)，10.53(s，1H)，12.68(br s， 1H)；MS(m/z)：554.30(M-H)^-。

实施例-73

4-(3-(2-氯-6-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-氟 -3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于实施例-62所述的规程，使用4-(3-(2-氯-6-碘苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(中 间体-43，0.130g，0.21mmol)、DMF(4mL)和CuCN(0.020g，0.23mmol)制备 标题化合物，得到0.030g粗产物，将其通过碱性氧化铝中的柱色谱法进一 步纯化，用50％甲醇：DCM和几滴10％氨洗脱，得到0.030g纯产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ3.94(s，3H)，7.52(t，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81 (m，3H)，8.05-8.12(m，3H)，8.26(s，1H)，10.40(s，1H)，13.01(br s，1H)；MS (m/z)：532.12(M+H)⁺。

实施例-74

3-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-1，2，4- 三唑-5(4H)-酮

向1-(2，6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间 体-45，0.070g，0.15mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液中，加入1-氯-3-乙炔基 -2-氟苯(中间体-24，0.035g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30mmol)和双(三苯 基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.022mmol)。将反应物质在80℃搅拌5-6h。将 反应物质在水中淬灭，并用DCM萃取并浓缩。将得到的产物用硅胶上的柱 色谱法纯化，用2.0％EA：DCM洗脱，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ3.92(s，3H)，7.29(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.72(m，8H)，12- 13(br s，1H)；MS(m/z)：488.00(M⁺)。

实施例-75

3-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氯苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

根据在实施例-3中描述的规程，使用1-(2，6-二氯苯基)-3-(4-碘-3-甲氧基 苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-45，0.070g，0.15mmol)、2-氯-1-乙炔基 -4-(三氟甲基)苯(中间体-25，0.046g，0.22mmol)、TBAF(0.080g，0.30mmol)、 双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.022mmol)和DMSO(3.0mL)在80℃ 制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 3.95(s，3H)，7.50-7.53(m，2H)，7.56-7.79(m，5H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05 (s，1H)，12.04(s，1H)；MS(m/z)：538.07(M⁺)。

实施例-76

4-(1-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基 -N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

向4-(1-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯 甲酸甲酯(中间体-46，0.070g，0.17mmol)在无水甲苯中的溶液中，加入3-(三 氟甲基)苯胺(0.043g，0.17mmol)，随后加入三甲基铝(2M的在甲苯中的溶液) (0.5mL)。将反应混合物在惰性气氛下回流1小时。使反应混合物达到室温， 并用水淬灭。加入几滴稀HCl，并将反应混合物用DCM萃取并浓缩。将得 到的产物用柱色谱法纯化，得到0.050g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)，7.54-7.65(m，4H)，7.72-7.76 (m，3H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，10.51(s，1H)，12.85(s，1H)；MS (m/z)：523.04(M⁺)。

实施例-77

4-(1-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(4-氟-3-(三 氟甲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺

按照关于中间体-26的步骤-6描述的规程，使用4-(1-(2，6-二氯苯基)-5- 氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体-46，0.070g， 0.17mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.048g，0.26mmol)、三甲基铝(2M的在 甲苯中的溶液)(0.5mL)和无水甲苯(5.0mL)制备标题化合物，得到0.040g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.95(s，3H)，7.49-7.64(m，4H)， 7.72-7.76(m，3H)，7.99(m，1H)，8.25(m，1H)，10.52(s，1H)，12.86(s，1H)；MS (m/z)：541.05(M⁺)。

实施例-78

N-(4-氯-3-(3-(4-((2，5-二氯苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺

根据在实施例-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-氧 代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺(中间体-48，0.060g，0.10 mmol)、1，4-二氯-2-乙炔基苯(中间体-23，0.026g，0.15mmol)、TBAF(0.064g， 0.20mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.064g，0.20mmol)和DMSO(3.0mL) 在80℃制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ0.68(m，4H)，1.60(m，1H)，4.33(d，J＝5.7Hz，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.47(s，1H)，7.57-7.69(m，5H)，7.86-7.94(m，2H)，8.68(m，1H)，12.45(br s，1H)；MS(m/z)：557.05(M+H⁺)。

实施例-79

N-(4-氯-3-(3-(4-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺

根据在实施例-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-氧 代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺(中间体-48，0.050g， 0.097mmol)、4-氯-1-乙炔基-2-氟苯(中间体-49，0.022g，0.14mmol)、TBAF (0.061g，0.19mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(催化量)和DMSO(1.0mL) 在80℃制备标题化合物，得到0.025g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ0.65-0.68(m，4H)，1.60(m，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，7.33-7.52(m， 3H)，7.55-7.74(m，5H)，7.90(m，1H)，8.68(m，1H)，12.0(br s，1H).；MS(m/z)： 539.0(M⁺)。

实施例-80

N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺

根据在实施例-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-氧 代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺(中间体-48，0.050g， 0.097mmol)、1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯(中间体-50，0.025g，0.14mmol)、TBAF (0.061g，0.19mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(催化量)和DMSO(1.0mL) 在80℃制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ0.65-0.70(m，4H)，1.60(m，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，7.28-7.41(m， 2H)，7.51-7.61(m，4H)，7.67-7.97(m，4H)，8.68(m，1H)，12.0(br s，1H).；MS (m/z)：555.05(M+H⁺)。

实施例-81

N-(4-氯-3-(3-(4-((3-氯-2-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺

根据在实施例-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-氧 代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺(中间体-48，0.050g， 0.097mmol)、1-氯-3-乙炔基-2-氟苯(中间体-24，0.022g，0.14mmol)、TBAF (0.061g，0.19mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(催化量)和DMSO(1.0mL) 在80℃制备标题化合物，得到0.030g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO  d₆)：δ0.69(m，4H)，1.60(m，1H)，4.33(d，J＝5.7Hz，2H)，7.30-7.41(m，3H)， 7.48-7.74(m，5H)，7.87-7.93(m，1H)，8.69(m，1H)，12.40-12.58(br s，1H)；MS (m/z)：539.36(M⁺)。

实施例-82

N-(4-氯-3-(3-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺

根据在实施例-3中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-碘苯基)-5-氧 代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)环丙烷甲酰胺(中间体-48，0.060g， 0.117mmol)、2-氯-1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(中间体-25，0.037g，0.175mmol)、 TBAF(0.073g，0.234mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(催化量)和DMSO (1.0mL)在80℃制备标题化合物，得到0.030g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ0.66-0.69(m，4H)，1.60(m，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)， 7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.62-7.64(m，2H)，7.73(d，J＝11.4Hz， 1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92-7.97(m，2H)，8.09(s，1H)，8.69(m，1H)， 12.00(br s，1H)；MS(m/z)：589.14(M⁺)。

实施例-83

N-(4-氯-3-(1-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄 基)新戊酰胺

向2-(3，4-二氯苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-52，0.060g，0.21mmol)在 DCM(10mL)中的溶液中，加入异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰 酯(中间体-51，0.101g，0.32mmol)在DCM中的溶液，并将反应混合物在室温 搅拌20h，随后加入TFA(3mL)，并进一步在室温搅拌20h。将反应物质在 水中淬灭，用DCM萃取并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用 MeOH∶DCM洗脱，得到0.007g纯产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(s， 9H)，4.44(d，J＝5.4Hz，2H)，6.20(m，1H)，7.29(m，1H)，7.41-7.49(m，2H)， 7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)；MS(m/z)：471.26(M⁺)。

实施例-84

N-(4-氯-2-氟-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁 酯(中间体-53，0.060g，0.21mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯 甲酰酯(中间体-51，0.101g，0.32mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题 化合物，得到0.025g纯产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.19(s，9H)，4.40 (m，2H)，6.22(m，1H)，7.26(m，1H)，7.35(m，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，8.12 (d，J＝7.8Hz，2H)；MS(m/z)：471.18(M+H⁺)。

实施例-85

N-(4-氯-3-(1-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄 基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(2，4-二氟苯基)肼甲酸叔丁酯(中 间体-54，0.060g，0.21mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰酯 (中间体-51，0.101g，0.32mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题化合 物，得到0.018g纯产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.16(s，9H)，4.38(d，J ＝5.4Hz，2H)，6.25(m，1H)，6.79-6.82(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.20-7.32 (m，2H)，7.50-7.53(m，1H)；MS(m/z)：437.26(M-H^-)。

实施例-86

N-(4-氯-2-氟-3-(1-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(4-甲氧基苯基)肼甲酸叔丁酯(中 间体-55，0.060g，0.21mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰酯 (中间体-51，0.101g，0.32mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题化合 物，得到0.018g纯产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.20(s，9H)，3.82(s， 3H)，4.46(d，J＝5.8Hz，2H)，6.12(m，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26-7.30 (m，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，11.01(br s，1H)；MS (m/z)：433.20(M+H⁺)。

实施例-87

N-(4-氯-2-氟-3-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-1-基)苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-57，0.050g，0.13mmol)、异氰酸-2-氟-4-(三氟甲 基)苯甲酰酯(中间体-56，0.10g，0.26mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备 标题化合物，得到0.030g纯产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.20(s，9H)， 4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(m，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.51(m， 3H)，8.12(t，J＝7.9Hz，1H)；MS(m/z)：489.20(M+H⁺)。

实施例-88

N-(4-氯-3-(3-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟 苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-57，0.050g，0.13mmol)、异氰酸-2-氯-6-氟苯甲酰 酯(中间体-8，0.060g，0.26mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题化合 物，得到0.025g纯产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.19(s，9H)，4.48(m， 2H)，6.09(m，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，2H)，7.40-7.45(m， 2H)，10.66(br s，1H)；MS(m/z)：455.21(M⁺)。

实施例-89

N-(4-氯-3-(1-(4-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄 基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(4-氰基苯基)肼甲酸叔丁酯(中 间体17的步骤-2，0.060g，0.25mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯甲酰酯(中间体-51，0.160g，0.51mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标 题化合物，得到0.020g纯产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.20(s，9H)， 4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，6.19(m，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9 Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，10.72(br s，1H)；MS (m/z)：426.27(M-H^-)。

实施例-90

N-(4-氯-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟 苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-57，0.050g，0.13mmol)、异氰酸-4-氯-2-氟苯甲酰 酯(中间体-58，0.060g，0.26mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题化合 物，得到0.025g期望的产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.21(s，9H)，4.50 (t，J＝7.2Hz，2H)，6.07(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93(t，J＝8.6Hz，1H)；MS(m/z)：455.08(M⁺)。

实施例-91

N-(4-氯-3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基) 环丙烷甲酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-48的步骤-7，0.060g，0.17mmol)、异氰酸-4-氯-2- 氟苯甲酰酯(中间体-58，0.035g，0.71mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备 标题化合物，得到0.040g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ0.67- 0.69(m，4H)，1.59-1.60(m，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，7.36(dd，J＝6.24Hz， 1H)，7.45(dd，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.83(t，J＝8.3Hz，1H)，7.64(t，J＝6Hz，1H)，12.51(br s，1H)；MS(m/z)： 421.08(M⁺)。

实施例-92

N-(4-氯-3-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苄基)环丙烷甲酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(2-氯-5-(环丙烷甲酰胺基甲基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-48的步骤-7，0.060g，0.17mmol)、异氰酸-2-氟 -4-(三氟甲基)苯甲酰酯(中间体-56，0.035g，0.82mmol)、DCM(10mL)和TFA (3mL)制备标题化合物，得到0.045g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO  d₆)：δ0.67(m，4H)，1.60(m，1H)，4.3(d，J＝5.9Hz，2H)，7.37(d，J＝6.4Hz， 1H)，7.46(s，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝ 10.56Hz，1H)，8.05(t，J＝7.7Hz，1H)，8.65(t，J＝5.8Hz，1H)，12.6(br s，1H)； MS(m/z)：454.98(M⁺)。

实施例-93

N-(4-氯-2-氟-3-(5-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-57，0.050g，0.13mmol)、异氰酸-4-(三氟甲基)苯 甲酰酯(中间体-59，0.060g，0.26mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题 化合物，得到0.045g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s， 9H)，4.30(d，J＝4.4Hz，2H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，8.17(t，J＝5.8Hz，1H)，12.9(br  s，1H)；MS(m/z)：471.10(M+H⁺)。

实施例-94

N-(4-氯-2-氟-3-(5-氧代-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-3-基)苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)肼甲酸 叔丁酯(中间体-60，0.050g，0.18mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯甲酰酯(中间体-51，0.120g，0.36mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标 题化合物，得到0.012g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.13(s， 9H)，4.30(d，J＝5.6Hz，2H)，7.11(br s，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝ 8.8Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.2Hz，1H)， 8.87(s，1H)；MS(m/z)：472.24(M+H⁺)。

实施例-95

N-(4-氯-2-氟-3-(5-氧代-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-3-基)苄基)新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼甲酸 叔丁酯(中间体-61，0.050g，0.18mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基) 苯甲酰酯(中间体-51，0.120g，0.36mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标 题化合物，得到0.013g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.13(s， 9H)，4.30(d，J＝5.6Hz，2H)，7.11(br s，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝ 8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(m，1H)，8.56(dd，J＝6.4Hz，1H)， 9.30(m，1H)；MS(m/z)：472.26(M+H⁺)。

实施例-96

4-氯-N-环丙基-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -3-基)苯磺酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁 酯(中间体-53，0.050g，0.18mmol)、异氰酸-2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲 酰酯(中间体-40的步骤-4，0.108g，0.36mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL) 制备标题化合物，得到0.050g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ 0.40-0.42(m，2H)，0.50-0.54(m，2H)，2.17-2.21(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.92-7.98(m，2H)，8.15-8.21(m，4H)，12.84(s，1H)；MS(m/z)：457.15 (M+H⁺)。

实施例-97

4-氯-3-(1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-环丙基苯磺 酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(4-氯苯基)肼甲酸叔丁酯(中间 体-62，0.050g，0.20mmol)、异氰酸-2-氯-5-(N-环丙基氨磺酰基)苯甲酰酯(中 间体-40的步骤-4，0.123g，0.41mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题 化合物，得到0.025g纯产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ0.39-0.41(m， 2H)，0.49-0.52(m，2H)，2.17-2.20(m，1H)，7.52-7.55(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.91-8.00(m，5H)，8.14(m，1H)，12.60(br s，1H)；MS(m/z)：425.10(M⁺)。

实施例-98

N-(4-氯-3-(1-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄基) 新戊酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(4-氯苯基)肼甲酸叔丁酯(中间 体-62，0.050g，0.20mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰酯 (中间体-51，0.130g，0.41mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题化合 物，得到0.040g纯产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)，4.30(d， J＝6.0Hz，2H)，7.24-7.47(m，2H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz， 2H)，8.16(m，1H)，12.10(br s，1H)；MS(m/z)：437.16(M⁺)。

实施例-99

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据关于实施例-83所述的规程，使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁 酯(中间体-53，1.00g，3.63mmol)、异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基) 苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，1.30g，4.03mmol)、DCM(20mL)和TFA(5.0 mL)制备标题化合物，得到0.700g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)： δ4.44-4.46(d，J＝6Hz，2H)，7.48-7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.68(m，2H)， 7.84-7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17-8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，10.05(br s，1H)， 12.69(br s，1H)；MS(m/z)：463.17(M-H-)。

实施例-100

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)新戊酰胺

向3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮(中间体-63，0.070g，0.189mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中，加 入DIPEA(3mL)，并搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，并加入新戊 酰氯(0.025g，0.283mmol)，并在室温搅拌3h。将反应物质在水中淬灭，用 DCM：MeOH萃取并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用 MeOH∶DCM洗脱，得到0.030g期望的标题产物。¹H NMR(400MHz，DMSO  d₆)：δ1.12(s，9H)，4.28-4.30(d，J＝6Hz，2H)，7.39-7.42(d，J＝8.Hz，1H)， 7.59-7.61(d，J＝6.4Hz，2H)，7.84-7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14-8.19(m，3H)， 12.59(br s，1H)；MS(m/z)：451.29(M-H^-)。

实施例-101

(R)-N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苄基)四氢呋喃-2-甲酰胺

向3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮(中间体-63，0.070g，0.189mmol)在无水THF∶DMF(4∶1mL)中的溶 液中，加入TBTU(0.182g，0.567mmol)和TEA(3mL)，并在氮气氛下搅拌 1h。向反应混合物中加入(R)-(+)四氢-2-糠酸(0.032g，0.283mmol)，并在室温 搅拌18h。将反应物质在水中淬灭，用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到粗产物， 将其通过柱色谱法纯化，用MeOH∶DCM洗脱，得到0.025g期望的标题产 物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.23(s，2H)，1.74-1.92(m，3H)，2.09-2.24， (m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.89-3.94(m，1H)，4.26-4.37(m，3H)，7.43-7.45(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.61-7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.87(d，J＝8.8Hz，2H)， 8.19-8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.50-8.53(m，1H)，12.71(br s，1H)；MS(m/z)：

实施例-102

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)环丙烷磺酰胺

根据在实施例-100中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.070g，0.189 mmol)、环丙烷磺酰氯(0.2mL)、DIPEA(3mL)和无水THF(5mL)制备标题 化合物，得到0.029g纯产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ0.86-0.92(m， 4H)，1.14-1.24(m，1H)，4.26-4.28(d，J＝6.4Hz，2H)，7.57-7.60(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.63-7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.81(m，1H)，7.86-7.88(d，J＝8.8Hz， 2H)，8.19-8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，12.89(br s，1H)；MS(m/z)：471.30(M-H^-)。

实施例-103

N-(4-氯-3-(1-环己基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄基)新戊 酰胺

按照关于实施例-83所述的规程，使用2-(环己基)肼甲酸叔丁酯(中间体 -64，0.050g，0.23mmol)、异氰酸-6-氯-2-氟-3-(新戊酰氨基甲基)苯甲酰酯(中 间体-51，0.225g，0.70mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)制备标题化合物， 得到0.015g纯产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.13(s，9H)，1.22-1.23 (m，2H)，1.30-1.37(m，2H)，1.62-1.64(m，2H)，1.78-1.81(m，4H)，3.90-3.92(m， 1H)，4.27-4.28(d，J＝4.8Hz，2H)，7.37-7.41(t，1H)，7.46-7.48(d，1H)，8.17 (br s，1H)；MS(m/z)：409.36(M+H⁺)。

实施例-104

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-2-氟苯甲酰胺

向3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮(中间体-63，0.060g，0.162mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中，加 入DIPEA(3mL)，并搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，并加入2-氟 苯甲酰氯(0.038g，0.243mmol)，并在室温搅拌3h。将反应物质在水中淬灭， 用DCM：MeOH萃取并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用MeOH∶ DCM洗脱，得到0.030g纯产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ4.50-4.52 (d，J＝8Hz，2H)，7.25-7.33(m，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.63-7.65(m，2H)， 7.72-7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83-7.86(d，J＝11.6Hz，2H)，8.17-8.20(d，J＝ 11.6Hz，2H)，8.95-8.99(t，1H)，12.69(br s，1H)；MS(m/z)：491.17(M+H+)。

实施例-105

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)异噁唑-5-甲酰胺

向3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮(中间体-63，0.060g，0.162mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加 入DIPEA(3mL)，并搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，并加入异噁 唑-5-碳酰氯(0.032g，0.243mmol)，并在室温搅拌3h。将反应物质在水中淬 灭，用DCM：MeOH萃取并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用 MeOH∶DCM洗脱，得到0.030g纯产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ 4.50-4.52(d，J＝8Hz，2H)，7.09-7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.43-7.45(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.50-7.53(d，J＝10.4Hz，1H)，7.59-7.64(d，J＝18Hz，1H)，7.82-7.85(d，J ＝8.8Hz，2H)，8.17-8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，8.74-8.75(d，J＝2Hz，1H)， 9.58-9.61(t，1H)，12.61-12.74(br s，1H)；MS(m/z)：464.11(M+H+)。

实施例-106

N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二 甲基苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁 酯(中间体-53，1.00g，3.63mmol)、异氰酸-3-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2，6- 二甲基苯甲酰酯(中间体-65，1.00g，3.33mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0 mL)制备标题化合物，得到0.700g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)： δ2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，4.40(d，J＝4.2Hz，2H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)， 7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，9.95(t， J＝6.9Hz，1H)，12.32(br s，1H)；MS(m/z)：457.26(M-H)^-。

实施例-107

(R)-N-(2，4-二甲基-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-3-基)苄基)四氢呋喃-2-甲酰胺

向5-(3-(氨基甲基)-2，6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮(中间体-66，0.050g，0.138mmol)在无水THF∶DMF(4mL∶1mL)中 的溶液中，加入TBTU(0.132g，0.414mmol)和TEA(1.0mL)，并将反应物质 在氮气氛下搅拌1h。向反应物质中加入(R)-(-)-四氢呋喃-2-甲酸(0.024g， 0.207mmol)，并在室温搅拌18h。反应结束以后，将反应物质在水中淬灭， 用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用2％的氨 在10％MeOH∶DCM中的溶液洗脱，得到0.017g标题产物。¹H NMR(400MHz， DMSO d₆)：δ1.79(m，3H)，1.87(m，3H)，2.20(s，6H)，3.74-3.79(m，1H)， 3.88-3.92(m，1H)，4.25(d，J＝4.5Hz，2H)，7.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.25(d，J＝ 6.0Hz，1H)，7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17(d，J＝6.3Hz，2H)，8.24(t，J＝4.8Hz， 2H)，12.30(br s，1H)；MS(m/z)：461.14(M+H)⁺。

实施例-108

N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二 甲基苄基)新戊酰胺

向5-(3-(氨基甲基)-2，6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮(中间体-66，0.050g)在无水THF(5mL)中的溶液中，加入TEA(3 mL)，并将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃并加入新戊酰 氯(0.05g，0.563mmol)，并在室温搅拌3h。反应结束以后，将反应物质用水 淬灭，用DCM：MeOH萃取。将有机层分离，浓缩，并通过柱色谱法纯化， 得到0.012g期望的标题产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.15(s，9H)， 2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，4.24(d，J＝12.6Hz，2H)，7.19(d，1H)，7.25(d，1H)， 7.84(d，J＝5.7Hz，2H)，8.0(t，1H)，8.20(d，J＝6.4Hz，2H)，12.30(br s，1H)； MS(m/z)：447.20(M+H)⁺。

实施例-109

(S)-N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苄基)-四氢呋喃-2-甲酰胺

根据在实施例-107中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.070g，0.189 mmol)、THF∶DMF(5mL∶1mL)、(S)-(-)四氢呋喃-2-甲酸(0.032g，0.283mmol)、 TBTU(0.182g，0.567mmol)和TEA(3.0mL)制备标题化合物。将得到的粗制 物通过碱性氧化铝上的柱色谱法纯化，用2％的氨在10.0％MeOH∶DCM中的 溶液洗脱，得到0.010g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.80(m， 3H)，2.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.94(m，1H)，4.27-4.32(m，3H)，7.42(d，1H)， 7.60(d，2H)，7.85(d，J＝5.4Hz，2H)，8.20(d，J＝4.5Hz，2H)，8.52(s，1H)， 12.50(s，1H)；MS(m/z)：467.08(M+H)⁺。

实施例-110

N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.070g，0.189 mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-碳酰氯(0.026g，0.283mmol)、无水THF(5mL)、 DIPEA(2mL)制备标题化合物。使用2％的氨在20％MeOH∶DCM中的溶液作 为流动相，将得到的粗制物通过柱色谱法纯化，得到0.020g期望的标题产 物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ3.50(s，3H)，4.41(d，J＝18.0Hz，1H)， 6.99(s，1H)，7.43(br，2H)，7.67(d，1H)，7.78(s，1H)，8.28(d，J＝4.5Hz，2H)， 8.30(s，1H)，9.08(t，1H)；MS(m/z)：477.10(M+H)⁺。

实施例-111

N-(4-氯-2-氟-3-(4，5-二氢-3-(4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-氧代-1，2，4- 三唑-1-基)苄基)新戊酰胺

向N-(4-氯-2-氟-3-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基) 新戊酰胺(中间体-68，0.050g，0.094mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液中，加 入3，3-二甲基丁-1-炔(0.011g，0.142mmol)、TBAF(0.074g，0.283mmol)和双 (三苯基膦)二氯化钯(II)(0.020g，0.022mmol)，并将反应物质在80℃搅拌 5-6h。反应结束以后，将反应物质用水淬灭，并用DCM萃取并浓缩。将得 到的粗产物用硅胶柱上的柱色谱法纯化，并用2.0％EA∶DCM作为流动相， 得到0.022g期望的标题产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.09(s，9H)， 1.25(s，9H)，4.31(br s，2H)，7.35-7.51(m，4H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)， 8.18-8.20(m，1H)；MS(m/z)：481.14(M-H)^-。

实施例-112

N-(4-氯-3-(3-(4-(2-环丙基乙炔基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1- 基)-2-氟苄基)新戊酰胺

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-3-(4，5-二氢-3-(4- 碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊酰胺(中间体-68，0.050g，0.094 mmol)、乙炔基环丙烷(0.009g，0.142mmol)、TBAF(0.074g，0.283mmol)、 双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.003g，0.003mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题 化合物，得到0.018g期望的标题产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ0.75 (m，2H)，0.77-0.91(m，2H)，1.36(s，9H)，1.53-1.59(m，2H)，7.38(t，J＝5.9Hz， 1H)，7.46-7.52(m，3H)，8.79(d，J＝4.4Hz，2H)，8.19(t，J＝4.3Hz，1H)；MS (m/z)：467.15(M+H)⁺。

实施例-113

N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁 酯(中间体-53，0.300g)、异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲 酰酯(中间体-69，0.300g)、DCM(20mL)、三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物， 得到0.030g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ4.49(m，2H)， 7.74-7.77(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)，7.87(d，J＝5.1Hz，2H)，8.19(d，J＝4.2 Hz，2H)，10.06(m，1H)，12.76(s，1H)；MS(m/z)：467.15(M+H)⁺。

实施例-114

N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-70，0.080g，0.206 mmol)、新戊酰氯(0.027g，0.227mmol)、THF(5.0mL)和TEA(0.2mL)制备 标题化合物，得到0.043g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.13 (s，9H)，4.31-4.32(m，2H)，7.86(d，J＝6.5Hz，2H)，8.13-8.18(m，3H)，12.70(s， 1H)；MS(m/z)：471.14(M+H)⁺。

实施例-115

N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺

根据在实施例-107中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.100g，0.271 mmol)、THF∶DMF(5mL∶1mL)、3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸(0.053g，0.407 mmo1)、TBTU(0.261g，0.813mmol)、TEA(2.0mL)制备标题化合物。将得到 的粗制物通过柱色谱法纯化，使用碱性氧化铝作为固定相，并用2％的氨在 10.0％MeOH∶DCM中的溶液洗脱，得到0.012g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ1.05(s，6H)，3.30(s，2H)，4.30(d，J＝4.5Hz，1H)，4.36(s， 1H)，7.53(d，J＝6.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.08(t，J＝4.5Hz，1H)，8.21(d，J＝ 6.3Hz，2H)；MS(m/z)：469.04(M+H)⁺。

实施例-116

N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用2-(4-氯-3-氟苯基)肼甲酸叔丁酯 (中间体-71，0.828g，0.003mmol)、异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基) 苯甲酰酯(中间体-26的步骤-3，1.3g，0.043mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸 (5.0mL)制备标题化合物，得到0.500g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ4.45(d，2H)，7.48(d，J＝15.0Hz，1H)，7.68-7.83(m，3H)，7.85(d， 1H)，7.99(d，J＝17.1Hz，1H)，10.08(d，J＝12.0Hz，1H)，12.73(s，1H)。

实施例-117

N-(4-氯-3-(4，5-二氢-1-(4，4-二甲基环己基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用4，4-二甲基2-环己基肼甲酸叔丁 酯(中间体-72，0.269g，1.1mmol)、异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基) 苯甲酰酯(中间体-26的步骤-2，0.400g，1.2mmol)、DCM(20mL)、三氟乙酸 (5.0mL)制备标题化合物，得到0.200g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.33(s，6H)，1.43-1.91(m，8H)，3.86-3.94(m，1H)，4.41(d，J＝4.5 Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.58(d，J＝6.3Hz，1H)， 10.02-10.04(m，1H)，11.95(s，1H)；MS(m/z)：431.17(M+H)⁺。

实施例-118

N-(4-氯-3-(4，5-二氢-1-(4，4-二甲基环己基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)新戊酰胺

向5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(4，4-二甲基环己基)-2H-1，2，4-三唑 -3(4H)-酮(中间体-73，0.070g，0.202mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液 中，加入DIPEA(2.0mL)和新戊酰氯(0.30g，0.242mmol)，并将反应物质在 室温搅拌16h。反应结束以后，将反应物质用水淬灭，并用10％MeOH∶DCM 萃取。将有机层用稀HC1洗涤并浓缩。将得到的粗制物用碱性氧化铝上的柱 色谱法纯化，用2.0％MeOH∶DCM洗脱，得到0.040g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.44(s，6H)，1.47(s，9H)，1.81-1.94(m，8H)，3.86-3.90 (m，1H)，4.40(s，2H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz， 1H)，8.16(t，1H)，11.93(s，1H)；MS(m/z)：419.21(M+H)⁺。

实施例-119

(R)-N-(4-氯-2-氟-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑 -3-基)苄基)四氢呋喃-2-甲酰胺

根据在实施例-107中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-70，0.090g，0.233 mmol)、THF∶DMF(5mL∶1mL)、(R)-(-)-四氢呋喃-2-甲酸(0.040g，0.349 mmol)、TBTU(0.224g，0.699mmol)和TEA(0.5mL)制备标题化合物。使用 碱性氧化铝作为固定相，并使用2％的氨在10.0％MeOH∶DCM溶液中的溶液 作为流动相，将得到的粗制物用柱色谱法纯化，得到0.015g期望的产物。 ¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.78-1.91(m，2H)，2.09-2.15(m，1H)，3.74(m， 1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.28(m，1H)，4.43(m，2H)，7.65(m，2H)，7.86(d，J＝ 8.72Hz，2H)，8.18(d，J＝8.52Hz，2H)，8.45(d，J＝16.0Hz，1H)，12.71(s，1H)。

实施例-120

N-(3-(1-叔丁基-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苄基)-2，2，2-三 氟乙酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用2-叔丁基肼甲酸叔丁酯(中间体-74， 0.233g，1.2mmol)、异氰酸-2-氯-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰酯(中间 体-26的步骤-3，0.400g，1.2mmol)、DCM(10mL)、三氟乙酸(5.0mL)制备标 题化合物，得到0.100g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.52(s， 9H)，4.42(s，2H)，7.39(d，1H)，7.41(s，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，2H)，10.0(br s， 1H)，12.0(br s，1H)；MS(m/z)：377.20(M+H)⁺。

实施例-121

N-(3-(1-叔丁基-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用2-叔丁基-5-(5-(氨基甲基)-2-氯 苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-75，0.250g)、新戊酰氯(1.0mL)、DIPEA (2.0mL)和无水THF(5mL)制备标题化合物，得到0.180g期望的产物。¹H  NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.08(s，9H)，1.49(s，9H)，4.24(d，J＝4.5Hz， 2H)，7.32(dd，J＝4.5Hz，3.6Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.50(s，1H)，8.14(d，J＝4.5 Hz，1H)；MS(m/z)：365.20(M+H)⁺。

实施例-122

N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-3-甲氧基-2，2-二甲基丙酰胺

向3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑 -5(4H)-酮(中间体-63，0.250g，0.678mmol)在THF∶DMF(5mL∶1mL)中的溶 液中，加入TBTU(0.653g，2.3mmol)、TEA(4.0mL)，并将反应物质在室温 搅拌1h。向反应混合物中加入3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸(0.134g，1.01mmol)， 并继续在室温搅拌2天。反应结束以后，将反应物质用水淬灭，并用乙酸乙 酯萃取。将有机层分离、干燥并浓缩，得到粗产物。通过用5.0％MeOH∶DCM 洗脱，将得到的粗制物用碱性氧化铝上的柱色谱法纯化，得到0.110g期望 的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.15(s，6H)，1.18(s，3H)，3.09(t，2H)， 4.32(d，J＝11.4Hz，2H)，7.43(dd，J＝4.5Hz，3.6Hz，1H)，7.45(d，1H)，7.86(d， J＝5.4Hz，2H)，8.15(t，1H)，8.20(d，2H)，12.50(br s，1H)；MS(m/z)：483.20 (M+H)⁺。

实施例-123

N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基) 新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(4- 氯-3-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-76，0.250g)、新戊酰氯(1.0 mL)、DIPEA(2.0mL)、无水THF(5mL)制备标题化合物，得到0.110g期望 的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.24(s，9H)，4.30(d，J＝14.7Hz，2H)， 7.40(dd，J＝4.5Hz，3.6Hz，1H)，7.43(d，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(d， 1H)，7.98(d，1H)，8.18(t，J＝15.0Hz，11H)，12.70(s，1H)；MS(m/z)：437.59 (M+H)⁺。

实施例-124

N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-1-(4，4-二甲基环己基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用4，4-二甲基2-环己基肼甲酸叔丁 酯(中间体-72，0.400g)、异氰酸-5-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲 酰酯(中间体-69，0.400g)、DCM(10mL)、三氟乙酸(5.0mL)制备标题化合物， 得到0.150g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ0.93(s，6H)， 1.32-1.35(m，2H)，1.36-1.46(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，3.89 (m，1H)，4.42(m，2H)，7.72(m，2H)，10.0(s，1H)，12.01(s，1H)；MS(m/z)： 449.48(M+H)⁺。

实施例-125

N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-1-(4，4-二甲基环己基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(4，4-二甲基环己基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-77，0.200g)、新戊 酰氯(0.5mL)、TEA(2.0mL)、无水THF(5mL)制备标题化合物，得到0.033 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.36(s，6H)，1.37(s，9H)，1.62(m， 2H)，1.79(m，1H)，1.82(m，2H)，1.89(m，2H)，3.46-3.94(m，1H)，4.28(s，2H)， 7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.72Hz，1H)，8.15(m，1H)，11.95(s，1H)； MS(m/z)：436.55(M+H)⁺。

实施例-126

N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄基) 新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(4-氯苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-78，0.120g)、新戊酰氯(0.5 mL)、TEA(2.0mL)、无水THF(5mL)制备标题化合物，得到0.033g期望的 产物。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.12(s，9H)，4.30(br s，2H)，7.53-7.63(m， 4H)，7.95(d，J＝12.8Hz，2H)，8.14(s，1H)，12.61(s，1H)；MS(m/z)：437.47 (M+H)⁺。

实施例-127

N-(4-氯-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2- 甲氧基苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-79，0.200g)、新 戊酰氯(0.2mL)、TEA(2.0mL)、无水THF(5mL)制备标题化合物，得到0.015 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.15(s，9H)，3.91(s，3H)，4.22(m， 2H)，7.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.87(m，2H)，7.99(m，1H)，8.15(m，2H)，12.57 (s，1H)；MS(m/z)：483.38(M+H)⁺。

实施例-128

N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三 唑-3-基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-81，0.300g)、 新戊酰氯(0.3mL)、TEA(2.0mL)、无水THF(5mL)制备标题化合物，得到 0.065g期望的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.12(s，9H)，4.30(m，2H)， 7.61-7.69(m，3H)，8.16(br s，1H)，8.25(br s，2H)，12.73(s，1H)；MS(m/z)： 489.47(M+H)⁺。

实施例-129

N-(4-氯-2-氟-5-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三 唑-3-基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-82，0.300g)、 新戊酰氯(0.3mL)、TEA(2.0mL)、无水THF(10mL)制备标题化合物，得到 0.050g期望的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.12(s，9H)，4.31(d，J＝6.8 Hz，2H)，7.63-7.71(m，2H)，8.05-8.07(m，1H)，8.16(m，1H)，8.55(d，J＝13.2 Hz，1H)，9.29(s，1H)，12.85(s，1H)；MS(m/z)：472.41(M+H)⁺。

实施例-130

N-(2，4-二氯-5-(3-(4-(2-环丙基乙炔基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑 -1-基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(2，4-二氯-5-(4，5-二氢-3-(4-碘 苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊酰胺(中间体-84，0.150g，0.028 mmol)、乙炔基环丙烷(0.038g，0.56mmol)、TBAF(0.268g，0.85mmol)、双(三 苯基膦)二氯化钯(II)(催化量)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物，得到0.050 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.77(m，2H)，0.93(m，2H)， 1.21(s，9H)，1.58(m，1H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.82-7.91 (m，2H)，7.95(s，1H)，8.21(m，1H)

实施例-131

N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟 苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-86，0.300g)、新戊酰氯 (0.3mL)、TEA(2.0mL)、无水THF(10mL)制备标题化合物，得到0.083g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.13(s，9H)，4.30(d，J＝6.4Hz， 2H)，7.53-7.66(s，3H)，7.91-8.15(s，3H)，12.67(s，1H)；MS(m/z)：455.19 (M+H)⁺。

实施例-132

N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄 基)-2-氟苯甲酰胺

将2-氟苯甲酸(0.400g)、亚硫酰氯(20mL)和DMF(催化量)的混合物回 流5h，并将多余的溶剂在减压下除去，以得到粗产物。将得到的粗产物加 入5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间 体-78，0.250g)和DIPEA(1.0mL)在THF(20mL)中的溶液中，并将反应物质 搅拌3h。反应结束以后，将反应物质用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有 机层分离，浓缩，得到0.032g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ4.53 (br s，2H)，7.29(m，2H)，7.70(m，3H)，7.78(m，3H)，7.95(br s，2H)，8.94(br s， 1H)，12.63(br s，1H)；MS(m/z)：475.39(M+H)⁺。

实施例-133

N-(4-氯-2-氟-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)异丁酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-70，0.100g)、2-甲基 丙酰氯(0.1mL)、TEA(0.1mL)、无水THF(5mL)制备标题化合物，得到0.028 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.01(s，6H)，4.32(d，J＝7.6Hz， 2H)，7.67-7.71(m，2H)，7.85(d，J＝11.2Hz，2H)，8.17(d，J＝11.6Hz，2H)，8.36 (m，1H)，12.73(s，1H)；MS(m/z)：457.37(M+H)⁺。

实施例-134

N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟苄 基)-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺

步骤-1：N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2- 氟苄基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺的制备

根据在实施例-107中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(4-氯苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-78，0.250g，0.708mmol)、 THF∶DMF(5mL∶1mL)、3-羟基-2，2-二甲基丙酸(0.091g，0.407mmol)、TBTU (0.340g，1.062mmol)、TEA(2.0mL)制备标题化合物，得到0.150g期望的产 物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.05(s，6H)，2.68(s，2H)，4.32(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.53(d，J＝12.0Hz，2H)，7.64-7.67(m，2H)，7.95-7.98(m，2H)，8.08(br s， 1H)；MS(m/z)：453.27(M⁺H)⁺。

步骤-2：N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2- 氟苄基)-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺的制备

在0-5℃，向N-(4-氯-5-(1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-2-氟苄基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺(0.150g，0.330mmol)在THF(5.0mL) 中的溶液中，加入DAST(0.079g，0.495mmol)，并在室温搅拌5-6h。反应 结束以后，将反应物质用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，浓缩， 并通过用2％的氨在10.0％MeOH∶DCM中的溶液洗脱，将得到的粗制物使用 碱性氧化铝用柱色谱法纯化，得到0.013g期望的产物。¹H NMR(300MHz， CDCl₃)：δ1.13(s，6H)，4.32(m，3H)，4.46(s，1H)，7.55(m，2H)，7.69(m，2H)， 7.94-7.97(m，2H)，8.31(s，1H)，12.61(s，1H)；MS(m/z)：454.25(M+H)⁺。

实施例-135

N-(4-氯-5-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2- 氟苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯-4-氟苯 基)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-88，0.200g)、新戊酰 氯(0.5mL)、TEA(2.0mL)、无水THF(5mL)制备标题化合物，得到0.074g 期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.11(s，9H)，2.32(s，3H)，4.29 (d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝11.6Hz，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.79(d，J＝10.4 Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.15(m，1H)，12.60(s，1H)；MS(m/z)：451.52(M+H)⁺。

实施例-136

N-(4-氯-5-(3-(4-(2-环丙基乙炔基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1- 基)-2-氟苄基)新戊酰胺

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-3-(4- 碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊酰胺(中间体-90，0.200g，0.370 mmol)、乙炔基环丙烷(0.050g，0.75mmol)、TBAF(0.360g，1.13mmol)、双(三 苯基膦)二氯化钯(II)(催化量)和DMSO(3.0mL)在80℃制备标题化合物，得 到0.080g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.77(br s，9H)，0.92 (br s，2H)，1.10(s，3H)，1.57(m，1H)，4.30(d，J＝5.4Hz，2H)，7.43-7.50(m，3H)， 7.65(d，J＝5.4Hz，2H)，7.77(d，J＝5.1Hz，2H)，12.57br s，1H)；MS(m/z)： 467.36(M+H)⁺。

实施例-137

N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-3-(4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-氧代-1，2，4- 三唑-1-基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(4-氯-2-氟-5-(4，5-二氢-3-(4- 碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊酰胺(中间体-90，0.100g，0.189 mmol)、3，3-二甲基丁-1-炔(0.031g，0.378mmol)、TBAF(0.178g，0.567mmol)、 双(三苯基膦)二氯化钯(II)(催化量)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物，得到 0.050g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.10(s，9H)，1.30(s，9H)， 4.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.78(d，J＝ 8.1Hz，2H)，8.14(br s，1H)，12.60(br s，1H)；MS(m/z)：483.29(M+H)⁺。

实施例-138

N-(4-氯-3-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-91，0.350g， 0.945mmol)、新戊酰氯(0120g，0.945mmol)、DIPEA(2.0mL)、无水THF(10 mL)制备标题化合物，得到0.080g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)： δ1.11(s，9H)，4.30(d，J＝6.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.64(m， 2H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(m，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，9.32(s，1H)， 12.82(s，1H)；MS(m/z)：454.50(M+H)⁺。

实施例-139

N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基) 新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3- 氯-4-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-92，0.300g，0.852mmol)、新戊 酰氯(0.108g，0.852mmol)、DIPEA(2.0mL)、无水THF(10mL)制备标题化 合物，得到0.050g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.13(s，9H)， 4.29(d，J＝5.4Hz，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.91-8.18 (m，3H)，12.65(s，1H)；MS(m/z)：437.23(M+H)⁺。

实施例-140

N-(4-氯-3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(3- 氯-4-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-93，0.350g，1.00mmol)、新戊 酰氯(0.128g，1.0mmol)、DIPEA(2.0mL)、无水THF(10mL)制备标题化合 物，得到0.200g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.13(s，9H)， 2.34(s，3H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.82 (d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.18(t，1H)，12.58(s，1H)；MS(m/z)：433.19 (M+H)⁺。

实施例-141

N-(4-氯-3-(3-(4-(2-环丙基乙炔基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基) 苄基)新戊酰胺

向N-(4-氯-3-(4，5-二氢-3-(4-碘苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊酰 胺(中间体-95，0.100g，0.196mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液中，加入乙炔 基环丙烷(0.035g，0.530mmol)、TBAF(0.150g，0.574)和双(三苯基膦)二氯化 钯(II)(催化量)，并将反应物质在80℃搅拌5-6h。反应结束以后，将反应物 质用水淬灭，并用DCM萃取并浓缩，得到0.050g期望的标题产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ0.76-.91(m，2H)，0.91-0.92(m，2H)，1.11(s，9H)，1.57 (m，1H)，4.28(br d，2H)，7.31-7.34(br d，1H)，7.42(br s，1H)，7.47-7.50(br m， 2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，12.58(s， 1H)；MS(m/z)：449.52(M+H)⁺。

实施例-142

N-(4-氯-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-96，0.250g，0.678 mmol)、新戊酰氯(0.3mL)、TEA(2.0mL)和无水THF(5mL)制备标题化合物， 得到0.150g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.13(s，9H)，4.30 (d，J＝6.0Hz，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.59-7.62(m，3H)，7.71-7.76(m，1H)， 8.19-8.29(m，3H)，12.68(s，1H)；MS(m/z)：453.38(M+H)⁺。

实施例-143

N-(4-氯-3-(4，5-二氢-3-(4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-5-氧代-1，2，4-三唑 -1-基)苄基)异丁酰胺

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(4，5-二氢-3-(4-碘苯 基)-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)异丁酰胺(中间体-98，0.060g，0.120mmol)、 3，3-二甲基丁-1-炔(0.014g，0.181mmol)、TBAF(0.094g，0.362mmol)、双(三 苯基膦)氯化钯(II)(0.003g，0.003mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物， 得到0.015g期望的产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ1.03(s，6H)，1.30(s， 9H)，2.50(m，1H)，4.27(d，J＝5.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.50 (m，3H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，8.38(m，1H)；MS (m/z)：449.9(M-H)^-。

实施例-144

N-(4-氯-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)异丁酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.250g，0.678 mmol)、异丁酰氯(0.108g，1.01mmol)、TEA(2.0mL)和无水THF(5mL)制备 标题化合物，得到0.350g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.14 (d，J＝6.6Hz，6H)，2.41-2.43(m，1H)，4.30(d，J＝6.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.86(d，J＝9.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.4Hz，2H)， 8.38(m，1H)，12.69(s，1H)；MS(m/z)：43924(M+H)⁺。

实施例-145

N-(4-氯-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基) 新戊酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基) 氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-94，0.150g，0.420mmol)、异氰酸 -4-(三氟甲基)苯甲酰酯(中间体-59，0.181g，0.84mmol)、DCM(15mL)和三氟 乙酸(3.0mL)制备标题化合物，得到0.070g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.13(s，9H)，4.29(d，J＝5.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz， 2H)，8.19(m，1H)，12.79(s，1H)；MS(m/z)：456.59(M+H)⁺。

实施例-146

N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基) 苄基)新戊酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用3-氟-异氰酸-4-(三氟甲基)苯甲酰 酯(中间体-99，2.0g)、2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸 叔丁酯(中间体-94，1.0g)、DCM(15mL)和三氟乙酸(3.0mL)制备标题化合 物，得到0.900g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)， 4.29(d，J＝5.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.62(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.86-8.10(m，3H)，8.19(m，1H)，12.86(s，1H)；MS(m/z)：471.35 (M+H)⁺。

实施例-147

N-(4-氯-3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基) 苄基)新戊酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰 酯(中间体-100，2.0g)、2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲 酸叔丁酯(中间体-94，1.0g)、DCM(15mL)和三氟乙酸(3.0mL)制备标题化合 物，得到0.900g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)， 4.29(d，J＝5.1Hz，2H)，7.36(d，J＝9.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.61(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10-8.18(m，2H)，8.27(s，1H)，12.82(s，1H)； MS(m/z)：487.29(M+H)⁺。

实施例-148

N-(4-氯-3-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基) 苄基)新戊酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰 酯(中间体-101，0.196g，0.84mmol)、2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]甲 基}苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-94，0.150g，0.420mmol)、DCM(15mL)和三 氟乙酸(3.0mL)制备标题化合物，得到0.090g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43 (s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70-7.76(m，1H)，8.19-8.23(m，3H)，12.76(s， 1H)；MS(m/z)：471.32(M+H)⁺。

实施例-149

N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4- 三唑-1-基)苄基)异丁酰胺

步骤1：N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-碘苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基) 苄基)异丁酰胺的制备

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-3-氟-4-碘苯甲酰酯(中间体 -102，1.0g)、2-(2-氯-5-{[(2-甲基丙酰基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯(中间 体-97，0.800g)、DCM(15mL)和三氟乙酸(3.0mL)制备标题化合物，得到 0.900g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.30(s，6H)，2.43-2.45 (m，1H)，4.26(m，2H)，7.01(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)， 7.84-7.91(m，1H)，8.01-8.06(m，1H)，8.22(s，1H)，8.36(br s，1H)，12.66(m， 1H)；MS(m/z)：515.21(M+H)⁺。

步骤-2：N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-4，5-二氢-5-氧 代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)异丁酰胺的制备

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-碘苯基)-4，5- 二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)异丁酰胺(0.080g，0.155mmol)、3，3-二甲基 丁-1-炔(0.019g，0.233mmol)、TBAF(0.121g，0.466mmol)、双(三苯基膦)氯 化钯(II)(0.004g，0.006mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题化合物，得到0.009 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.02(d，J＝6.9Hz，6H)，1.31 (s，9H)，2.39-2.42(m，1H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.43(s，1H)，7.57-7.67(m，4H)，8.37(m，1H)，13.0(br s，1H)；MS(m/z)：469.31 (M+H)⁺。

实施例-150

N-(4-氯-3-(3-(4-(2-环丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑 -1-基)苄基)异丁酰胺

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(3-氟-4-碘苯基)-4，5- 二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)苄基)异丁酰胺(实施例-149的步骤1，0.080g， 0.155mmol)、乙炔基环丙烷(0.019g，0.233mmol)、TBAF(0.121g，0.466 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.004g，0.006mmol)和DMSO(3.0mL)制备 标题化合物，得到0.009g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 0.79-0.92(m，2H)，1.011(m，2H)，1.30(s，6H)，1.63(m，1H)，2.39(m，1H)，4.28 (d，J＝5.7Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.43(s，1H)，7.57-7.67(m，4H)，8.37(m，1H)； MS(m/z)：453.24(M+H)⁺。

实施例-151

N-(4-氯-3-(4，5-二氢-5-氧代-3-(4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1，2，4-三唑-1- 基)苄基)新戊酰胺

在0℃，向吡咯烷(0.060g，0.830mmol)在DMF中的冷溶液中，加入NaH (0.034g，0.830mmol)，并将反应物质搅拌1h。然后，在0℃加入N-(3-(3-(4-(溴 甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)-4-氯苄基)新戊酰胺(中间体-103， 0.200g，0.419)在DMF中的溶液，并继续在5-10℃搅拌2-3h。将反应物质在 冰中淬灭，并将pH调至6-7，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥 并浓缩。将得到的粗产物通过碱性氧化铝上的柱色谱法纯化，用 5％MeOH∶DCM洗脱，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)： δ1.23(s，9H)，1.79(br s，4H)，2.53(br s，4H)，3.66(s，2H)，4.48(d，J＝5.7Hz， 2H)，6.08(m，1H)，7.26-7.54(m，5H)，7.79(d，J＝7.8Hz，2H)；MS(m/z)：468.51 (M+H)⁺。

实施例-152

N-(3-(3-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1- 基)-4-氯苄基)新戊酰胺

在10℃，向2，2，2-三氟乙醇(0.042g，0.410mmol)在THF中的溶液中，加 入NaH(0.017g，0.041mmol)，并继续在室温搅拌1h。然后，向反应混合物 中加入N-(3-(3-(4-(溴甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三唑-1-基)-4-氯苄基) 新戊酰胺(中间体-103，0.100g，0.041mmol)在THF和TBAI(0.004g，0.0012 mmol)中的溶液。将反应物质回流2-3h。将反应物质在冰中淬灭，并将pH 调至6-7，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.060 g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.12(s，9H)，4.11-4.17(m，2H)， 4.28(d，J＝5.4Hz，2H)，4.71(s，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.46 (d，J＝7.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，8.18(t， 1H)；MS(m/z)：497.31(M+H)⁺。

实施例-153

N-(4-氯-3-(4，5-二氢-3-(4-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-5-氧代 -1，2，4-三唑-1-基)苄基)新戊酰胺

根据在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-4-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯甲酰酯(中间体-104，0.196g，0.84mmol)、2-(2-氯-5-{[(2，2-二甲基丙酰 基)氨基]甲基}苯基)肼甲酸叔丁酯(中间体-94，0.150g，0.420mmol)、DCM(15 mL)和三氟乙酸(3.0mL)制备标题化合物，得到0.090g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.06(s，9H)，1.35(s，6H)，3.25(m，1H)，4.27(d，J＝5.4 Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)， 8.01-8.04(m，2H)，8.10-8.17(m，3H)，12.73(s，1H)；MS(m/z)：495.39(M+H)⁺。

实施例-154

N-(4-氯-3-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)新戊酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(4- 氯-3-甲基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(中间体-106，0.300g，0.859mmol)、新 戊酰氯(0.130g，1.03mmol)、TEA(2.0mL)、无水THF(5mL)制备标题化合 物，得到0.140g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.13(s，9H)， 2.37(s，3H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.70(br d，1H)，7.91(s，1H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H)， 12.56(s，1H)；MS(m/z)：433.38(M+H)⁺。

按照在实施例-108中描述的规程，使用下表中提及的对应中间体、TEA 和THF，制备实施例-155至实施例-163。

按照在实施例-111中描述的规程，使用下表中提及的对应中间体、双(三 苯基膦)二氯化钯(II)、TBAF和DMSO，制备实施例-164至实施例-171。

按照在中间体-41中描述的规程，使用下表中提及的对应中间体、NaH 和DMF制备实施例-172。

按照在实施例-83中描述的规程，使用下表中提及的对应中间体、TFA 和DCM，制备实施例-173和实施例-174。

按照关于实施例-134的步骤-2描述的规程，使用实施例-115、DAST和 THF制备实施例-175。

按照关于中间体-26的步骤-6描述的规程，使用下表中提及的使用的对 应中间体、三甲基铝(2M的在甲苯中的溶液)和无水甲苯，制备实施例-176 至实施例-179。

实施例-180

N-((6-环丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶-3-基)甲基)新戊酰胺

步骤-1：(6-环丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备

将6-环丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶-3-甲腈(0.110g)在乙醇(10mL)和BOC酸酐(0.150g)、TEA(1.0mL)、 Pd/C(催化量)中的溶液在氢气氛下在35-40psi压力下在Parr设备中搅拌4-5 h。将反应物质过滤，并将得到的滤液浓缩，得到0.100g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ0.93-0.98(m，4H)，1.36(s，9H)，2.09(m，1H)，4.12(d，J ＝5.7Hz，2H)，7.51(m，1H)，7.69(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，8.43(d，J＝ 7.8Hz，2H)；MS(m/z)：476.13(M+H)⁺。

步骤-2：N-((6-环丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4- 三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)新戊酰胺的制备

将(6-环丙基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.100g)在EtOC∶HCl(5.0mL)中的溶液在 室温搅拌6h。除去多余的溶剂，并将DCM(5.0mL)、TEA(0.5mL)和新戊 酰氯(0.045g)在氮气氛下加入到反应混合物中。将反应物质在室温搅拌4h。 在真空下除去多余的溶剂，并将残余物用水稀释，用EtOAc萃取并浓缩，得 到0.020g产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.98(m，4H)，1.12(s，9H)， 2.73(m，1H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)， 8.13(t，1H)，8.19(d，J＝9.3Hz，2H)，8.40(s，1H)，12.75(s，1H)；MS(m/z)： 460.30(M+H)⁺

实施例-181

N-(4-氯-3-(1-(4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4- 三唑-3-基)苄基)新戊酰胺

步骤1：N-(4-氯-3-(1-(4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

根据在实施例-111中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-4，5- 二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(中间体-126，1.100g， 3.88mmol)、乙炔基环丙烷(0.127g，1.93mmol)、TBAF(1.10g，3.88mmol)、 双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.036g，0.051mmol)和DMSO(3.0mL)制备标题 化合物，得到0.400g期望的标题产物。¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ0.95 (m，4H)，1.56(m，1H)，4.44(br s，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.46(m， 2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(m，3H)，10.12(br s，1H)；MS(m/z)：479.11 (M+H)⁺。

步骤2：5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-2-(4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟苯 基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮的制备

按照在中间体-106的步骤-2中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(1-(4-(2-环丙 基乙炔基)-2-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2，2，2-三氟乙 酰胺(0.300g)、KOH(0.300g)、水(2.0mL)、THF(10.0mL)制备标题化合物， 得到0.200g期望的产物。MS(m/z)：383.16(M+H)⁺。

步骤-3：N-(4-氯-3-(1-(4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺的制备

根据在实施例-108中描述的规程，使用5-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-2-(4-(2-环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(0.100g，0.266 mmol)、新戊酰氯(0.040g，0.319mmol)、THF(10.0mL)和TEA(2mL)制备标 题化合物，得到0.040g期望的产物。1H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ0.78(m， 2H)，0.919(m，2H)，1.11(br s，9H)，1.56(m，1H)，4.28(br d，2H)，7.32-7.41(m， 3H)，7.56(br s，3H)，8.16(s，1H)，12.46(s，1H)；MS(m/z)：467.22(M+H)⁺。

实施例-182

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺

向N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体-144，0.075g，0.158mmol)在DCM∶乙 腈∶水(0.2ml∶0.2mL∶0.3mL)的混合物中的溶液中，加入高碘酸钠(0.050g， 0.238mmol)和氯化钌(0.001g，0.003mmol)，并将反应物质在室温搅拌4h。 反应结束以后，将反应物质穿过硅藻土床过滤，并用DCM萃取。将有机层 分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物用中性氧化铝上的柱色谱法 纯化，用10％MeOH∶DCM洗脱，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz， DMSO d₆)：δ1.30(s，9H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，7.55-7.71(m，4H)，7.86(d，J ＝8.7Hz，2H)，8.19(d，J＝9.0Hz，2H)，12.71(s，1H)。MS(m/z)：489.04 (M+H)⁺。

实施例-183

6-(二氟甲基)-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)烟腈

按照在实施例-83中描述的规程，使用异氰酸-5-氰基-2-(二氟甲基)烟酰 酯(中间体-145，0.900g，4.03mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁酯(中间 体-53，1.0g，3.63mmol)、TFA(10mL)、DCM(40mL)制备标题化合物，得到 0.350g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ7.45-7.56(t，J＝53.4Hz， 1H)，7.90(d，J＝9.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H)，8.77(s，1H)，9.32(s，1H)， 13.01(s，1H)；MS(m/z)：382.15(M+H)⁺。

实施例-184

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)环丁烷甲酰胺

根据在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.100g，0.271 mmol)、TEA(1.0mL)、DCM(10mL)、环丁烷碳酰氯(0.041g，0.352mmol) 制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 2.05(m，6H)，3.08(m，1H)，4.29(m，2H)，7.44(m，1H)，7.60(m，2H)，7.86(m， 2H)，8.17(m，3H)，12.69(s，1H)；MS(m/z)：451.07(M+H)⁺。

实施例-185

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄 基)环戊烷甲酰胺

根据在实施例-17中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(中间体-63，0.100g，0.271 mmol)、TEA(1.0mL)、TBTU(0.261g，0.813mmol)、THF∶DMF(10mL)、 环戊烷甲酸(0.061g，0.542mmol)制备标题化合物，得到0.025g期望的产物。 1H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.50-1.76(m，8H)，2.62(s，1H)，4.30(d，2H)， 7.45(m，1H)，7.61(m，2H)，7.85(d，J＝9.6Hz，2H)，8.19(d，J＝8.1Hz，2H)， 8.40(m，1H)，12.69(s，1H)；MS(m/z)：465.08(M+H)⁺。

实施例-186

N-((6-(二氟甲基)-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)新戊酰胺

步骤-1：3-(5-(氨基甲基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备

根据在中间体-16中描述的规程，使用6-(二氟甲基)-5-(5-氧代-1-(4-(三 氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)烟腈(实施例-183，0.050g，0.13 mmol)、兰尼镍(催化量)、TEA(0.040g，0.39mmol)在乙醇(20mL)中制备标题 化合物，得到0.50g期望的产物。

步骤-2：N-((6-(二氟甲基)-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)新戊酰胺的制备

按照在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-(二氟甲基)吡 啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.50g，0.12mmol)、新 戊酰氯(0.018g，0.14mmol)、TEA(0.038g，0.37mmol)在DCM(10mL)中制备 标题化合物，得到0.010g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ1.18 (s，9H)，4.38(s，2H)，7.24-7.63(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(s，1H)， 8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.61(s，1H)；MS(m/z)：470.25(M+H)⁺。

实施例-187

N-((6-(二氟甲基)-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)异丁酰胺

按照在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-(二氟甲基)吡 啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(实施例-186的步骤-1， 0.50g，0.12mmol)、异丁酰氯(0.017g，0.15mmol)、TEA(0.042g，0.41mmol) 和DCM(10mL)制备标题化合物，得到0.015g期望的产物。¹H NMR(300 MHz，DMSO d₆)：δ1.14-1.21(m，6H)，2.47(m，1H)，4.47(s，2H)，7.32-7.54(m， 1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，8.09(br s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，8.70(s， 1H)；MS(m/z)：456.14(M+H)⁺。

实施例-188

N-((6-(二氟甲基)-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺

按照在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-(二氟甲基)吡 啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(实施例-186的步骤-1， 0.75g，0.19mmol)、异丙基磺酰氯(0.042g，0.29mmol)、TEA(0.059g，0.58 mmol)和DCM(10mL)制备标题化合物，得到0.012g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.32(s，3H)，1.35(s，3H)，3.15(m，1H)，4.36(s，2H)， 7.26-7.66(m，3H)，8.08-8.11(m，3H)，8.65(s，1H)；MS(m/z)：492.08(M+H)⁺。

实施例-189

N-((6-(二氟甲基)-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三 唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丁烷甲酰胺

按照在实施例-108中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-(二氟甲基)吡 啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(实施例-186的步骤-1， 0.75g，0.19mmol)、环丁烷碳酰氯(0.035g，0.29mmol)、TEA(0.059g，0.58 mmol)和DCM(10mL)制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ1.89-2.29(m，7H)，4.45(s，2H)，7.31-7.52(m，1H)，7.72 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)，8.66(s，1H)；MS(m/z)： 468.26(M+H)⁺。

实施例-190

N-(4-氯-3-(3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据在实施例111中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(4-碘苯基)-5-氧代 -4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(中间体-146，0.300g， 0.568mmol)、乙炔基环丙烷(0.056g，0.852mmol)、TBAF(0.444g，1.72 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.016g，0.022mmol)和DMSO(3.0mL) 制备标题化合物，得到0.020g期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ 0.75(m，2H)，0.90(m，2H)，1.55(m，1H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，7.38(d，J＝ 6.6Hz，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)， 10.06(m，1H)，12-13(br s，1H)。MS(m/z)：461.12(M+H)⁺。

实施例-191

N-(4-氯-3-(3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苄基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺

步骤-1：1-(5-(氨基甲基)-2-氯苯基)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-1H-1，2，4- 三唑-5(4H)-酮的制备

按照在中间体-106的步骤-2中描述的规程，使用N-(4-氯-3-(3-(4-(环丙 基乙炔基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺 (实施例-190，0.100g)、LiOH(0.100g)、水(2.0mL)、THF(10.0mL)制备标题 化合物，得到0.050g期望的产物。MS(m/z)：365.83(M+H)⁺。

步骤-2：N-(4-氯-3-(3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-1-基)苄基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺的制备

根据在实施例-107中描述的规程，使用1-(5-(氨基甲基)-2-氯苯 基)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.080g，0.228mmol)、 DMF(5mL)、3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸(0.040g，0.342mmol)、BOP(0.151g， 0.342mmol)、TEA(2.0mL)制备标题化合物，得到0.010g期望的产物。¹H  NMR(300MHz，DMSO d₆)：δ0.75(m，2H)，0.83(m，2H)，1.10(s，6H)，1.51(m， 1H)，3.34(m 2H)，4.31(br s，2H)，4.85(m，1H)，7.37-7.50(m，3H)，7.58(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.77-7.83(m，3H)，8.11(br s，1H)，12.56(s，1H)；MS(m/z)：465.07 (M+H)⁺。

实施例-192

3-氟-N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2，2-二甲基丙酰胺

步骤-1：N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺的制备

按照在实施例-107中描述的规程，使用3-(5-(氨基甲基)-2-(二氟甲基)吡 啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(实施例-186的步骤-1， 0.130g，0.33mmol)、DMF(5mL)、3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸(0.060g，0.50 mmol)、BOP(0.224g，0.50mmol)、TEA(2.0mL)制备标题化合物，得到0.070 g期望的产物。MS(m/z)：486.22(M+H)⁺。

步骤-2：3-氟-N-((6-(二氟甲基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代 -1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2，2-二甲基丙酰胺的制备

按照在实施例-134的步骤-2中描述的规程，使用N-((6-(二氟甲 基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基) 甲基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺(0.060g，0.12mmol)、DAST(0.060g，0.37 mmol)、DCM(10mL)制备标题化合物，得到0.005g期望的产物。¹H NMR (300MHz，DMSO d₆)：δ0.80(br s，6H)，4.22(br s，1H)，4.38-4.42(m，3H)， 7.41-7.66(m，3H)，7.95(br s，1H)，8.08-8.11(m，2H)，8.61(s，1H)；MS(m/z)： 488.23(M+H)⁺。

药理学活性

用于筛选mPGES-1抑制剂的体外方案：

mPGES-1(微粒体前列腺素E合酶-1)是在有还原型谷胱甘肽(GSH)存在 下通过异构化将内过氧化物底物PGH₂(前列腺素H₂)转化成产物PGE₂(地诺 前列酮)的微粒体酶。如下筛选mPGES-1抑制剂：使用基于抗-PGE₂抗体的 检测方法，评估它们在有mPGES-1存在下抑制从PGH₂形成PGE₂的能力。 通过在CHO细胞中表达(Ouellet M等人(2002)，Protein Expression and  Purification 26：489-495)，在内部制备重组人mPGES-1。以40-60μg/mL的 蛋白浓度，使用粗制的微粒体级分建立测定。在100％二甲亚砜(DMSO)中制 备试验化合物以得到20mM储备溶液，然后使用包含0.1M磷酸钾缓冲液 和2mM EDTA的测定缓冲液稀释。反应物中的DMSO的终浓度是0.5％(v/v)。 阴性对照包含除了酶以外的所有测定试剂。阳性对照包含在没有任何抑制剂 存在下的酶反应物。将试验化合物在含有2.5mM GSH和mPGES-1酶的测 定缓冲液中温育10分钟，随后以15μM的浓度加入PGH₂保持1分钟。通过 加入氯化亚锡(11mg/ml)来停止反应，并测量PGE₂水平(Masse F等人(2005)， Journal of Biomolecular Screening 10(6)599-605；Goedken RE等人(2008)， Journal of Biomolecular Screening 13(7)：619-625)by HTRF kit(CisBio))。

使用在阳性对照中发生的反应的百分比，测量mPGES-1酶活性的抑制。 使用最大酶反应物的抑制百分比，绘制浓度响应曲线。使用GraphPad PRISM 软件，通过非线性回归分析从浓度响应曲线计算IC₅₀值。

使用以上测定规程试验制备的化合物，并将得到的结果给出在表1中。 在1.0μM、3.0μM或10.0μM的浓度的抑制百分比与关于选定的实施例的IC₅₀(nM)细节一起给出在表中。使用以上测定规程试验制备的化合物，并发现所 述化合物具有小于200nM、优选地小于100nM、更优选地小于50nM或最优 选地小于20nM的IC₅₀。

在表1中显示了一些化合物的IC₅₀(nM)值，其中“A”表示小于50nM的 IC₅₀值，“B”表示在50.01-100.0nM的范围内的IC₅₀值，且“C”表示超过100nM 的IC₅₀值。

表1：

使用基于A549细胞的测定筛选mPGES-1抑制剂

将A549细胞系中mPGES-1酶的抑制监测为IL-1β诱导的PGE₂释放的 抑制。在含有10％FBS和1％青霉素-链霉素溶液的DMEM培养基中在5％CO₂下在37℃维持A549细胞。在测定之前24h，将细胞接种在96孔板内的含 有1％青霉素-链霉素和2％FBS的DMEM中，从而在实验当天达到约40,000 个细胞/孔。以200μL的总体积进行测定。将试验化合物溶解在二甲亚砜 (DMSO)中以制备2mM储备溶液，然后使用普通DMEM稀释。反应物中的 DMSO的终浓度是0.55％(v/v)。将细胞用试验化合物处理30分钟，随后以 10ng/mL的终浓度加入IL-1β保持16-20h。然后将平板在4℃在1000rpm 离心10min。收集上清液，并通过将CisBio HTRF试剂盒供给的PGE₂-D2 和抗-PGE₂穴状化合物缀合物加入96孔半区域黑色孔EIA/RIA平板中进行 分析。将测定板在4-5℃温育过夜，然后在Artemis(K-101)(日本)HTRF平 板读数器中读出，并通过从标准曲线外推来计算PGE₂的水平。

将浓度响应曲线绘制为在没有试验拮抗剂存在下得到的最大应答的百 分比。使用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析从浓度响应曲线计 算IC₅₀值。