疾病相关的视网膜神经纤维层变薄的检测

摘要

本申请涉及使用眼成像方法检测眼特征中异常的方法、设备和计算机可读介质。随时间接收多个眼图像。每个图像包括多个像素，这些像素能够被划分到不同大小的像素区块中，也被称为像素分区。为每个像素分区确定值，例如平均像素值。可以鉴定像素分区集合，其包括来自每个图像的像素分区，与患者眼的共同区域相对应。使用为每个像素分区确定的值，计算每个像素分区集合的回归模型。该回归模型计算随时间的各个像素分区的视网膜神经纤维厚度的变化率。通过比较模型的变化率和预期的年龄相关的变化可鉴定异常。

说明书

技术领域

本发明的各个实施方式大体上涉及设计和开发新方法来分析可能患 有眼异常(如青光眼和不同类型的视神经病变)的患者中进行性视网膜 神经纤维层(RNFL)变薄。

背景技术

在全球范围内，青光眼是视神经病变的最常见类型，并且是导致不 可逆性失明的最主要原因。以视网膜神经节细胞的进行性丧失为特征， 对其轴突束(视网膜神经纤维层(RNFL))的测量可用于检测和追踪疾 病的进展。引导发展分析(GPA)(Carl Zeiss Meditec，Dublin，CA)是 一种商业可获得算法，其使用谱域光学相干断层成像(OCT)检测RNFL 厚度图谱中纵向RNFL变化。在RNFL变薄的分析中，如果两次基线访 问和一次随访间的差异在统计上大于该特定像素的测试间异度，则各个 像素的变化可以显示在RNFL厚度变化图中。然而，用于检测RNFL进 行性变薄的RNFL厚度图谱上的GPA的能力会有局限性。

因此，需要提供用于检测早期RNFL进行性变薄的改进的方法和系 统。本发明旨在解决这些问题。

发明概述

本申请的各个实施方式涉及使用成像方法(例如谱域光学相干断层 成像(OCT))检测眼的视网膜神经纤维厚度(或其他特征)的异常的方 法、设备和计算机可读介质。

一些实施方式包括接收患者眼的多个图像，其中每个图像在不同的 时间获取。多个图像中的每一个图像可包括多个像素，每个像素表明患 者眼中某一位置的时变特征。每个图像可分为多个像素分区，其中每个 像素分区包括一个或多个像素，例如2×2像素、4×4像素、10×10像 素或仅一个像素。可鉴定多个像素分区集合，其中每个像素分区集合包 括来自每个图像的像素分区，并且相同像素分区集合的像素分区对应于 患者眼中的共同区域。对于每个像素分区集合，以及每个像素分区集合 的每个像素分区，可确定像素分区集合的各个共同区域的各个值，例如 平均像素值。

各个值可与对应图像的时间的像素分区的时变特征相对应。然后， 可用计算机系统从像素分区的各个值计算每个像素分区集合的回归模型。 回归模型可包括各个像素分区的变化率值。然后，如果回归模型的变化 率负于该某一像素分区的年龄相关的变化，则可确定对应于像素分区集 合的共同区域是否显示患者眼中的至少一处异常。可从收集自正常健康 队列的纵向数据集确定年龄相关的变化。在一些实施方式中，计算检测 出的异常的假发现率。一旦鉴定了异常，就能够提供疾病预后和治疗计 划。

其他实施方式可包括具有非线性多项式项或自相关项的函数回归模 型。实施方式也涉及与本文描述的方法相关的系统和计算机可读介质。

附图简要说明

参照以下附图可实现对各个实施方式的性质和优势的进一步理解。 在附图中，相似的部件或特征可具有相同的参考标记。而且，相同类型 的多个部件可通过在参考标记后的破折号和区分相似部件的二级标记来 区分。如果在说明中只使用了一级参考标记，则描述适用于任何一个有 相同的一级参考标记的相似部件而不考虑二级参考标记。

图1A是根据本发明实施方式的方法的流程图。

图1B是根据一些实施方式的其他方法步骤的流程图。

图2A至2D以及3A至3D是将现有方法(GPA)和本发明实施方式 的方法及设备进行比较的说明性结果。

图4A至4C示出作为本发明实施方式的一部分的解释年龄相关的变 化的重要性。

图5是示出根据本发明实施方式的回归模型的图示说明。

图6示出根据本发明多个实施方式的计算机系统。

发明详细描述

本发明的各个实施方式描述了函数回归建模方法，用于检测在不同 时间点测量的患者眼的RNFL厚度图谱像的各个像素中与疾病相关的 RNFL变化。如分析函数回归模型中的某些数据所测量的，如果在患者眼 中检测的RNFL变化大于年龄相关的变化，则可能表示眼的异常，如青 光眼。

使用谱域光学相干断层成像(OCT)检测RNFL厚度图谱中纵向 RNFL变化的商业化算法可能是受限的。例如，该检测方法对于检测早期 变化可能是不够敏感的。其次，即使检测出了变化，该变化也可能不是 与疾病相关的。换言之，目前的方法可能区分不出疾病相关的变化和年 龄相关的变化。第三，在RNFL厚度图谱中多个像素上执行的统计测试 会增加检测出假阳性的可能性。提供关于检测变化的特异性信息的方法 对于判读分析很重要。如果在疾病早期阶段检测出发展而没有提供治疗， 则可能在青光眼患者中发生不可逆转的视力丧失。另一方面，如果检测 出的变化是年龄相关的或者假阳性，则可能对患者进行不当治疗。

本发明的实施方式可解决这些及其他问题，包括区分疾病相关的变 化和年龄相关的变化，以及报告患者眼中变化分析的假检出率。

例如，本发明的实施方式可包括患者眼的8个2维数字图像，其中 在3至4年的时间中每四个月取一次图像，并且每个图像包括200×200 的像素，每个像素都具有代表在患者眼某一位置的RNFL厚度的值。随 后将200×200的像素分为多个像素分区(例如以每个分区4×4的像素 形成50×50个像素分区)。在每个像素分区中计算出RNFL厚度的平均 值。随后，利用由相同的相应位置的全部8个图像得到的RNFL厚度数 据值，本申请的实施方式可计算出对于每个像素分区的回归模型(例如 最小二乘法线性回归)。因此，每个像素分区的回归模型可形成回归模型 矩阵，以与分区位置相同的顺序来安排。每个回归模型可包括斜率值项， 斜率值项代表患者眼某一像素分区的RNFL厚度在随访时间段的变化。 如果像素分区的斜率值超过相同像素位置的年龄相关的变化值，则可表 明眼中该位置的RNFL厚度存在异常，如青光眼。在一些实施方式中， 对由健康正常的眼的队列收集的长期纵向RNFL数据进行线性混合建模， 由此得出各个像素分区的年龄相关的RNFL厚度变化率及其95％置信区 间。

一些实施方式可包括计算回归模型矩阵中至少一个假发现率(FDR)， 其变化率值显示异常；或对于回归模型矩阵中每个回归模型，控制异常 临界值界定中的FDR。FDR可代表指示的异常为“假阳性”的百分比可 能性。回归模型矩阵中的多个FDR可代表指示的异常为假阳性的不同的 百分比可能性(例如5％可能性，25％可能性)。

图2B至2D和3B至3D示出了本申请的实施方式可进行的数据分析 的一些示例。此外，在下文中将对这些示例进行更详细的解释。特别地， 本公开分为多个部分，包括以下的详细描述：I.方法实施方式，II.回归建 模，III.具有误差项的回归建模，IV.假发现率，V.非线性回归模型，VI. 样本数据，以及VII.计算机系统实施方式。首先，参照图1A，描述本发 明实施方式的示例性方法。

I.方法

图1A为根据本发明的实施方式，鉴定患者眼中异常区域的方法100 的流程图。该方法包括接收患者眼的多个图像，其中每个图像包括多个 像素。每个图像分为多个像素分区，每个像素分区包括至少一个图像像 素。然后，确定多个像素分区集合，每个像素分区集合包括每个图像的 像素分区，其中每个像素分区对应患者眼的共同区域。然后，使用为像 素分区集合中每个像素分区确定的值来为每个像素分区集合计算回归模 型。进行回归分析以确定与像素分区集合对应的患者眼的共同区域是否 有异常。在一些实施方式中，该分析包括测量回归模型的斜率值。

在框102中，接收患者眼的多个图像。成像装置可记录使用该装置 的患者眼的多个图像，并且可由处理器或其他映像库接收这些图像。示 例性成像装置可包括核磁共振成像(MRI)装置、眼科成像装置，包括 但不限于谱域光学相干断层成像、偏振激光扫描和偏振敏感光学相干断 层成像、光谱成像系统、或数字眼底相机。为了清楚说明，假设记录了 患者眼的J个图像。每个图像可包括多个像素，其可以以任何配置排列， 但通常可以正方形或矩形模式或矩阵排列。J个图像中的每一个是在不同 的时间记录的。某些方法实施方式记录数年间的J个图像，其中可彼此 间相隔数月记录每个图像。以这样的时间段记录图像的目的之一可以是 为了建立患者眼的长期发展的历史记录，以便对此时间段进行趋势分析。

然后，成像装置能够将图像发送至计算机系统。计算机系统可包括 成像装置，或者成像装置也可与计算机系统联网。或者，图像可记录在 计算机可读介质上(例如光盘)，其能够加载到计算机系统中。因此，计 算机系统能够以多种方式接收图像。下面的每个步骤都可由计算机系统 的一个或多个部件执行。

在框104中，获得J个图像后，每个图像可分为多个像素分区或子 图像，像素分区或子图像包括一个或多个像素。像素分区可以是彼此密 切接近分组的图像像素集合。例如，在包含以200×200的正方形矩阵排 列的40000个像素的图像中，以每4×4像素为一像素分区可将图像分为 总共2500个像素分区。像素分区不必有统一的大小，并且每个像素分区 不是必须包括多于一个像素。像素分区也可不包括图像的连续像素。例 如，在包含以100×100的正方形矩阵排列的10,000个像素的图像中，以 包含行和列中每隔一个的像素的、10×10的正方形矩阵的像素分区将图 像进行划分，例如对于第2、第4、第6、第8和第10行中的每行，一行 中的第2、第4、第6、第8和第10个像素包含一个像素分区。在本实例 中，每个像素分区以这种方式排列，由此可产生100×100的图像的100 个像素分区。

在框106中，J个图像中每一个的像素分区与每隔一个的图像的其他 像素分区编组，其他像素分区以对应于患者眼的共同区域的方式来排列。 例如，假设在数年的时段中记录了患者眼的8个图像，每个图像包括以 10×10矩阵排列的100个像素。这些图像分为2×2的像素分区，不跳过 任何像素，每个图像总共有25个像素分区。因此，像素分区集合可包括 8个图像中每一个左上部像素2×2的像素分区，假设每个图像左上角对 应患者眼的相同区域，但是在不同的时间记录的。因此，第一个像素分 区集合包括位于8个图像中每一个{(1,1),(1,2),(2,1),(2,2)}处的所有像素 分区，其中(i,j)是在像素分区矩阵中上起第i行和左起第j列的像素位置。 类似地，另一个像素分区集合位于前述像素分区集合正右方的位置，矩 阵位置{(1,3),(1,4),(2,3),(2,4)}，包括来自每个图像的8个像素分区。像 素分区集合以该方式类似定义，由此产生25个像素分区集合，每个都包 括8个分区，各来自8个图像中的每一个。一般可以看出，对于分成M 个像素分区的J个图像而言，可鉴定M个像素分区集合，每个都包括J 个像素分区。

其他实施方式可以按照不同的方式排列像素分区和像素分区集合。 例如，有些像素分区和像素分区集合可以通过矩阵位置排列，而在需要 的情况下，可以将有些像素分区和像素分区集合对齐来连接每个图像的 与患者眼共同位置对应的区域。在患者眼的位置在图像中有轻微倾斜或 移动的情况下，可能需要进行其他分析和对准，这在本发明中并无限制。

在某些情况下，可以优选在像素分区而不是各个像素中进行分析。 例如，使用像素分区的平均值能使与不完全图像配准相关的对齐误差最 小化，不完全图像配准可能是在纵向随访期间持续视觉放大所继发的(例 如患者可能经历了白内障手术，这会改变视觉放大)。此外，分析像素分 区中的数据能提高计算效率。因为3D数据集很消耗内存，所以这是很重 要的。分析像素分区而不是各个像素将大幅减少计算时间。而且，在视 网膜的某些区域中(例如视盘的鼻部)，RNFL变薄不太可能发生在与疾 病或年龄相关的状态下。在该部位使用较大的像素分区能够进一步提升 计算效率。

在鉴定M个像素分区集合后，在框108、110和112中，为每个像素 分区集合进行回归模型分析。作为回归模型分析的一部分，要计算多元 回归模型。为每个像素分区计算一个回归模型，随后分析这些回归模型 以确定异常。

在框108中，为J个像素分区中的每个确定值V。每个值V可代表 在该像素分区位置上患者眼的时变特征。例如，图像像素可代表患者眼 的RNFL厚度，以微米计。那么对于4×4像素的像素分区来说，值V可 为这16个像素的平均RNFL厚度。又如，V可为左上像素的RNFL厚度 值。在像素分区包括3×3正方形像素矩阵的示例中，V可简单定义为3 ×3矩阵的中心像素的RNFL厚度。本发明并不限于对V的选择或如何 导出V，但某些方法可依赖于确定对所有像素分区和像素分区集合都一 致的V的方法学。

在框110中，使用像素分区集合中每个像素分区的值V计算回归模 型。回归模型可能是多个不同的模型，包括线性回归、普通最小二乘法、 均方误差回归等等。回归模型也可趋向非线性曲线，和/或更高阶多项式 模型。在下文中提供了本发明的实施方式中使用回归模型的更多细节。 然而，通常，进行回归或趋势分析的目的是计算和分析值V随时间的变 化。

在框112中，进行回归模型的分析。在一些实施方式中，这包括确 定值V是否随时间变化。这种测定可表明像素分区集合相应的共同区域 显示患者眼的至少一处异常。可基于分析回归模型提供的斜率值确定是 否存在变化。在其他实施方式中，可能没有斜率值，而是有某种非线性 变化率值，其代表每个像素分区的值V的变化率。例如，普通最小二乘 法回归模型可包括作为时间函数的斜率值B。在对像素分区集合进行普 通最小二乘法回归计算后，发现斜率值B是统计意义上显著的负值。然 而，这可能不能表明在患者眼中与像素分区集合对应的特定区域存在异 常，因为这种变化可能是年龄相关的。因此，斜率值B将和对应于特定 区域的年龄相关的斜率值进行比较。如果斜率值B负于像素分区中年龄 相关的斜率值的95％置信区间下限，则检测出疾病相关的变化。如果像 素分区集合测量出患者眼的RNFL厚度，这可说明患者患有青光眼或其 他眼疾。年龄相关的变化斜率可在像素分区之间有所不同。这些值可由 获自没有证据表明有任何眼疾的健康正常眼的长期(至少3年)纵向数 据而得来。在一些实施方式中，使用多个健康患者的数据集合得出在健 康正常眼的老化造成的典型变化的复合模型。通过根据某些特征(例如性 别、种族、职业或其他共同特征)细分数据集合，可进一步扩展该模型。

在一些实施方式中，回归模型包括误差值。误差值可用于代表这样 的概念，即，取自记录图像的测量值可能仅仅是近似值，因此在回归模 型中得出的结论有轻微的不确定性。在一些实施方式中，回归模型的误 差值可以高斯分布来建模。这种假设可允许某些实施方式基于在统计分 析中已知的理论作出更精确的结论。实施方式也可包括，通过进行假设 验证和/或计算假检出率来确定检测结果中确定性的程度。这些方法可在 下文中作更多解释，并在图2B和3B所示的测试结果中进行例示。

如前文所述，在框108、110和112中描述的方法可对每个像素分区 集合重复进行。例如，如果有2500个像素分区集合，每个包括来自患者 眼的8个图像的16个像素分区，那么计算出2500个回归模型，对每个 像素分区集合计算一个回归模型。因此，所进行的每个回归模型都对患 者眼中与像素分区集合对应的具体区域是否存在异常进行测量。本文中 描述的方法的优点包括不仅能够定位和分离患者眼的区域，而且能够区 分疾病相关的变化和年龄相关的变化，并包括判读结果的假检出率。

II.回归模型

如上所述，在框110中，实施方式可为J个图像的M个像素分区集 合中的每个生成回归模型。可使用任何合适的回归模型。一般情况下， 回归模型描述一个范围变量Y和至少一个解释变量X之间的关系。只利 用一个解释变量的回归模型称为一元回归模型，而具有多个解释变量的 称为多元回归。此处，解释变量X可代表患者眼的共同位置的时域，由 J个图像中的每个在不同时间间隔所记录。因此，X的数据点与记录图1A 的框102中的J个图像的时间相对应。范围变量Y可为图1A的框108 中的值V，是为像素分区集合中的每一个像素分区所测定的。

在一些实施方式中，V代表图像分区的平均RNFL厚度。因此，一 些实施方式的一元回归模型将患者眼共同区域的RNFL厚度作为患者眼 健康随时间的函数而标示出。对于每个回归模型，有J个数据点(X,Y)， 对于J个图像中的每个图像的一个数据点对应患者眼的共同区域。

回归建模的目的之一是生成准确描述“曲线拟合”样本数据的数学 函数。尽管在现实的样本数据中存在有限且离散的数据点，但是如果连 续函数能准确或近似代表离散数据点，则分析数据就会更容易。这种回 归建模产生的曲线拟合可描述这种数据，并反映在框110的方法步骤中。 一些实施方式使用“线性曲线拟合”进行数据建模。线性曲线拟合回归 模型可描述为Y＝BX+A，其中Y仍为描述患者眼的共同区域的RNFL厚 度的范围变量，X为时域，B为描述RNFL厚度如何随时间变化的斜率 值，A为基准时间＝0的初始RNFL厚度。

通过使用像素分区集合的J个数据点生成回归模型，能够分析数据 从而确定患者眼中RNFL厚度如何随时间变化。值B可精确代表该变化， 那么如果变化为负(例如B为负值)，则回归模型可表明RNFL厚度随时 间的样本阶段退化或减弱。框112反映了前述的关于值B为何，及确定 回归模型中数据是否表示患者眼中的异常的分析。

图1A的框110和112可包括更复杂的计算和分析。例如，除了一元 线性回归模型之外，可以计算更精确的曲线拟合，包括多元解释变量或 更高阶的曲线拟合。可使用能最小化离群数据的影响和/或能准确表达曲 线拟合中误差或不确定性的程度的其他统计方法。可使用多种建模技术， 包括普通最小二乘法、广义最小二乘法、贝叶斯线性回归等。可并入其 他统计方法来改进分析，比如为多重测试计算假检出率。此外，本文中 描述的回归建模技术不是限制性的，与本文中所描述的技术相关的、本 领域技术人员所设计的所有技术可包括在某些实施方式中。

图5示出像素分区集合中的一个像素位置的示例回归模型500。点 510可代表在一定时间段内、单像素位置的RNFL厚度的数据点。水平轴 520可代表在数年周期内、以月为单位的时间维度。垂直轴可代表RNFL 厚度或图1A的框108中的值V。在该具体像素上进行回归分析以生成回 归线540。可由回归线540测定斜率值以显示RNFL厚度在测量的时间段 内逐渐减小。

同样地，像素分区集合中的每个像素位置都可进行回归分析500，从 而相似地获得回归线540。因此，每个回归模型都允许确定在该像素位置 的RNFL厚度如何随时间改变。当像素位置的整个集合都进行回归建模 时，就能够确定显示整个区域的潜在变化的RNFL厚度图谱。

参照图1B，根据一些实施方式，流程图150示出进一步的分析以确 定像素分区集合的共同区域是否示出至少一处异常。也就是说，根据一 些实施方式，考虑到年龄相关的变化率在患者眼中可能是通常的而不是 必然构成疾病相关的变化，流程图150可提供图1A的框112的进一步细 节。在框152中，患者眼的RNFL厚度变化率可在J个个体像素分区中 测定。在一些实施方式中，患者眼的RNFL厚度变化率可基于图1A的框 110所计算的回归模型。

在框154中，来自框152的变化率可与J个像素分区中的每个的年 龄相关的变化率进行比较。年龄相关的变化率可由收集自正常健康队列 的纵向数据集获得。在一些实施方式中，使用多个健康患者的数据集合 得出由于健康正常眼中的老化造成的典型变化的复合模型。通过根据某 些特征(例如性别、种族、职业或其他共同特征)细分数据集合可进一步扩 展年龄相关的数据。因此，在一些实施方式中，更具体的年龄相关的变 化率可用于拟合具体患者的共性更好的特征。

在框156中，在一些实施方式中，如果患者眼的变化率负于用来比 较的年龄相关的变化率，则可确定与疾病相关的异常。年龄相关的变化 率可遵循正态分布。疾病相关的变化可定义为，在像素或像素分区中患 者眼的变化率负于对应区域中年龄相关的变化的95％置信区间下限。年 龄相关的变化的置信区间的其他截止值可用于限定变化。换言之，如果 不能仅通过年龄相关的变化率来完全解释患者眼的变化率，则很可能该 变化率是与疾病相关的。在一些实施方式中，如下文中所更多地讨论的， 其他因素可用来确定疾病相关的变化率，包括并入各个像素分区集合的 变化率的假检出率。在其他情况下，可使用非线性回归模型。在其他情 况下，任何及所有这些示例可互相结合使用。实施方式不是限定性的。

III.带有误差项的回归模型

如上所述，在一些实施方式中包括的更复杂的回归建模可以包括误 差项。本文更详细地描述了带有误差项的回归模型。如上所述，误差值 可用于代表这样的概念，即，取自记录图像的测量值可能仅仅是近似值， 因此在回归模型中得出的结论(例如在患者眼的区域中是否有异常)有轻 微的不确定性。

一系列的RNFL厚度图谱根据视网膜血管轨迹相关的基线进行配准。 在配准和对准所有图像中的视网膜血管后，可建立函数响应和标量自变 量模型：

f(s₀,t)＝α(s₀)+β(s₀)t+ε(s₀,t)

其中t表示时间(t＝0代表基线时间)；f(s₀,t)表示在时间t、特定地理位 置s₀＝(x₀,y₀)中的RNFL厚度；α(s₀)是代表基线的真实RNFL厚度的函 数常数；β(s₀)表示RNFL厚度变化率；ε(s₀,t)表示随机测量误差。

假设测量误差ε为独立于时间t的高斯过程，在地理位置s₀的局部 RNFL厚度变化能够通过普通最小二乘法估算，基线 由估算。测量误差ε可基于用于进行回归的线性 模型来确定。

IV.假设验证和假检出率

在一些实施方式中，确定了基于回归模型的每个结论的(不)确定 性程度，例如在患者眼的区域中是否有异常。计算该(不)确定性程度 的方法可包括进行假设验证和假检出率(FDR)误差分析。可使用其他 计算(不)确定性程度的方法，本发明的实施方式可不限于此。这些计 算可包括在图1A的框112中，其中计算可用于提高检测异常的准确性。

在一些使用假设验证的实施方式中，可设计无效假设，并使用统计 分析来确定回归模型中斜率或变化率的值是否不满足(例如能够否定) 无效假设。例如，无效假设(H0)可为所目标区域的RNFL厚度变化率 不改变，例如斜率＝0。通常，假设验证基于置信区间来作出判断。例如， 斜率＝0的无效假设是否为真(或假)的问题被确定为置信度，例如95％ 置信度。换言之，回归分析可确定代表RNFL厚度变化的斜率值是否确 有改变(例如斜率不等于0)，以及该确定对于95％置信度是否准确。如 果斜率值实际上不为0，并且结论满足95％置信区间，则可以说我们至少 95％确定RNFL厚度有所变化，表明很有可能患者眼中有某种异常。因 此，在一些实施方式中，对于每个异常区域，检测出的异常为假阳性的 可能性可基于每个异常区域的假检出率来确定。此外，在一些实施方式 中，确定对应于像素分区集合的共同区域是否显示患者眼中的至少一处 异常进一步基于检测出的异常为假阳性的可能性，这与本文中所描述的 假检出率分析一致。

无局部RNFL厚度变化的假设H₀:β(s₀)＝0能够通过使用将极端概率 (P值)定义为的n-2自由度的t检验(获 得在n-2自由度的t分布下大于的绝对值的概率)来验证，其中 $S_{\hat{\beta }\left(s_0\right)}=\sqrt{\frac{\frac{1}{n-2}{\Sigma }_{i=1}^n{\{f(s_0,t_i)-[\hat{\alpha }\left(s_0\right)+\hat{\beta }\left(s_0\right)t_i\left]\right\}}^2}{{\Sigma }_{i=1}^n{(t_i-\bar{t})}^2}},$并且n代表 使用的纵向观察的数量。如果小于或等于单项检验显著水平的预定阈值， 则否定无局部RNFL厚度变化的假设。

在其他实施方式中，也包括假检出率(FDR)以进一步测量(不) 确定性。通常，FDR测定检测出的假异常数量与检测出的异常总数量的 比例。因此，可以看出，考虑到检测的所谓异常的数量，FDR对于显示 检测出真实合理的异常的可能性是很有用的指标。如果FDR相对较低， 并且有相对较高数量的异常被检测到，那么可确信患者有严重的眼问题。 本领域技术人员可作出与该示例分析不同的判断，并且本发明实施方式 在任何情况下都不限于此。FDR计算和分析可在下文进行更详细的解释。

由于高密度RNFL厚度图谱中涉及大量假设验证，量化和控制RNFL 厚度变化的检测误差就变得很重要。Benjamini和Hochberg介绍的假发现 率(FDR)是量化检测误差的合适指数，定义为：

精确的FDR很难估算。然而，FDR的上确界能够通过来估算，其中上确界定义为最小上界以使条件仍 然为真。在该情况下，FDR的上确界可为精确近似，因为FDR是能够预 定义但不一定能精确达到的值。

除了量化多重显著性检验的假发现率之外，FDR能够通过多种技术 (如Benjamini Hochberg过程)来控制，并通过Benjamini等建议的两步 法通过适当调整在每个显著性检验中使用的显著性水平的来提高。在本 发明的一些实施方式中可包括这两种技术，并且还可以包括更多的技术。

两步法(同量加权)：

设置预定义的FDR水平(期望上确界)q，并定义将所有 单位置极端概率进行排序并找出其中m为在全图中进行t检验的总数，j为最大化而 使冒号后面不等式成立的值。

找出并用否定所有位置均无变化 的假设。

在目标单元为空间集群中厚度变化的情况下，Benjamini和Heller建 议的集群测试和调整步骤能够用于在不改变检验统计的情况下检测具有 显著变化的分区以及那些分区中显著变化的具体位置。

通过评估RNFL厚度图谱或图像的不同像素分区大小(1×1、2×2、 4×4、8×8及10×10像素)，本发明实施方式揭示了，使用每个分区中 平均RNFL厚度针对时间进行回归时，回归分析对于分区大小来说是有 利的。回归法对于扫描质量不足以将RNFL可靠地分段的位置的缺失数 据也是有利的。

V.非线性回归模型

正如前面提到的，图1A的框110中计算的函数回归模型能够扩展到 二次或更高阶线性模型。当定期进行RNFL评估时，RNFL厚度的变化率 可建模为函数自回归滑动平均[functional ARMA(p,q)]过程：

其中和m_i分别为与前面的测量和测量误差相关的权重参数。

考虑到自回归分量的阶数p≥1，通过一阶差分Δf(s,t)＝f(s,t)- f(s,t-1)能够得到更具代表性的形式，而functional ARMA(p,q)模型变 为：

$\left(\begin{array}{c}\mathrm{\Delta f}(s_0,t)=1\{p>0\}\times {\int }_{s\in {\delta }_{s_0}}\pi (s_0,s)\times f(s,t-1)\mathrm{ds}\\ +\underset{i=1}{\overset{p-1}{\Sigma }}{\int }_{s\in {\delta }_{s_0}}{\phi }_i(s_0,s)\times \mathrm{\Delta f}(s,t-i)\mathrm{ds}\\ +\underset{j=0}{\overset{q}{\Sigma }}\{m_j\left(s_0\right)\times ϵ(s_0,t-j)\}+\beta (s_0,t)\end{array}\right)$

其中π和φ_i为代表最近的RNFL厚度贡献和在地理位置s₀的δ邻域中的变 化模式对于当前的局部RNFL厚度变化Δf(s₀,t)的权重参数，参数的绝对 值越大，对测试位置发展的影响力越大；m_j为与测量误差跨越时间的时 空相关性有关的权重参数；1{·}为这样的指示函数：当满足封闭条件时为 1，否则为0。在一些实施方式中，观察的是点阵数据而不是函数型数据。 在这种情况下，上述模型又名为时空自回归滑动平均STARMA(p,q)模型。

通过将RNFL厚度建模为上述模型，还能够检查周围RNFL厚度及 其变化的影响。在π(s₀,s)＝0及β(s0_,t)＝β^*(s₀)的 functional ARMA(1,1)条件下，函数自回归滑动平均模型能够捕捉上述 的函数响应及标量自变量模型。

如果能够收集足够大的图像或视频数据样本，甚至有可能将其扩展 成动态过程，通常称为连续时间ARMA(p,q)，以随机偏微分方程(SPDE) 的形式：

$\left(\begin{array}{c}\frac{{\partial }^p}{\partial t^p}f(s_0,t)=\underset{i=0}{\overset{p-1}{\Sigma }}{\int }_{s\in {\delta }_{s_0}}{\phi }_i(s_0,s)\frac{{\partial }^i}{\partial t^i}f(s,t)\mathrm{ds}+\underset{j=0}{\overset{q}{\Sigma }}\left\{m_j\left(s_0\right)\frac{{\partial }^j}{\partial t^j}ϵ(s_0,t)\right\}\\ +\beta (s_0,t)\end{array}\right)$

其中为关于t的第n阶随机偏导数；ε为白噪声过程(通常假设为维纳 过程/布朗运动)。

另一方面，如果检查间隔是不定时发生的，平滑法(如核平滑)或 Krige(1951)建立的克立格插值能够用于近似规律间隔的RNFL厚度谱， 并且能够使用functional ARMA或STARMA模型。

此外，通过向ARMA模型加入混合效应以形成函数自回归滑动平均线 性混合模型，能够分析大样本的纵向图像。Feried(2001)和Funatogawa 等人(2007&2008)已经提出并发展了使用自回归线性混合模型的生物 医学研究。

VI.示例数据

图2和3为患者眼图像的示例以及随后使用已有的OCT方法和本发 明实施方式对RNFL发展的检测。具体而言，图2A和3A示出通过Cirrus  HD-OCT(Carl Zeiss Meditec,Dublin,CA)这种商业化OCT产品在RNFL 厚度图谱上进行引导发展分析的结果，图2B和3B示出本发明实施方式 的结果。对于每一对A和B，使用了相同的数据集合来说明本发明的实 施方式相比于商业化技术的提高。每个图包括在一定时间段中记录的一 系列RNFL厚度图谱，其中时间范围的总跨度在图2中为从2007年8月 至2011年7月，而图3为从2007年8月至2012年9月。

参照图2A和2B，在项202中，第一个显示的患者眼RNFL厚度图 谱记录于2007年8月2日(检查1)。在项204中，共记录了11个RNFL 厚度图像，最后一个记录于2011年7月21日(检查11)。图像206为蓝 色、黄色和红色图像，其中颜色代表RNFL厚度，根据标尺208，范围为 0至350微米。

在图2A中，由现有技术Cirrus HD-OCT得到的测试结果200是为了 检测眼异常青光眼。图2A中彩色图示下面的基本为黑白的图像代表通过 Cirrus HD-OCT技术进行的分析。图2A的项210显示，在检查8中，检 测出眼异常，在基本为黑白的图照片中被红斑染色。该检测基于Cirrus  HD-OCT产品的引导发展分析。该分析突出标识了在随访和基线1及基 线2访问间的RNFL厚度差别大于RNFL厚度再测变异性的区域。因此， 使用之前已有的方法，可以基于跨越2年零3个月的不同时变图像检测 眼异常。然而，尚未得知的是，该变化是否代表年龄相关的变化，以及 检测到的变化为假阳性的几率。

相比之下，图2B示出本发明实施方式生成的示例测试结果。从图像 220至图像224，共收集了11个眼检查，图1A中描述的回归模型分析用 来确定眼异常。图2B的测试结果显示，对于图2A中2009年7月的图 像206相同的集合，本发明实施方式揭示了眼异常，项228中假检出率 小于5％(红色编码)，比之前已有方法早4个月。带有黄色和红色斑点 的基本为黑白的图像224代表本发明多个实施方式的异常的测试结果。

对于图2B，可根据图1A框108至112中描述的回归建模分析确定 检测。具体而言，图2B的11个图像可分为像素分区，比如4×4像素分 区。随后鉴定像素分区集合，每个包括11个图像中每个对应患者眼共同 区域的像素分区。每个像素分区的RNFL厚度将被计算并用于回归模型 中。通过标示11个图像的随时间的RNFL厚度计算每个像素分区集合的 回归模型，然后确定对应于像素分区集合的共同区域的RNFL厚度的变 化率值。

根据回归建模，图像224的红色区域代表RNFL厚度充分变化的区 域，并根据上文第IV部分描述的固定FDR阈值确定为充分异常。具体 而言，突出标示为红色的区域可代表假发现率小于5％的RNFL发展位置。 相似地，根据回归建模，图2B中的图像的黄色区域代表RNFL厚度充分 变化的区域，并根据上文第IV部分描述的无FDR阈值的假设验证确定 为充分异常。具体而言，突出标示为黄色的区域代表在不控制假发现率 的情况下5％显著水平的RNFL发展位置。因此，在一些使用不控制假发 现率的t检验检测异常的实施方式中，图像224的黄色分区显示，早在 2008年4月7日图像222(检查3)的黄色区域中的异常为95％置信水平。

对于逐步恶化的结果，使用本文中描述的至少一种技术控制假检出 率能揭示了对异常更加清楚的检测。这些结果显示在图像224的红色分 区中，最明显地见于从2009年7月27日至2011年7月21日的图像中。

在项226中，图2B也示出基于运算t检验(结果示出)检测异常的置 信度。这些步骤可包括在图1A框112的方法步骤中，并可基于第IV部 分所描述的技术。例如，在2008年4月7日记录的图像222下方，有两 组数字：(R)和(Y)，其中(R)代表控制假检出率时的额外检测结果， (Y)代表不控制假检出率的额外结果。对于项222中的(R)，FDR<＝0.0％， 意味着控制假检出率仍不可产生任何明显的结果。事实上，没有红色出 现在该图像的时间。然而，对于(Y)，P<＝0.050，意味着图像222标黄 的所有区域为1-P＝1-0.050＝95％的置信度，显示这些区域有异常。考虑到 黄色点的总数量，使用本发明实施方式的分析也示出在所有这些黄色点 中的假检出率(FDR)为75.0％。考虑到黄色区域的100％-75.0％＝25.0％ 不是假检出(95％置信水平)，本领域技术人员仍会确定甚至早在2008 年4月就出现了异常。

记录于2009年7月27日的图像228(检查7)可显示检测异常的置 信度的另一个示例。在使用本发明的技术进行检测分析后，出现了红色 和黄色区域。黄色区域可如上文进行解释，因为P<＝0.050、FDR＝25.4％， 意味着74.6％的黄色区域是极有可能(95％置信水平)在这些区域有异常。 然而，红色区域是更加可信的。对红色而言P<＝0.003，换言之，所有红 色区域为1-P＝1-0.003＝99.7％的置信度显示这些区域有异常。而且，因 为红色控制假检出数量，FDR设置为4.8％，意味着在99.7％置信水平， 只有4.8％的红色区域为假检出。因此，红色区域更加可信地显示患者眼 可能有严重的异常。

参照图2C，图像240示出检测可展示在彩色编码图中，表示在最近 一次随访中各个像素分区的RNFL厚度变化率。RNFL厚度的变化率显示 在右方的彩色编码标尺中。

参照图2D，图像260示出不是所有检测出的变化都与疾病有关。在 移除代表年龄相关的变化的像素分区之后，有可能生成显示疾病相关变 化的图谱。显示疾病相关变化的区域小于显示与疾病及年龄相关变化的 区域(图2C)。因此，在一些实施方式中，本申请的方法可考虑眼中年 龄相关的变化，以便得到疾病相关的变化的更准确的确定。

图3A至3D为本发明的多种技术与之前已有方法相比较的其他示例 性结果。这些示例性结果均能通过上文图2A至2D描述的类似分析来解 释。

参照图3A，测试结果300示出使用Cirrus HD-OCT引导发展分析检 测异常。基于2007年8月的最早的图像，在2012年5月3日可检测到 异常。然而，基于本发明的技术，如测试结果320所示，早在2011年1 月就可以以小于5％的假发现率明显地检测出异常，整整早了16个月(图 3B)。

参照图3C，如图像340中所示，检测可展示在彩色编码图中，表示 在最近一次随访中各个像素分区的RNFL厚度变化率。

参照图3D，图像360示出与疾病相关的RNFL变化。图3C中检测 的变化有很大一部分都是年龄相关的。

参照图4A，图像400示出从2008年7月11日至2012年11月27 日的健康正常眼的示例。在2012年7月30日以小于5％的假检出率检测 到显著的进行性RNFL变薄。检测结果可展示在彩色编码图中，表示在 最近一次随访中各个像素分区的RNFL厚度变化率(图4B)。根据行业 中的典型技术，本领域技术人员会确定出现了异常。然而，本发明实施 方式能够显示，在对年龄相关的损失进行调整后，并没有与疾病相关的 变化。

参照图4B，如前所述，图像420可显示根据现有商业化方法检测眼 中的异常。然而，参照图4C，如前文所述，图像440可用相同的患者和 数据，但确定在对年龄相关的损失进行调整后，并没有与疾病相关的变 化。

本发明实施方式是独特而有利的，具体在于，据信还没有人使用多 个回归模型，每个回归模型对于眼的不同区域分，来区分眼中与疾病相 关的变化和年龄相关的变化。目前的方法包括，将整个图像作为一个整 体计算RNFL厚度变化率，使用每个图像的像素分区，并将这些计算的 变化率与相应像素分区处预期的年龄相关的变化率相比较。并且，据信 还没有人测量每个测量结果的假发现率，也无人使用假发现率鉴定异常。

谱域光学相干断层成像对于视网膜神经纤维层(RNFL)成像是一种 较新的方法(2006年引进)，这就允许检测方法和设备改进的长足发展。 借助高速和高分辨率成像，客观且可重复地测量视网膜神经纤维层已被 证明可行。测量进行性视网膜神经纤维层变化已成为检测青光眼患者发 展的重要范例。因此，由于目前存在许多专攻本领域的企业，本发明的 实施方式具有巨大的市场潜力。更稳定且灵敏的检测RNFL发展的算法 是突出的市场需求。本发明的实施方式已被证实可早于现有商业应用最 多16个月检测到眼中RNFL厚度水平异常，这代表超过现有技术的出众 优势。

VII.计算机系统

已讨论了使用回归模型确定患者眼中是否存在异常的多个方面，现 参照图6描述可实施本公开的多个方面的计算机系统的示例。根据一个 或多个方面，图6中展示的计算机系统可合并为计算机装置的一部分， 所述计算机装置可实施、进行和/或执行本文描述的任何和/或所有特征、 方法和/或方法步骤。例如，计算机系统600可代表医疗装置或成像装置 的一部分组件。医疗装置可为带有输入传感单元的任何计算装置，如相 机和/或显示单元。医疗装置的示例包括但不限于裂隙灯数字成像相机、 眼科摄影机、光学生物计和相关的计算机系统及软件。在一个实施方式 中，系统600配置为实施上文描述的流程图100或150的方法。图6提 供了计算机系统600的一个实施方式的示意图，该系统能够执行如本文 所描述的多种其他实施方式的方法，和/或能够作为主机系统、远程客户 端/终端、销售终端装置、移动装置、机顶盒和/或计算机系统来工作。图 6仅仅是为了提供多个组件的概括性说明，任何和/或全部的组件都可视 情况使用。因此，图6概括地说明了各个系统元件可如何以相对分散或 相对更集成的方式实施。

显示的计算机系统600包括能够通过总线605(或可以视情况以其他 方式通讯)电偶联的硬件元件。硬件元件可包括一个或多个处理器610， 包括但不限于，一个或多个通用处理器和/或一个或多个专用处理器(如 数字信号处理芯片、图形加速处理器等)；一个或多个输入装置615，可 以包括但不限于，相机、鼠标、键盘等；以及一个或多个输出装置620， 可以包括但不限于显示单元、打印机等。

计算机系统600还可包括一个或多个非瞬态存储装置625(和/或与存 储装置625通讯)，可以包括但不限于，本地和/或网络可访问的存储器， 和/或可以包括但不限于，磁盘驱动器、驱动器阵列、光学存储装置、固 态存储装置，例如随机访问内存(“RAM”)和/或只读内存(“ROM”)，其可 以是可编程的、可瞬时更新等。所述存储装置可以被配置为实施任何合 适的数据存储，包括但不限于各种文件系统、数据库结构等。

计算机系统600还可包括通信子系统830，可以包括但不限于，调制 解调器、网卡(无线或有线)、红外通信装置、无线通信装置和/或芯片组 (如蓝牙装置、802.11装置、WiFi装置、WiMax装置、移动 通信设施等)和/或其他元件。通信子系统830可以允许数据与网络(例如 下文描述的网络，命名为一个实例)、其他计算机系统和/或本文描述的任 何其他装置交换。在许多实施方式中，计算机系统600还可包括非瞬态 工作存储器635，可包括RAM或ROM装置，如上所述。

计算机系统600也可以包括软件元件，目前显示为位于工作存储器 635中，包括操作系统640、设备驱动程序、可执行库和/或其他代码，如 一个或多个应用程序645，应用程序645可包括由不同实施方式提供的计 算机程序和/或可被设计来实施其他实施方式提供的方法和/或配置系统， 如本文所述。仅举例来说，参照上文讨论的方法(例如图1A或1B)所 描述的一个或多个步骤可作为可执行代码和/或指令，由计算机(和/或计 算机内的处理器)实施；一方面，这样的代码和/或指令能够用来配置和/ 或改编通用计算机(或其他装置)以依据描述的方法进行一个或多个操 作。计算机系统600也可包括各种硬件元件，如成像装置650。成像装置 650可实现各种功能，如记录图像或其它形式的数据。

这些指令和/或代码的集合可存储在计算机可读存储介质上，如上文 描述的存储装置625。在一些情况下，存储介质可并入计算机系统内，如 计算机系统600。在其他实施方式中，存储介质可独立于计算机系统(例 如可移动介质，如光盘)，和/或由安装包提供，以便存储介质能够将其存 储的指令/代码用于编程、配置和/或改编通用计算机。这些指令可呈现可 由计算机系统600执行的可执行代码形式，和/或可采用源代码或可安装 代码的形式，在计算机系统600上编译或安装(例如使用任何各种常用 编译器、安装程序、压缩/解压缩工具等)时，再呈现可执行代码形式。

可依据具体要求作出实质变动。例如，也可使用定制硬件，和/或在 硬件、软件(包括便携软件，如小程序等)或两者中都实施特定元件。 而且，可使用与其他计算装置的连接，如网络输入/输出装置。

一些实施方式可采用计算机系统(例如计算机系统600)执行本公开的 方法。例如，所描述方法的一部分或全部步骤可由计算机系统600响应 于处理器610而执行，处理器610执行工作存储器635中包括的一个或 多个序列的一个或多个指令(可并入操作系统640和/或其他代码，如应 用程序645)。这些指令可从另一个计算机可读介质(如一个或多个存储装 置625)读入工作存储器635。举例来说，执行工作存储器635中包括的指 令序列可使得处理器610完成本文所描述的方法的一个或多个步骤，例 如图1A或1B所描述的方法。

本文所使用的术语“机器可读介质”和“计算机可读介质”是指参 与提供使机器按照指定模式运行的数据的任何介质。在使用计算机系统 600实施的实施方式中，多个计算机可读介质可参与提供指令/代码给处 理器610执行，和/或可用于存储和/或携带这样的指令/代码(例如作为信 号)。在许多实施情况中，计算机可读介质为物理和/或有形的存储介质。 这样的介质可呈现很多形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质 和传输介质。例如，非易失性介质包括光盘和/或磁盘，如存储装置625。 易失性介质包括但不限于动态存储器，如工作存储器635。传输介质包括 但不限于同轴电缆、铜线和光纤，包括含总线605以及通信子系统630 的各个部件(和/或通信子系统630提供与其他装置通信所用的介质)的 线缆。因此，传输介质也能够呈现波的形式(包括但不限于无线电、声 波和/或光波，如在无线电波和红外数据通信时产生的波)。

在一个或多个示例中，在硬件、软件、固件或其任何组合中可实现 所描述的功能。如果在软件中实现，则功能可作为一个或多个指令或代 码在计算机可读介质中存储或传输。计算机可读介质可包括计算机数据 存储介质。数据存储介质可为一个或多个计算机或一个或多个处理器能 够访问的任何可用介质，以找到指令、代码和/或数据结构来实现本公开 描述的技术。本文使用的“数据存储介质”是指实体产品，而不是指瞬 时传播信号。举例来说，但并不限于此，计算机可读介质可包括RAM、 ROM、EEPROM、CD-ROM或其他光盘存储器、磁盘存储器或其他磁存 储装置、闪存、或能够用来以指令或数据结构的形式存储所需的程序代 码并能够为计算机所读取的任何其他介质。本文使用的磁盘和光盘包括 压缩光盘(CD)、激光光盘、光学光盘、数字通用光盘(DVD)、软磁盘 和蓝光光盘，其中磁盘通常以磁力方式复制数据，而光盘通常用激光以 光学方式复制数据。上述的组合应该也包括在计算机可读介质的范围内。

代码可通过一个或多个处理器执行，如一个或多个数字信号处理器 (DSPs)、通用微处理器、特定用途集成电路(ASICs)、现场可编程门 阵列(FPGAs)或其他等同的集成或离散的逻辑电路。因此，本文使用 的术语“处理器”可指任何上述结构或适合于实现本文描述的技术的任 何其他结构。此外，在一些方面，本文描述的功能性可在为编码和解码 配置的专用硬件和/或软件模块中提供，或合并在组合的编码解码器中。 而且，在一个或多个电路或逻辑元件中能够完全实现这些技术。

本公开的技术可在很多种装置或设备中实现，包括无线电话、集成 电路(IC)或IC组(例如芯片组)。本公开中描述了各种部件、模块或 单元，以强调为实施本公开技术而配置的装置的功能方面，但不一定需 要通过不同的硬件单元实现。相反地，如上所述，多个单元可组合在编 码解码器硬件单元中，或由互操作硬件单元集合提供，包括一个或多个 上文描述的处理器，连同计算机可读介质上存储的合适的软件和/或固件。

已描述了不同的示例。这些示例和其他示例均落入下述权利要求的 范围内。