环状桥头醚DGAT1抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗由酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)所介导的疾病，例如代谢性疾病。本发明也提供了治疗此类疾病的方法以及用于此类治疗的化合物和组合物等。

说明书

相关申请

本申请要求2012年4月27日提交的美国临时申请号61/639,341、2013年3月15日提交的美国临时申请号61/787,695以及2013年3月15日提交的国际申请号PCT/CN2013/072735的优先权，它们的内容以其整体引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及用于治疗由酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)介导的病症(例如代谢性疾病)的化合物。本发明还提供治疗此类病症的方法，以及用于治疗的化合物和组合物。

背景技术

尽管甘油三酯(也称作“三酸甘油酯”)对正常生理机能起必需作用，但是过量的甘油三酯积聚会导致肥胖，特别是当这种情况出现在非脂肪组织中时，肥胖与胰岛素抵抗有关。肥胖会增加许多普通和严重病症的风险，所述病症包括冠心病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、II型糖尿病、中风、骨关节炎、限制性肺病、睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和炎性病症。肥胖的标准治疗方法为限制卡路里以及增加体育锻炼。然而，此类途径很少成功，因此需要药物治疗来纠正这些代谢性疾病。

因此，这些病症的潜在治疗方法包括抑制甘油三酯的合成。

二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)为催化甘油三酯生物合成的最后步骤的酶。DGAT催化1,2-二酰基甘油和脂肪酰基-辅酶A的偶联，生成辅酶A和甘油三酯。已鉴定显示DGAT活性的两种酶：DGAT1(酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶1)[Cases等,Proc.Natl.Acad.Sci.1998,95:13018-13023]和DGAT2(酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶2)[Cases等,J.Biol.Chem.2001,276:38870-38876]。

DGAT1和DGAT2不具有显著的蛋白质序列同源性。然而重要的是，敲除DGAT1的小鼠免于高脂肪饮食诱导的增重以及胰岛素抵抗[Smith等,Nature Genetics 2000,25:87-90]。敲除DGAT1的小鼠的表型表明，DGAT1抑制剂可以用于治疗肥胖以及与肥胖相关的并发症[Smith等，NatureGenetics 2000,25:87-90]。

因此，需要抑制DGAT1活性的化合物。

发明内容

发明人发现了式(I)化合物，其可用于抑制DGAT1活性。

因此，在本发明的第一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物：

其中p是1、2或3；X是O或CH₂；Y是O、CH₂或不存在，其中X和Y中只有一个是O；Z₁、Z₂、Z₃和Z₄各自独立地是N或CH；L是C(O)或不存在；且A是被C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_1-6卤代烷基中至少一个所取代的被取代的噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑。

在根据第一个实施方案所述的第二个实施方案中，本发明是式(I)化合物，其中p是1。

在根据第一个实施方案所述的第三个实施方案中，本发明是式(I)化合物，其中p是2。

在第四个实施方案中，本发明是式(II)化合物或其盐或溶剂化物。

在第五个实施方案中，本发明是式(III)化合物或其盐或溶剂化物。

在第六个实施方案中，本发明是式(IV)化合物或其盐或溶剂化物。

在根据第一至第六个实施方案中任一所述的第七个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中变量Z₁、Z₂、Z₃和Z₄全部是CH。

在根据第一至第六个实施方案中任一所述的第八个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中变量Z₁是N，且变量Z₂、Z₃和Z₄各自是CH。

在根据第一至第六个实施方案中任一所述的第九个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中变量Z₂是N，且变量Z₁、Z₃和Z₄各自是CH。

在根据第一至第六个实施方案中任一所述的第十个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中变量Z₁和Z₂都是N，且变量Z₃和Z₄都是CH。

在根据第一至第十个实施方案中任一所述的第十一个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中变量L是C(O)。

在根据第一至第十个实施方案中任一所述的第十二个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中变量L不存在。

在根据第一至第十二个实施方案中任一所述的第十三个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中变量A是选自：

在根据第一至第十和第十二个实施方案中任一所述的第十四个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物或其盐或溶剂化物，其中L不存在且A是选自：

在根据第一至第十一个实施方案中任一所述的第十五个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物或其盐或溶剂化物，其中L是C(O)，且A选自

在根据第一至第十五个实施方案中任一所述的第十六个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，其中所述化合物选自至少一个以下化合物或其盐或溶剂化物：

2-(4-(4-(5-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4-(2-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4-(6-((5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-(2-乙基-N,4-二甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)联苯-4-基)-.2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4-(5-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4-(5-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-((5-异丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(4-(4'-((5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸；

2-(1-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸；

2-(1-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸；

2-(1-(4'-(2-乙基-5-甲基噁唑-4-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸；

2-(1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸；

2-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸；

3-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸。

在第十七个实施方案中，本发明是包含一种或多种可药用载体和治疗有效量的第一至第十六个实施方案中所述化合物的药物组合物。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的(第十八个)实施方案中，本发明是包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物和第二种治疗活性剂的组合，特别是药物组合产品。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第十九个实施方案中，本发明是在个体中治疗由DGAT1活性介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向个体施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物。

在根据第一至第十六和第十八个实施方案中任一所述的第二十个实施方案中，所述疾病或病症是选自HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十一个实施方案中，本发明是治疗HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的包含式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的组合物。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十二个实施方案中，本发明是用作药物的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十三个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物在制备用于治疗由DGAT1活性介导的疾病或病症的药物中的用途。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十四个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物用于治疗HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症中的用途。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十五个实施方案中，本发明是预防、延缓进展或治疗由磷脂酰胆碱产生不足而恶化的疾病的方法，包括：向有需要的温血动物施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)和(IV)的DGAT1抑制剂。在一个示例性实施方案中，所述温血动物是人。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十六个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)和(IV)的DGAT1抑制剂在制备用于通过抑制DGAT1来治疗个体由磷脂酰胆碱产生不足而恶化的病症或疾病的药物组合物的用途。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十七个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)、(IV)的DGAT1抑制剂或其可药用盐或酯；其用于预防、延缓进展或治疗选自乳糜微粒血5综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十八个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)或(IV)的DGAT1抑制剂或其可药用盐或酯，用于降低罹患选自乳糜微粒血综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症的患者的餐后甘油三酯水平。

在根据第一至第十六个实施方案中任一所述的第二十九个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)或(IV)的DGAT1抑制剂或其可药用盐或酯，用于预防、延缓进展或治疗罹患选自乳糜微粒血综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症的患者的胰腺炎。

在根据第一至第十五个实施方案中任一所述的第三十个实施方案中，本发明是式(I)、(II)、(III)或(IV)的DGAT1抑制剂或其可药用盐或酯，用于预防、延缓进展或治疗选自以下的症状：胰腺炎反复发作、甘油三酯在皮肤中以发疹性黄色瘤形式沉积、肝脾肿大、在眼底血管中的乳状白色甘油三酯(视网膜脂血症)和轻度神经认知障碍。

在第三十一个实施方案中，本发明是式(V)化合物或其盐或溶剂化物：

其中p是1、2或3；X是O或CH₂；Y是O、CH₂或不存在，其中X和Y中只有一个是O；R^Y是卤素、三氟甲磺酸酯、硼酸和硼酸酯；R^Z是选自CO₂H、CO₂-C_1-7烷基、CO₂^-M⁺、CO₂NR’R”和氰基；M⁺是选自Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺和Al³⁺的金属阳离子；R’和R”各自独立地是H或C_1-7烷基。

在根据第三十一个实施方案所述的第三十二个实施方案中，本发明是式(VA)化合物或其盐或溶剂化物。

在根据第三十一个实施方案所述的第三十三个实施方案中，本发明是式(VB)化合物或其盐或溶剂化物。

在根据第三十一个和第三十二个实施方案所述的第三十四个实施方案中，本发明是化合物：

在根据第三十一个和第三十三个实施方案所述的第三十五个实施方案中，本发明是化合物：

式(I)-(IV)等的化合物及其衍生物

如本文所用的，术语“本发明化合物”和“式(I)化合物”等包括其可药用的衍生物以及其多晶型物、异构体和同位素标记的变体。另外，术语“本发明化合物”和“式(I)化合物”等包括式(II)、(III)和(IV)化合物及其在本文中公开的实施方案。

可药用的衍生物

术语“可药用的衍生物”包括式(I)化合物的任意可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，可药用的衍生物为式(I)化合物的可药用盐、溶剂化物或水合物。

可药用盐

如本文所用的，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别是包含“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和特性的盐，并且其通常情况下不是在生物学或其它方面令人不希望的。在许多情况下，本发明的化合物能够由于氨基和/或羧基基团或其类似基团的存在而形成酸和/或碱盐。

可以与无机酸和有机酸形成可药用酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/氢氯化物、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成的盐可以与无机碱和有机碱形成。

可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪、氨丁三醇、精氨酸、脯氨酸和三羟甲基氨基甲烷。

本发明的可药用盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。一般而言，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应制备。这种反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的应用是期望的。另外的适合的盐的清单可以在例如“Remington′s PharmaceuticalSciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)和Stahl和Wermuth的“Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)中找到。

溶剂化物与水合物

本发明化合物可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”包括含有本发明化合物和一个或多个可药用的溶剂分子例如水或C_1-6醇(例如乙醇)的分子复合物。术语“水合物”指溶剂为水的溶剂化物。

前药

此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式获得或包含用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物固有地或者通过设计形成带有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，期望本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂分子是那些常用于药物领域的，其已知对受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中所述溶剂分子是水的复合物。

本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或通过设计形成多晶型物。

异构体形式描述及分离方法

本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，各个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在带有不饱和双键的原子上的取代基以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中之一或其混合物的形式，例如，基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。

任何所得的异构体混合物都可以根据所述组分的理化性质差异(例如经色谱法和/或分步结晶法)分离成为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。

任何所得终产物或中间体的外消旋物都可以经已知方法拆分为旋光对映体，例如通过分离用旋光活性的酸或碱获得的其非对映异构体的盐，并释放所述旋光活性的酸性或碱性化合物。具体而言，碱性部分可以因此用于将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将与旋光活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、联苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋的产物还可以通过手性色谱法例如高压液相色谱(HPLC)使用手性吸附剂拆分。

无定形与晶体形式

本发明化合物可以从无定形到晶体形式的固态形式存在。本发明包括所有此类固体形式。

异构体形式

如本文所用的，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明所提供化合物可能存在的任何不同的立体异构构型，且包含几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指具有与其镜像伴侣的不可重叠特性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像伴侣可重叠的分子。因此，本发明包含化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是不能重叠的互为镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语酌情用于命名外消旋混合物。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但互相不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，在各个手性碳的立体化学可以由R或S来指定。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋)来指定为(+)或(-)。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心或轴，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式，其可以以绝对立体化学定义，如(R)-或(S)-。

根据起始原料和方法的选择，所述化合物可以以可能的异构体中之一或其混合物的形式存在，例如纯的旋光异构体或其混合物，例如外消旋物和非对映异构体混合物，取决于不对称碳原子的数量。本发明的含义是包含全部可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果所述化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也期望包含全部互变异构体形式。

同位素标记

本文给出的任何化学式也期望代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替换。能够被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明包括如本文所定义的多种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些或其中存在非放射性同位素(例如²H和¹³C)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或者用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究可能特别需要¹⁸F或标记的化合物。同位素标记的式(I)化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法、使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。

此外，用较重的同位素、特别是氘(即²H或D)的取代可能带来由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解，在本文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可能由同位素富集因子决定。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被标为氘，那么对于每一个标出的氘原子，该化合物具有至少3500(在每一个标出的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。

本发明的可药用的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的那些，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

共结晶

包含能够作为用于氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)可以与适合的共结晶形成体一起形成共结晶。这些共结晶可以从式(I)化合物经已知的共结晶形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔，或者在溶液中将式(I)化合物与共结晶形成体在结晶条件下接触，并随后分离形成的共结晶。适合的共结晶形成体包括如WO2004/078163所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。

疾病和病症的治疗

已知式(I)化合物为DGAT1抑制剂。

本发明提供了用于治疗的式(I)化合物。本发明进一步提供了包含式(I)化合物和可药用的赋形剂的药物组合物。

本发明进一步提供了治疗由DGAT1介导的疾病或病症的方法，该治疗方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物的步骤。本发明也提供了式(I)化合物在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的式(I)化合物。

本发明同样提供了DGAT1结晶以及式(I)化合物。此类结晶可用于DGAT1抑制的X射线衍射研究，例如提供原子结构信息以协助更多DGAT1抑制剂的合理设计。

本发明化合物的DGAT1抑制活性可通过本文公开的DGAT1测定法(参见“DGAT1抑制测定”)证明。优选的本发明化合物在DGAT1抑制测定中具有<100μM的IC₅₀，在一个实施方案中<10μM，在另一个实施方案中<1μM，在另一个实施方案中<100nM，以及在另一个实施方案中<10nM。

DGAT1介导的疾病或病症

本发明可以用于治疗DGAT1介导的疾病或病症起作用。DGAT1介导的疾病或病症包括：代谢性疾病，例如肥胖、糖尿病(例如II型糖尿病)、神经性厌食症、暴食症、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合性血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，例如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心衰、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、心肌缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；瘤形成疾病，例如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤，以及内皮癌，例如乳癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、其它胃肠道癌(例如食道癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病，例如寻常性痤疮；丙型肝炎病毒(HCV)；靶向脂滴的病原体(例如登革热和衣原体)；和在其生命循环中需要脂滴和/或甘油三酯的传染性物质。

在一个实施方案中，DGAT1介导的疾病或病症为葡萄糖耐受不良(IGT)、II型糖尿病或肥胖。

如果患者具有至少下列情况之一，则在本文中，患者患有“肥胖”：

·体重指数(BMI)，即患者的质量(单位kg)除以患者身高(单位m)的平方，为30或以上；

·男士绝对腰围>102cm或女士>88cm；

·男士腰围对臀围比例>0.9或女士>0.85；或者

·男士体脂肪百分比>25％或女士>30％。

如果他们符合世界卫生组织对糖尿病诊断的标准(糖尿病和中度高血糖的定义和诊断，WHO，2006)，则在本文中，患者患有“II型糖尿病”，即患者具有至少下列情况之一：

·空腹血糖≥7.0mmol/l(126mg/dl)；或者

·口服摄入75g葡萄糖2小时后，静脉血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)。

如果他们符合世界卫生组织对IGT诊断的标准(糖尿病和中度高血糖的定义和诊断，WHO，2006)，则在本文中，患者患有“IGT”，即患者具有以下两种情况：

·空腹血糖<7.0mmol/l(126mg/dl)；且

·口服摄入75g葡萄糖2小时后，静脉血糖≥7.8且<11.1mmol/l(200mg/dl)。

在另一个方面，本发明用作减食欲剂。

在一个实施方案中，由DGAT1介导的疾病或病症是HCV(Harris C,Hernandez C,Carpentier A,Kaehlcke K,Rosenberg AR,Farese RV Jr,Ott M Efficient hepatitis C virus particle formation requires diacylglycerolacyltransferase-1.Herker E,Nat Med.2010 Nov；16(11):1295-8.&CharlesHarris,Eva Herker,Robert V.Farese Jr.,Melanie Ott,The Journal ofBiological Chemistry,286,42615-42625.)。

在另一个实施方案中，由DGAT1介导的疾病或病症是心肌缺血Stanley,W.C.,Expert opinion in Investig.Drugs；11(5):615-629,2002；以及Dyck,J.R.和Lopaschuk,G.D.,J.Mol.Cell.Cardiol.34(9):1099-1109,2002]。

在一个实施方案中，通过DGAT1抑制获得增加的细胞磷脂酰胆碱，并用作原生质脂蛋白和肠上皮中磷脂酰胆碱的治疗性增加的方法(Kent C,Biochim.Biophys.Acta,1733:53-66,2005；Coleman RA,Prog.Lipid Res.,34:134-176,2004；Goni FM,等人Prog.Lipid Res.38:1-48,1999；JenkinsGM,等人,Cell.Mol.Life Sci.62:2305-2316,2005；Becker KP,等人CellMol.Life Sci.62:1448-1461,2005；Kruit JK,等人,World J.Gastroenterol.,12:6429-6439,2006；Lewis GF,Curr.Opin.Cardiol.,21:345-352,2006；Ehehalt R,Scand.J.of Gastroenterology,39:737-742；Stremmel W,Gut,54:966-971,2005；Treede I,J.Biol.Chem.,282:27155-27164,2007；Cases等人,Proc.Natl.Acad.Sci.95:13018-13023,1998；Cases等人,J.Biol.Chem.276:38870-38876,2001；和Smith等人,Nature Genetics 25:87-90,2000)。

在另一个实施方案中，本发明涉及DGAT1抑制剂或其可药用盐或酯在治疗、或预防、延缓发展或治疗选自乳糜微粒血综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症中的用途。本发明进一步涉及包含DGAT1抑制剂或其可药用盐或酯的药物组合物在预防、延缓发展或治疗选自乳糜微粒血综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症中的用途。

高脂血症(或存在血液中脂类水平升高)可以表现为高胆固醇血症(胆固醇升高)、高甘油三酯血症(甘油三酯升高)或两者组合的形式。高胆固醇血症，其可以进一步细分，通常与增加的动脉粥样硬化心血管疾病风险相关联。当身体产生或摄入甘油三酯超过身体代谢或从血液中清除甘油三酯的能力时出现高甘油三酯血症。高胆固醇血症的最严重形式是乳糜微粒血症(还称作高乳糜微粒血症)，且与升高的胰腺炎风险相关联。乳糜微粒是带有从肠或其它身体组织经血液吸收的膳食脂肪的脂蛋白颗粒，且通常情况下仅在进餐时间存在。乳糜微粒血症定义为禁食期间在血液中的乳糜微粒的存在，并且通常情况下与高于1000mg/dL的总血浆甘油三酯水平相关联。

乳糜微粒血综合征是指与高乳糜微粒水平相关联的一系列临床并发症。通常情况下，有乳糜微粒血综合征的患者具有显著升高的空腹甘油三酯水平(1000-2000mg/dL)，并在经口摄取脂肪后具有明显的漂移(直至5000mg/dL及更高)。血浆甘油三酯水平的大幅升高与许多临床所见和并发症相关联，包括胰腺炎反复发作、甘油三酯在皮肤中以发疹性黄色瘤形式沉积、肝脾肿大、在眼底血管中的乳状粉红色外观(视网膜脂血症)和轻度神经认知障碍。

乳糜微粒血综合征可以基于脂蛋白种类的超速离心进一步细分为两类(参见“A system for phenotyping hyperlipoproteinemia”,Fredrickson D.S.,Lees R.S.Circulation,1965 Mar；31,第321-327页)。

Fredrickson分类I型，还已知为家族性乳糜微粒血综合征(FCS)，患者在血液中仅有乳糜微粒蓄积，而Fredrickson分类V型，还已知为V型高脂蛋白血症，患者在血液中同时具有乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)两者蓄积。

家族性乳糜微粒血综合征(FCS或I型高脂蛋白血症)是由从血液中清除乳糜微粒的纯合子或化合物杂合子缺陷引起。FCS最常见的原因是脂蛋白酯酶(LPL)缺陷，该蛋白质水解乳糜微粒所携带的甘油三酯。其它FCS的原因包括载脂蛋白CII(apoCII，LPL的辅激活因子)或糖基化磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白-结合蛋白质1(GPIHBP1，LPL的锚定蛋白)中的缺陷。

I型患者通常通过高甘油三酯血症和胰腺炎的青年期的早期发作确定。因此，患有FCS的患者通常存在在儿童期甘油三酯水平的大幅升高(>2,000mg/dL)，以及源于胰腺炎的腹痛反复发作。进入成年期，甘油三酯水平持续升高，并且患者通常经历腹痛和胰腺炎的多次发作，其可以导致入院治疗和死亡。

患者还经历其它表象，包括发疹性黄色瘤、视网膜脂血症、肝脾肿大和轻度神经认知障碍。FCS治疗中的主要治疗目标是通过减少甘油三酯来预防或治疗胰腺炎。

不幸地是，标准降脂疗法例如贝特类、ω-3脂肪酸、他汀类和烟酸衍生物(烟酸)在FCS患者中对降低甘油三酯无效。因此，FCS患者的标准护理疗法是非常低脂肪的饮食(≤10％卡路里)，其很难在整个一生中保持顺应性[The Familial Chylomicronemia Syndrome.Santamarina-Fojo S.LipidDisorders 1998.27(3):551-567]。

正在研究的治疗FCS的其它方法是基因疗法，使用复制缺陷的腺相关病毒载体经肌肉内递送天然产生的“有益的”LPL变体。但是该治疗仅为短暂有效，且需要用麦考酚酯、环孢菌素和甾类进行免疫抑制[Alipogene tiparvovec,and adeno-associated virus encoding the Ser(447)Xvariant of human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients withlipoprotein lipase deficiency.Burnett JR.,Hooper AJ.Curr Opin Mol Ther2009.6:681-691]。

因此，目前对于治疗FCS没有有效的药物疗法，且因此需要治疗家族性乳糜微粒血综合征(FCS)(也称为I型高脂蛋白血症)的新方法。

V型高脂蛋白血症患者代表了面临乳糜微粒血综合征风险的第二组，且通常被诊断为成年人的严重高甘油三酯血症。这是位于多因素高甘油三酯血症图谱的终末端的多相群。患有V型高脂蛋白血症的患者一般情况下同时具有高甘油三酯血症的潜在的遗传原因和一个或多个后天原因。潜在的遗传原因包括被良好鉴定的血脂异常例如家族性复合高脂血症(IIA型)、β脂蛋白不良血症(III型)和家族性高甘油三酯血症(VI型)，以及鉴定较差的血脂异常(例如杂合型LPL缺陷、apoA和apoC基因缺陷、脂肪酸结合与转运蛋白的缺陷)。

高甘油三酯血症的后天原因包括伴发疾病(例如2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗、脂营养不良、甲状腺功能减退)、药物(例如β阻断剂、噻嗪利尿剂、雌激素、糖皮质激素、移植用药)以及其它因素(例如怀孕、酒精摄入)。

V型患者治疗的首要目标是降低甘油三酯水平，并因此降低胰腺炎风险。大多数患者能够通过寻找甘油三酯升高的潜在后天原因而成功地得到治疗，例如减少膳食脂肪的摄入、治疗失控的伴发疾病例如T2DM(2型糖尿病)、中止不良用药，并开始使用降脂药物例如贝特类、ω-3脂肪酸、他汀类和烟酸衍生物(烟酸)[Chylomicronemia Syndrome.Chait A.,BrunzellJ.Adv Intern Med 51992.37:249-73.]。

尽管使用最佳疗法，但某些V型患者持续具有升高的甘油三酯水平。因此需要治疗V型高脂蛋白血症的新方法。

治疗定义

本文所述的“治疗”包括治愈性和预防性治疗。本文所述的“患者”指需要治疗的动物，优选哺乳动物，优选人类。

本发明化合物的给药量应为用于治疗疾病或病症的化合物或其衍生物的治疗有效量，以及用于预防疾病或病症的化合物或其衍生物的预防有效量。

本文中使用的术语“治疗有效量”指治疗或改善目标疾病或病症所需的化合物的量。本文中使用的术语“预防有效量”指预防目标疾病或病症所需的化合物的量。确切剂量通常取决于给药时患者的状态。确定剂量时可能需要考虑的因素包括：患者疾病状态的严重性、患者的总体健康状态、年龄、体重、性别、饮食、给药的时间、频率和途径、药物组合、反应敏感性以及患者对治疗的耐受性或反应。精确的量可通过例行试验确定，但最终可由临床医师确定。通常，有效剂量为0.01mg/kg/天(药物质量与患者质量之比)到1000mg/kg/天，例如1mg/kg/天到100mg/kg/天。所述组合物可单独给药于患者或可结合其它试剂、药物或激素给药。

给药与制剂

概述

对于药物用途，本发明化合物可通过以下途径作为药物给药：肠胃内或肠胃外途径，包括静脉内的、肌肉内的、皮下的、透皮的、气道的(气雾剂)、口服的、鼻内的、直肠的、阴道的和局部的(包括颊的和舌下的)给药。应当评估式(I)化合物的生物药学性质(例如溶解度和溶液稳定性(在一定pH范围内)、渗透性等)以选择最适当的剂型以及用于治疗推荐适应症的给药途径。

本发明化合物可作为结晶或非结晶产物给药。本发明化合物可单独或结合一种或多种其它本发明化合物或结合一种或多种其它药物(或作为其任意组合形式)给药。所述化合物通常作为制剂与一种或多种可药用的赋形剂联合给药。术语“赋形剂”包括除本发明化合物以外的任意组分，所述赋形剂可赋予制剂功能性(例如控制药物释放速度)和/或非功能性的(例如加工助剂或稀释剂)特性。赋形剂的选择在很大程度下取决于下列因素：例如特定的给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。

典型的可药用的赋形剂包括：

·稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

·润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；

·粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；

·崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或

·吸收剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。

关于可药用的赋形剂的详细讨论可参见Gennaro,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy 2000,第20版(ISBN:0683306472)。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物和可药用的赋形剂的药物组合物。

普通盖伦制剂方面

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用的载体。药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及

a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含

c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有

d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或

e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。

根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。

用于口服给药的合适的组合物包括有效量的本发明化合物，其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供精制和适口的制剂，该组合物能够含有1种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊呈递，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75％或含有大约1-50％的活性成分。

用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的可药用溶剂以辅助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是以绷带的形式，其包含衬层、含有任选地带有载体的化合物的贮库、任选地速率控制屏障(使化合物在较长时间期间以可控的或预设的速率向宿主皮肤递送)以及保障该装置附着皮肤的手段。

用于局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的适合的组合物包括水性溶液、混悬液、软膏、乳剂、凝胶或可喷雾的制剂如用于经气雾剂等递送。该局部递送系统特别适合用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒乳、洗剂、喷雾等中的预防性使用。因此，它们特别适合用于局部，包括用于本领域熟知的化妆品制剂中。其可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。

如本文所用的局部应用还可涉及吸入或经鼻应用。其可以方便地以干粉的形式(单独的或者例如以与乳糖的干混合物形式、或者例如与磷脂的混合组分颗粒的形式)从干粉吸入器中或以气雾喷雾剂形式从加压的容器、泵、喷雾机、喷雾器或雾化器中(使用或不适用适合的抛射剂)递送。

剂型

对于大约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品能够是大约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者大约1-500mg或大约1-250mg或大约1-150mg或大约0.5-100mg、或大约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体情况、其正在接受治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的内科医生、临床医师或兽医能够容易地确定为了预防、治疗或抑制病症或疾病的发展所需的每一种活性成分的有效量。

上文引述的剂量特性可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或者独立的器官、组织及其制品来进行验证。本发明化合物可以以溶液形式(例如水溶液)在体外试验中，以及经肠内、胃肠外、有利地经静脉内(例如以混悬液或水溶液)在体内试验中使用。体外实验剂量可以在约10^-3M至10^-9M浓度范围内。体内试验的治疗有效量根据给药途径，在约0.1-500mg/kg，或在约1-100mg/kg范围内。

本发明化合物的活性可通过下文所述的体外和体内试验方法评价。

联合治疗

式(I)化合物可单独给药，或者与另外一种治疗剂(即与式(I)化合物不同的药物)联合给药。优选将本发明化合物和其它治疗剂以治疗有效量给药。

本发明化合物可与其它治疗剂同时给药或在其它治疗剂之前或之后给药。本发明化合物可通过相同或不同的给药途径分别给药，或在同一药物组合物中一起给药。

在一个实施方案中，本发明提供了产品，该产品包含式(I)化合物和另一种治疗剂，在治疗中它们作为联合制剂同时、分别或顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对DGAT1介导的疾病或病症的治疗。作为联合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，也包括独立形式的式(I)化合物和其它治疗剂，例如药盒形式。

在一个实施方案中，本发明提供含有式(I)化合物和其它治疗剂的药物组合物。任选地，所述药物组合物含有可药用的赋形剂，如上文“给药与制剂”中所述。

在一个实施方案中，本发明提供含有两种或多种单独的药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物含有式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒含有分别保存所述组合物的装置，例如容器、独立小瓶或独立铝箔包装。此类药盒的实例为通常用于包装片剂、胶囊等的泡眼包装。

本发明药盒可用于不同剂型的给药(例如口服或经肠胃外)、用于不同剂量间隔的独立组合物的给药，或用于滴定(titrating)各单独的组合物。为了提高患者的顺应性，本发明药盒通常含有给药说明。

在本发明的联合治疗中，本发明化合物及其它治疗剂可以是相同或不同的制造商制造和/或配制的。此外，本发明化合物和其它治疗可结合为联合疗法：(i)在将组合产品发放给医生之前组合(例如包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒)；(ii)医生自己在给药前不久进行组合(或在医生的指导下组合)；(iii)患者自己组合，例如顺序施用本发明化合物和其它治疗剂。

因此，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物与另一治疗剂一起制备给药。本发明还提供了另一治疗剂在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起制备用于给药。

本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物与另一治疗剂一起制备用于给药。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的另一治疗剂，其中所述另一治疗剂与式(I)化合物一起制备用于给药。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物与另一治疗剂一起给药。本发明还提供了用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的方法的另一治疗剂，其中所述另一治疗剂与式(I)化合物一起给药。

本发明还提供了式(I)化合物在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述患者先前(例如24小时之内)已用另一治疗剂治疗。本发明还提供了另一试剂在制备用于治疗DGAT1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述患者先前(例如24小时之内)已用式(I)化合物治疗。

在一个实施方案中，其它治疗剂选自：

·抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲，例如格列吡嗪、优降糖和亚莫利；促胰岛素的磺酰脲受体的配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，例如Torcetrapib，GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖型葡萄糖共转运载体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物例如Exendin-4和GLP-1拟似物；以及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如维格列汀；

·降血脂药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、Velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼酯X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；

·抗肥胖药物，例如奥利司他或利莫那班；

·抗高血压药物，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，尤其是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地特吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶抑制剂；

·过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，例如非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替赛格列他(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、在专利申请WO 2004/103995中具体描述的化合物(即实施例1到35中的化合物)，或权利要求21中具体列出的化合物，或在专利申请WO 03/043985中具体描述的化合物(即实施例1到7中的化合物)，或权利要求19中具体列出的化合物，以及特别是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐；和

·Expert Opin Investig Drugs 2003,12(4):623-633,图1到7中描述的具体抗糖尿病化合物。

通用制备方法

制备本发明化合物的具体方法在下文的实施例部分中详细公开。

一般来说，式(I)化合物可按照下文的反应流程所述制备。

其中环A是噁二唑的本发明化合物可以通过将苯胺(2)与1,1’-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(1)反应制备。随后将异硫氰酸酯(3)与酰肼(4)反应以形成硫代氨甲酰肼(5)。与3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(EDC)环合形成由式I代表的本发明化合物。其中环A是噁二唑且环B是苯基的由式IA代表的化合物，既可以使用流程图1的反应，又可以按照如流程图II和III所示的可选择的方法制备。

如流程图II所示，其中环A是噁二唑且环B是苯基的由式IA代表的化合物可以从硼酸频哪醇酯(6)和对应的联苯基溴(7)的Suzuki偶联反应制备。或者，如流程图III所示，其中环A是噁二唑且B是吡啶的由式IA代表的化合物可以通过将噁二唑(8)与对应的硼酸频哪醇酯(9)反应制备。

其中环A是噻二唑的由式IIA代表的化合物可以使用流程图1中的反应制备。硫代氨甲酰肼与硫酸在乙醇存在下环合，得到由式IIA代表的本发明化合物。

流程I：制备本发明化合物的方法，其中环A是噁二唑或噻二唑类

流程II：制备本发明化合物的备选方法，其中环A是噁二唑

流程IIa：制备本发明化合物的方法，其中环A是取代的噁唑，且L是C(O)

流程IIb：制备本发明化合物的备选方法，其中环A是取代的噁唑，且L是C(O)

流程IIc：制备本发明化合物的备选方法，其中环A是取代的噁唑，且L是C(O)

流程III：制备本发明化合物的备选方法，其中环A是噁二唑

一般而言，式(IVA)和(VA)化合物可以按照以下反应流程制备。

流程IV：制备包含4-苯基-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷的化合物的方法

4-苯基-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷可以通过将酮(12)与丙烯酸甲酯(13)反应来制备。随后环闭合并经脱羧后得到环己酮化合物(14)，其被保护以形成缩醛(15)。还原，然后经缩醛的脱保护形成伯醇(17)。与膦酰乙酸三甲酯反应，随后经碱促进的分子内环合，以形成由式IVA代表的本发明化合物。

1-苯基-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷可以通过将酮(20)与Comin试剂在碱的存在下反应来制备，得到中间体(21)。与硼酸(22)的Suzuki偶联后还原并环合，得到伯醇(24)。氧化，然后经同系化，得到烯醇醚(25)。氧化，并随后还原，形成由式VA代表的本发明化合物。

流程V：制备1-苯基-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷的化合物的方法

一般而言，式(XIA)化合物可以按照下文的反应流程制备。

7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基化合物可以通过将酮(47)与原位产生的格氏试剂(48)反应来制备，得到叔醇(49)。脱保护，然后经Wittig反应生成酯(50)。最后，碱促进的分子内环合，形成由式XIA代表的本发明化合物。

流程XI：制备本发明化合物的方法，其中D是7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基

一般而言，式(XIIA)化合物可以按照下文的反应流程制备。

7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基丙酸化合物可以如下制备：通过将酮(47)与叶立德经Wittig反应，然后经脱保护，得到烯(51)。与原位产生的格氏试剂(48)反应，得到叔醇(52)。碘促进的环合生成二环中间体(53)，其可以经与丙二酸二甲酯(54)的烷基化反应转化为二甲基酯(55)。最后的脱羧步骤形成由式XIIA代表的本发明化合物。

流程XII：制备7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基丙酸化合物的方法

化学基团

如本文所用，术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯。卤代基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、多-或全卤代的。

如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮和氧。

如本文所用，术语“烷基”是指具有最多20个碳原子的全饱和的支链或直链烃基。除非另外提供，烷基是指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。取代的烷基是包含一个或多个，例如一个、两个或三个选自卤素、羟基或烷氧基基团的取代基的烷基。

如本文所用，术语“亚烷基”是指具有1-20个碳原子的如上文所定义的二价烷基基团。其包含1-20个碳原子，除非另外提供，亚烷基是指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。

取代的亚烷基是包含一个或多个，例如一个、两个或三个选自卤素、羟基或烷氧基基团的取代基的亚烷基基团。

如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个如本文定义的卤素基团取代。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基(包括全卤代烷基)。单卤代烷基可以在烷基基团内包含一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基基团内包含两个或多个相同的卤素原子或不同卤素原子的组合。通常情况下，该多卤代烷基包含最多12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤素基团。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指全部氢原子都被卤素原子代替的烷基。

如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、环己基氧基等。通常情况下，烷氧基基团具有1-16、1-10、1-7个，更加优选1-4个碳原子。

被取代的烷氧基是包含一个或多个，例如一个、两个或三个选自卤素、羟基或烷氧基基团的取代基的烷氧基。

类似地，其它基团例如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“烷基氨基”、“卤代烷基”中的各个烷基部分具有如上文提及的“烷基”定义中所述相同的含义。

如本文所用，术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和单环、二环、三环或螺环烃基。除非另外提供，环烷基是指具有3-9个环碳原子或3-7个环碳原子的环烃基。

被取代的环烷基是被独立地选自以下的一个、或两个、或三个、或多个取代基取代的环烷基基团：羟基、硫醇、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烯基、C₁-C₄-炔基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷硫基、C₁-C₄-烯氧基、C₁-C₄-炔氧基、卤素、C₁-C₄-烷基羰基、羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基、二-C₁-C₄-烷基氨基、C₁-C₄-烷基氨基羰基、二-C₁-C₄-烷基氨基羰基、C₁-C₄-烷基羰基氨基、C₁-C₄-烷基羰基(C₁-C₄-烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C₁-C₄-烷基氨基磺酰基，其中各个上文提及的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基基团)可以在各种情况下进一步被一个或多个独立地选自卤素、羟基或C₁-C₄-烷氧基的基团取代。示例性的单环烃基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基基团包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。

类似地，其它基团例如“环烷氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”的各个环烷基部分都应具有如上文提及的“烷基”定义中所述相同的含义。

如本文所用，术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的芳香烃基。通常情况下，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳香取代基，其可以是单个芳香环，或者稠合在一起的多个芳香环。非限定性的实例包括苯基、萘基或四氢萘基。

被取代的芳基是被1-5个(例如一个、或两个、或三个)独立地选自以下基团的取代基取代的芳基基团：羟基、硫醇、氰基、硝基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烯基、C₁-C₄-炔基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷硫基、C₁-C₄-烯氧基、C₁-C₄-炔氧基、卤素、C₁-C₄-烷基羰基、羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基、二-C₁-C₄-烷基氨基、C₁-C₄-烷基氨基羰基、二-C₁-C₄-烷基氨基羰基、C₁-C₄-烷基羰基氨基、C₁-C₄-烷基羰基(C₁-C₄-烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C₁-C₄-烷基氨基磺酰基，其中各个上文提及的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基基团)可以在各种情况下进一步被一个或多个独立地选自卤素、羟基或C₁-C₄-烷氧基的基团取代。

类似地，其它基团例如“芳氧基”、“芳氧基烷基”、“芳氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”的各个芳基部分都应具有如上文提及的“芳基”定义中所述相同的含义。

如本文所用，术语“杂环基”是指杂环基团，其是饱和或部分饱和且优选是单环或多环(在多环情况下，特别是二环、三环或螺环)；且具有3-24个、更加优选4-16个、最优选5-10个且最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、尤其是一个或两个环原子是杂原子(剩余环原子因此是碳)。键合环(即与分子连接的环)优选具有4-12个、尤其是5-7个环原子。术语杂环基不包含杂芳基。杂环基基团可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基可以包含稠合或桥联的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二氧杂环己烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡珞啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二氧杂环己烷、氧杂硫杂环己烷、硫吗啉等。

被取代的杂环基是独立地被1-5个(例如一个、或两个、或三个)选自以下的取代基取代的杂环基基团：羟基、硫醇、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烯基、C₁-C₄-炔基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷硫基、C₁-C₄-烯氧基、C₁-C₄-炔氧基、卤素、C₁-C₄-烷基羰基、羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基、二-C₁-C₄-烷基氨基、C₁-C₄-烷基氨基羰基、二-C₁-C₄-烷基氨基羰基、C₁-C₄-烷基羰基氨基、C₁-C₄-烷基羰基(C₁-C₄-烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C₁-C₄-烷基氨基磺酰基，其中各个上文提及的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基基团)可以在各种情况下进一步被一个或多个独立地选自卤素、羟基或C₁-C₄-烷氧基的基团取代。

类似地，其它基团例如“杂环氧基”、“杂环氧基烷基”、“杂环氧基羰基”的各个杂环基部分都应具有如上文提及的“杂环基”定义中所述相同的含义。

如本文所用，术语“杂芳基”是指含有1-8个杂原子的5-14元单环或二环或三环芳香环系。通常情况下，杂芳基是5-10元环系(例如5-7元单环或8-10元二环)或5-7元环系。典型的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。

术语“杂芳基”还指其中杂芳环与一个或多个芳基、脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-喋啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-,8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-对-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基。典型的稠合杂芳基基团包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。

取代的杂芳基是含有一个或多个选自以下的取代基的杂芳基基团：羟基、硫醇、氰基、硝基、C₁-C₄-烷基,C₁-C₄-烯基、C₁-C₄-炔基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷硫基、C₁-C₄-烯氧基、C₁-C₄-炔氧基、卤素、C₁-C₄-烷基羰基、羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、氨基、C₁-C₄-烷基氨基、二-C₁-C₄-烷基氨基、C₁-C₄-烷基氨基羰基、二-C₁-C₄-烷基氨基羰基、C₁-C₄-烷基羰基氨基、C₁-C₄-烷基羰基(C₁-C₄-烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C₁-C₄-烷基氨基磺酰基，其中各个上文提及的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基基团)可以在各种情况下进一步被一个或多个独立地选自卤素、羟基或C₁-C₄-烷氧基的基团取代。

类似地，其它基团例如“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基烷基”、“杂芳基氧基羰基”的各杂芳基部分具有与上文提及的“杂芳基”定义中所述相同的含义。

概述

术语“包含”包括“包括”以及“由…组成”，例如“包含”X的组合物可仅仅包含X或也可包括某些另外的物质，例如X+Y。

术语“基本上”不排除“完全的”，例如“基本上不含有”Y的组合物可完全不含有Y。在必要时，术语“基本上”可从本发明定义中略去。

在描述数值x时，术语“大约”是指例如x+10％。

实施本发明的方式

下文的实施例部分用于说明本发明而不是用于限制本发明。如无特别说明，所有蒸发在减压(约50mmHg到100mmHg之间)条件下进行。通过标准的分析方法(例如微量分析，熔点(m.p.)和例如MS、IR和NMR的波谱特征)确认最终产物、中间体和原料的结构。使用的缩写为本领域中常规使用的那些。

测定质量和保留时间的条件如下：

条件E(LC/MS:中性方法)(LCMS:RXNMON_中性)

LC-MS方法以宽范围(5-95％)梯度用中性流动相(5mM NH4+HCOO-)洗脱。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图210-400nm,梯度：5-95％MeCN，在2min内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3,3.0x433mmx3.0μm,40摄氏度。

条件Z(高分辨质谱)(HR/MS,pre OAA)

1.0mL/min流速。在9.50min内，5％-95％乙腈(含0.05％甲酸)梯度，水相用0.1％甲酸改良。柱：Inertsil ODS-4 C18,3um,3.0x100mm。

LCUV/ESI-MS数据在具有11000分辨率的Agilent 6220(FWHM)中记录。

条件L(HR/MS，带有纯度评价)(QT2,OAA HR/MS)

1.0mL/min流速，在4.40min内梯度2％-98％ACN，3.75mM乙酸铵和0.0005％甲酸用作水相中的改良添加剂。0.04％甲酸用作有机相中的改良剂。Acquity UPLC CSH C182.1x50mm 1.7um柱在50摄氏度下检测,LCUV/ESI-MS数据在具有>20000分辨率的Acquity G2 Xevo QT(FWHM)中记录。

条件M(纯度中性方法)(SQ2,纯度-NpH)

1.0mL/min流速，在4.40min内，梯度2％-98％ACN，3.75mM乙酸铵和2％乙腈用作水相中的改良添加剂。有机相中没有用作改良剂的添加剂。Acquity UPLC CSH C182.1x50mm 1.7um柱，在50摄氏度下。

条件R(LC/MS中性方法)(LCMS:RXNMON_中性,ZQ1)

LC-MS方法以宽范围(5-95％)梯度用中性流动相(5mM NH4+HCOO-)洗脱。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图210-400nm,梯度：5-95％MeCN，在2min内(2mL/min)，2μL注射。柱：X-bridge C18,3.0 cmx30mmx3.5μm,40℃

条件W(LC/MS酸性方法)(SQ4,RXNMON-酸性)

1.0mL/min流速，在1.70min内，梯度2％-98％ACN，3.75mM乙酸铵和0.05％甲酸用作水相中的改良添加剂。0.04％甲酸用作有机相中的改良剂。Acquity UPLC BEH C182.1x50mm 1.7um柱，在50摄氏度下。

[实施例1]2-(4-(4-(5-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成1-(4-溴苯基)-4-氧代环己烷甲酸甲酯

按照与文献方法(J.Org.Chem.,72,7455,2007)类似的方法制备标题化合物，从2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(5.78g,25.2mmol)和丙烯酸甲酯(4.78g,55.5m mol)开始。柱纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(4.64g,59％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):311.1,RT:1.26(条件E)。

步骤2.合成8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯

室温下向装有1-(4-溴苯基)-4-氧代环己烷甲酸甲酯(4.64g,14.91mmol)的圆底烧瓶中加入甲苯(33ml)、乙二醇(8.32ml,149mmol)和对甲苯磺酸(85mg,0.45mmol)。将该混合物加热至80C持续2小时。随后将内容物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。将有机部分用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并将水部分用MTBE萃取两次。将合并的有机部分用硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗的油状物。柱纯化，得到标题化合物，为粘稠油状物(5.30g,定量产率)。LC/MS,ESI-MS(+):357.1,RT:1.38(条件E)。

步骤3.合成(8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇

室温下向装有8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(5.30g,14.92mmol)的圆底烧瓶中加入无水二氯甲烷(60ml)。随后在干冰-丙酮浴下将内容物冷却至-78℃，并缓慢逐滴加入DIBAL-H(31.1ml,37.30mmol)在甲苯中的溶液。加完时，将该混合物在-78℃搅拌30分钟，或直到经薄层色谱(TLC)指示起始原料耗尽。随后在-78℃下经缓慢加入pH8缓冲溶液(通过将0.53mL氢氧化铵溶液和8.8mL饱和氯化铵溶液混合制备)猝灭。随后将该混合物加温至室温，并再搅拌45分钟。加入固体硫酸镁(8g)，并将该混合物在室温下再搅拌30分钟，得到自由流动的浆体。将内容物过滤并浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物，其不经纯化直接用于下一步骤(4.88g)。LC/MS,ESI-MS:不可电离，RT:1.05(条件E)。

步骤4.合成4-(4-溴苯基)-4-(羟基甲基)环己酮

室温下向装有(8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(4.88g,14.91mmol)的圆底烧瓶中加入丙酮(34ml)和水(17ml)。随后加入对甲苯磺酸(57mg,0.30mmol)，并将该混合物加热至75℃持续1小时。将内容物冷却至室温，并减压浓缩除去过量丙酮。将所得水性混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。(4.22g)LC/MS,ESI-MS:不可电离，RT:1.05(条件E)。

步骤5.合成2-(4-(4-溴苯基)-4-(羟基甲基)环己亚基)乙酸甲酯

室温下在搅拌中向装有甲醇(60ml)的圆底烧瓶中分批加入氢化钠(0.78g,19.37mmol)，逐滴加入膦酰乙酸三甲酯(2.58ml,17.88mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。随后向该混合物中分几次加入4-(4-溴苯基)-4-(羟基甲基)环己酮(4.22g,14.90mmol)，并在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并随后浓缩除去过量甲醇。将残余物溶于饱和氯化铵溶液中，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。柱纯化，得到标题化合物，为粘稠油状物(4.36g,86％产率)。LC/MS,ESI-MS:不可电离，RT:1.32(条件E)。

步骤6.合成2-(4-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

向装有2-(4-(4-溴苯基)-4-(羟基甲基)环己亚基)乙酸甲酯(4.36g,12.85mmol)的圆底烧瓶中加入1,4-二噁烷(161ml)。将该澄清溶液在冰浴中冷却，并随后分批加入氢化钠(0.67g,16.75mmol)。加完后，将该混合物加温至室温，并搅拌10分钟。搅拌10分钟后，将内容物在油浴中加热至100℃(带有回流冷凝器)30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵溶液猝灭，随后浓缩除去过量二噁烷。将残余物溶于饱和氯化铵溶液中，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.4g,78％产率)。LC/MS,ESI-MS:341.2(M+H⁺),RT:1.40(条件E)。

步骤7.合成2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

向装有2-(4-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(3.43g,10.11mmol)的圆底烧瓶中加入二硼酸二频那醇酯(3.85g,15.17mmol)、乙酸钾(2.98g,30.3mmol)和无水1,4-二噁烷(48ml)。搅拌该混合物并在室温下用氮气脱气15分钟。随后加入PdCl₂(dppf)(0.41g,0.51mmol)，并将该混合物加热至80℃过夜。然后将该深色混合物冷却至室温，并经硅藻土垫过滤。将所得滤液浓缩，并经柱纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(3.87g,99％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):387.4,RT:1.48(条件E)。

步骤8.合成2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

室温下向装有2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(100mg,0.26mmol)、6-溴吡啶-3-胺(49mg,0.28mmol)和Pd₂(PPh₃)₄(60mg,0.05mmol)的微波瓶中加入1,4-二噁烷(1.3ml)。加入2N碳酸钠(0.39ml,0.78mmol)，并将该混合物在120℃下微波照射50分钟。将所得混合物浓缩至干，溶于EtOAc，将该浆体用硫酸钠干燥，并经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并经柱色谱纯化，得到标题化合物(120mg,65％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):353.4,RT:1.12(条件E)。

步骤9.合成2-(4-(4-(5-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

室温下向装有2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(120mg,0.23mmol)的反应瓶中加入二氯甲烷(2ml)。加入1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(59mg,0.26mmol)，并在室温下搅拌1小时，得到浅橙色混合物。随后一次性加入特戊酰肼(Pivalohydrazine)(40mg,0.35mmol)，并将该混合物在室温下再搅拌一小时。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(80mg,0.42mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。随后将内容物浓缩至干，并将所得残余物溶于水中，形成较好的浆体。将该浆体过滤，并用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(55mg,50％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):477.4,RT:1.31(条件E)。

步骤10.合成2-(4-(4-(5-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

向装有2-(4-(4-(5-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(55mg,0.12mmol)的反应瓶中加入THF(1.5ml)和1N NaOH溶液(0.35ml,0.35mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌过夜。将所得混合物浓缩至干，并将残余物溶于水中。将该混合物用1N HCl酸化至pH3-4之间，得到浓稠残余物。将残余物浓缩至干，并溶于MeOH中，形成较好的浆体。将该浆体过滤，并用少量MeOH和水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(36mg,67％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值463.2354。RT:5.76(条件Z)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 12.09(br.s,1 H)10.78(br.s,1 H)8.76(d,J＝2.78 Hz,1 H)8.04-8.13(m,1 H)7.90-8.01(m,3 H)7.41(d,J＝8.59 Hz,2 H)3.90(s,2 H)2.29(s,2 H)1.82-2.08(m,8 H)1.36(s,9 H)

[实施例2]2-(4-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4-(5-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

按照与实施例1中步骤9类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(35mg,0.10mmol)和环丁基甲酰肼(17mg,0.15mmol)开始。柱纯化，得到标题化合物，干燥后为白色固体(38mg,81％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):475.25,RT:1.14(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

向2-(4-(4-(5-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(38mg,0.08mmol)和THF(1ml)的混合物中加入NaOH(0.24ml,0.24mmol)。将该混合物在室温下搅拌7小时。将所得内容物浓缩，并在制备型HPLC上纯化，得到标题化合物，干燥后为白色固体(15mg,41％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值461.2188。RT:5.63(条件Z)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 1.85-2.13(m,10 H)2.27-2.40(m,6 H)3.69(五重峰,J＝8.43,8.43,8.43,8.43,0.88 Hz,1 H)3.91(s,2H)7.41(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.90-8.01(m,3 H)8.10(dd,J＝8.59,2.78 Hz,1H)8.75(d,J＝3.03 Hz,1 H)

[实施例3]2-(4-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4-(5-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯

向2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(57mg,0.16mmol)在DCM(0.5ml)的溶液中加入1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(39mg,0.17mmol)，并在室温下搅拌该混合物。搅拌30分钟后，加入环丁基甲酰肼(28mg,0.24mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。随后将反应混合物浓缩，并加入浓H₂SO₄溶液(0.05ml,0.94mmol)和EtOH(0.5ml)，将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃、随后用盐水洗涤。将有机部分用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。柱纯化，得到标题化合物，包含大约25％乙酯(总产量33mg)。该混合物不经另外纯化直接用于下一步骤。LC/MS,ESI-MS(+):甲酯，491.7,RT:1.20(条件E)。乙酯，505.6,RT:1.26(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

按照与实施例2中步骤2类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4-(5-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯(33mg,0.07mmol)和1N NaOH(0.20ml,0.20mmol)溶液开始。经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，干燥后为白色固体(18mg,56％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值477.1961。RT:5.93(条件Z)。)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.85-2.08(m,10 H)2.30(s,4 H)2.35-2.44(m,2H)3.84(五重峰,J＝8.49,8.49,8.49,8.49,0.88 Hz,1 H)3.90(s,2 H)7.41(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.93(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.97(d,J＝8.59 Hz,2 H)8.25(dd,J＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.77(d,J＝2.78 Hz,1 H)

[实施例4]2-(4-(4-(2-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

向装有2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.52mmol)、5-溴嘧啶-2-胺(108mg,0.62mmol)和K₃PO₄(132mg,0.62mmol)的反应瓶中加入二甲氧基乙烷(4.8ml)。将该混合物在室温下搅拌，并在加入EtOH(1.6ml)和水(0.64ml)后脱气。加入PdCl₂(dppf)DCM加合物(21mg,0.03mmol)，并将该混合物在油浴中加热至80℃持续3小时。随后将反应混合物浓缩至干，并溶于DCM中。将该浆体用硫酸钠干燥，并经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并经柱色谱纯化，得到标题化合物(193mg,84％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):354.3,RT:1.06(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4-(2-(2-环丁基羰基)肼基硫代甲酰氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

室温下向装有2-(4-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(40mg,0.11mmol)的反应瓶中加入二氯甲烷(1ml)。加入1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(29mg,0.12mmol)，并将所得混合物加热至50℃过夜。将该混合物冷却至室温，随后加入环丁烷甲酰肼(19mg,0.17mmol)，并在室温下再搅拌一小时。随后将内容物浓缩至干，并将所得残余物溶于MeOH中，形成较好的浆体。将该浆体过滤，并用少量MeOH洗涤，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(48mg,83％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):510.4,RT:1.26(条件E)

步骤3.合成2-(4-(4-(2-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯

室温下向装有2-(4-(4-(2-(2-环丁基羰基)肼基硫代甲酰氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(49mg,0.10mmol)的反应瓶中加入EtOH(0.6ml)。加入浓H₂SO₄溶液(0.03ml,0.56mmol)，并将该混合物加热至80C持续1小时。将所得混合物冷却至室温，并用逐滴饱和NaHCO₃溶液猝灭。将内容物浓缩至干，并最后溶于DCM，用硫酸钠干燥。将该混合物过滤并浓缩，得到粗的残余物。柱纯化，得到标题化合物，包含大约18％甲酯(总产量41mg)。该混合物不经另外纯化直接用于下一步骤。LC/MS,ESI-MS(+):甲酯,492.2,RT:1.42(条件E)。乙酯,506.2,RT:1.50(条件E).

步骤4.合成2-(4-(4-(2-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

室温下向装有2-(4-(4-(2-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯混合物(41mg,0.08mmol)的反应瓶中加入THF(1ml)和MeOH(1ml)。加入NaOH(0.24ml,0.24mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物浓缩至干，并溶于水中。将该混合物用1N HCl酸化至pH3-4之间，得到浓稠浆体。将该浆体过滤，并用少量水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(37mg,97％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值478.1901。RT:2.68(条件L).¹HNMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 12.16(br.s,2 H)8.95(s,2 H)7.69(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.44(d,J＝8.59 Hz,2 H)3.90(s,3 H)2.37-2.47(m,2 H)2.24-2.36(m,4 H)1.82-2.12(m,10 H)。

[实施例5]2-(4-(4-(6-((5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

按照与实施例4中步骤1类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.52mmol)和5-碘吡啶-2-胺(137mg,0.62mmol)开始。该反应在80℃过夜。后处理和柱纯化，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(133mg,58％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):353.3,RT:1.12(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4-(6-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯

向装有2-(4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(40mg,0.11mmol)和DCM(1ml)的反应瓶中加入1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(29mg,0.12mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。随后加入环丁烷甲肼(19mg,0.17mmol)，并将反应物在室温下再搅拌一小时。随后将该混合物浓缩至干，加入EtOH(1ml)，然后加入浓H₂SO₄溶液(0.04ml,0.66mmol)。将该混合物加热至80℃持续1小时。将所得混合物冷却至室温，并逐滴用饱和NaHCO₃溶液猝灭。将内容物浓缩至干，并随后溶于DCM中，并用硫酸钠干燥。将该混合物过滤并浓缩，得到粗的残余物。柱纯化，得到标题化合物，含有大约47％甲酯(总产量48mg)。该混合物不经另外纯化直接用于下一步骤。LC/MS,ESI-MS(+)：甲酯,491.2,RT:2.88(条件M)。乙酯,505.2,RT:3.06(条件M)。

步骤3.合成2-(4-(4-(6-((5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

室温下向装有2-(4-(4-(6-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯(48mg,0.10mmol)混合物的反应瓶中加入THF(0.5ml)和MeOH(0.5ml)。加入1N NaOH(0.29ml,0.29mmol)，并将该混合物在RT下搅拌过夜。将该混合物浓缩至干，并溶于水中，形成浆体。加入HCl调至pH3-4。将所得浆体过滤，用水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(36.8mg,79％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值477.1949。RT:2.83(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm10.95-12.82(m,2 H)8.58(d,J＝2.27 Hz,1 H)7.91-8.14(m,1 H)7.62(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.41(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.14(d,J＝8.59 Hz,1 H)3.79-3.95(m,3 H)2.24-2.47(m,6 H)1.82-2.13(m,10 H)。

[实施例6]2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4'-硝基联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

室温下向装有2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(800mg,2.07mmol)、1-碘-4-硝基苯(619mg,2.49mmol)和K₃PO₄(528mg,2.49mmol)的圆底烧瓶中加入二甲氧基乙烷(24ml)。将该混合物在室温下搅拌，并在加入EtOH(8ml)和水(3.2ml)后脱气。加入PdCl₂(dppf)二氯甲烷加合物(85mg,0.10mmol)，并将该混合物在油浴中加热至80C过夜。随后将反应混合物浓缩至干，并溶于DCM中。将该浆体用硫酸钠干燥，并经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并经柱色谱纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(624mg,79％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):382.4,RT:1.49(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4'-氨基联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

向装有2-(4-(4'-硝基联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(716mg,1.88mmol)的圆底烧瓶中加入在活性炭上的Pd(OH)₂(395mg,2.82mmol)。加入EtOAc(15ml)和MeOH(3ml)，并将该混合物在1大气压的氢气中于室温下搅拌2小时。将所得混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到粗的残余物。柱纯化，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(595mg,90％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):352.3,RT:1.29(条件E)。

步骤3.合成2-(4-(4'-(2-(环丁基羰基)肼基硫代甲酰氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

按照与实施例4中步骤2类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-氨基联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(500mg,1.48mmol)与1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(379mg,1.63mmol)和环丁烷甲酰肼(254mg,2.22mmol)开始。用水滴定粗的残余物，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(696mg,93％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):508.4,RT:1.29(条件E)。

步骤4.合成2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯

按照与实施例4中步骤3类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-(2-(环丁基羰基)肼基硫代甲酰氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(300mg,0.59mmol)与浓H₂SO₄(0.19ml,3.43mmol)在EtOH中的溶液开始。柱纯化，得到标题化合物，含有大约24％甲酯(总产量235mg)。该混合物不经另外纯化直接用于下一步骤。LC/MS,ESI-MS(+):甲酯，490.4,RT:1.47(条件E)。乙酯，504.4,RT:1.52(条件E)。

步骤5.合成2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

室温下向装有2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸乙酯/甲酯(235mg,0.47mmol)混合物的反应瓶中加入THF(2ml)和MeOH(2ml)。加入1N NaOH(1.4ml,1.4mmol)，并将该混合物在RT下搅拌过夜。将该混合物浓缩至干，并溶于水中，形成较好的浆体。随后将该浆体过滤，并用水洗涤，得到标题化合物，为钠盐。室温下向装有钠盐的圆底烧瓶中加入乙腈和水1:1混合物(总体积10ml)。将该混合物用1N HCl酸化至pH3-4之间，得到浓稠浆体。随后将该混合物浓缩以除去过量乙腈，并过滤。将滤饼用水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(178mg,80％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值476.2014。RT:2.89(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 10.48(br.s,1 H)7.68(d,J＝8.84 Hz,2 H)7.62(d,J＝8.84 Hz,2 H)7.57(d,J＝8.59Hz,2 H)7.37(d,J＝8.34 Hz,2 H)3.87(s,2 H)3.79-3.85(m,1 H)2.20-2.45(m,4 H)1.76-2.19(m,12 H)

[实施例7]2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

室温下向装有2-(4-(4'-(2-(环丁基羰基)肼基硫代甲酰氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(300mg,0.59mmol)的反应瓶中加入DCM(6ml)。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(204mg,1.06mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物直接经柱色谱纯化，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(252mg,90％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):474.4,RT:1.40(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

按照与实施例4中步骤4类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(252mg,0.53mmol)和NaOH(1.60ml,1.60mmol)开始。用1N HCl酸化后，将该浆体过滤，并用水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(226mg,92％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值460.2221。RT:2.68(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 10.53(s,1 H)7.62(s,4 H)7.57(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.38(d,J＝8.59 Hz,2 H)3.89(s,2 H)3.62-3.73(m,1 H)2.22-2.41(m,6 H)1.82-2.11(m,10 H)

[实施例8]2-(4-(4'-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4'-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

按照与实施例1中步骤9类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-氨基联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(95mg,0.28mmol)开始。将粗的残余物在MeOH中研磨并过滤，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(117mg,87％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):476.4,RT:1.42(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4'-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

按照与实施例4中步骤4类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(82mg,0.17mmol)和NaOH(0.52ml,0.52mmol)开始。用1N HCl酸化后，将该浆体过滤，并用水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(75mg,95％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值462.2396。RT:2.75(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 12.07(s,1 H)10.51(s,1 H)7.62(s,4H)7.58(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.38(d,J＝8.59 Hz,2 H)3.90(s,2 H)2.33(s,2 H)1.82-2.07(m,8 H)1.36(s,9 H)

[实施例9]2-(4-(4'-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4'-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

按照与实施例1中步骤9类似的方法制备标题化合物从2-(4-(4'-氨基联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(335mg,0.95mmol)开始。将粗的残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(117mg,87％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):460.2,RT:1.34(条件W)。

步骤2.合成2-(4-(4'-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸钠盐

按照与实施例4中步骤5类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(413mg,0.90mmol)和NaOH(2.70ml,2.70mmol)开始。反应完成后，将该混合物浓缩至干，并溶于水中。将所得浆体过滤，并用水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(392mg,93％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值446.2077。RT:1.54(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 10.54(br.s.,1 H)7.58-7.64(m,4 H)7.55(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.36(d,J＝8.34 Hz,2 H)3.84(s,2 H)2.16-2.27(m,2 H)2.13(tt,J＝8.37,5.02 Hz,1H)2.00(s,2 H)1.88-1.99(m,2 H)1.69-1.88(m,4 H)1.03-1.10(m,2 H)0.91-0.98(m,2 H)

步骤3.合成2-(4-(4'-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

向装有2-(4-(4'-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸钠盐(195mg,0.42mmol)的反应瓶中加入水(5ml)。搅拌该混合物，并逐滴加入盐酸，直至整体混合物pH达到3-4之间。将所得浆体过滤，用水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(183mg,99％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值446.2070。RT:1.66(条件L)。¹HNMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 12.01(br.s,1 H)10.43(s,1 H)7.52-7.67(m,6 H)7.38(d,J＝8.59 Hz,2 H)3.89(s,2 H)2.32(s,2 H)2.08-2.19(m,1 H)1.79-2.07(m,8 H)1.02-1.12(m,2 H)0.91-0.99(m,2 H)。

[实施例10]2-(4-(4'-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰胺

向搅拌过的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(420mg,1.917mmol)在无水DMF(9.6mL)的溶液中加入2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸(449mg,2.300mmol)，随后加入DIPEA(1.0mL,5.75mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入HATU(875mg,2.300mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物溶于盐水和水1:1混合物中，并用EtOAc萃取。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物，将其经快速柱色谱纯化，得到标题化合物，干燥后为浅黄色固体(360mg,47％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):397.1,RT:1.49(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4'-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

室温下向2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰胺(300mg,0.757mmol)和2-(4-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(257mg,0.757mmol)二噁烷(3ml)的混合物中加入H₂O(0.33ml)。加入CsF(345mg,2.272mmol)和Pd(amphos)Cl₂(53.6mg,0.076mmol)，并将该混合物脱气数次，然后加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并直接经柱色谱纯化，得到标题化合物，干燥后为白色固体(200mg,50％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):529.0,RT:1.52(条件E)。

步骤3.合成2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

室温下向2-(4-(4'-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.378mmol)在THF(4ml)的溶液中加入1N LiOH(0.454ml,0.454mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水(4ml)，并将该混合物用1N HCl(0.454ml,0.454mmol)猝灭。将所得浆体搅拌15分钟，并过滤。将该固体用热的EtOAc研磨并过滤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(116mg,60％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值515.1788。RT:2.96(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm12.08(s,1H),10.66(s,1H),7.88(d,J＝8.0 Hz,2H),7.62(m,4H),7.39(d,J＝8.00 Hz,2H),3.95(s,2H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),2.01-1.81(m,8H)。

[实施例11]2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)联苯-4-基)-.2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-乙基-4-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-5-甲酰胺

向搅拌的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(360mg,1.643mmol)在无水DMF(8.2mL)的溶液中加入2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酸(306mg,1.972mmol)，随后加入DIPEA(0.86mL,4.93mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入HATU(750mg,1.972mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物溶于盐水和水1:1混合物(40mL)中，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物，将其经快速柱色谱纯化，得到标题化合物(305mg,52％产率)，为白色固体。LC/MS,ESI-MS(+):357.1,RT:1.35(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

向2-乙基-4-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-5-甲酰胺(200mg,0.561mmol)和2-(4-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(190mg,0.561mmol)在二噁烷(3ml)的溶液中加入H₂O(0.33ml)。随后加入CsF(256mg,1.684mmol)和Pd(amphos)Cl₂(39.8mg,0.056mmol)，并将该混合物脱气，然后在90℃加热过夜。随后将反应混合物冷却至室温，并直接经柱色谱纯化，得到标题化合物，干燥后为白色固体(159mg,58％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):489.0,RT:1.40(条件E)。

步骤3.合成2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

室温下向2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸酯(159mg,0.325mmol)在THF(3ml)的溶液中加入1N LiOH(0.391ml,0.391mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1N HCl(0.391ml,0.391mmol)猝灭，并用H₂O稀释。真空除去THF，得到灰白色浆体。将该浆体搅拌15分钟，随后过滤。将滤饼用H₂O、庚烷洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(135mg,87％产率)。

HR/MS(M+H)⁺实测值475.2222。RT:2.63(条件L)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 12.08(s,1H),10.18(s,1H),7.82(d,J＝8.0 Hz,2H),7.62(m,4H),7.39(d,J＝8.0 Hz,2H),3.90(s,2H),2.85(q,J＝8.0 Hz,2H),2.49(s,3H),2.33(s,2H),2.06-1.85(m,8H),1.33(t,J＝8.0 Hz,3H)。

[实施例12]2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

在N₂中于室温下向2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(212mg，0.602mmol)在DMF(3ml)的溶液中加入2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸(141mg,0.722mmol)和Et₃N(0.167ml,1.203mmol。将该混合物搅拌5分钟，然后在室温下加入HATU(274mg,0.722mmol)。反应完成时，将该混合物用H₂O(25ml)稀释，并用EtOAc(50ml)萃取。将有机部分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗的甲酯。LC/MS,ESI-MS(+):530.0,RT:1.37(条件E)。将粗的甲酯悬浮于THF(4ml)中，并用1N LiOH(0.722ml,0.722mmol)处理。反应完成时，将该混合物用H₂O稀释，并用乙酸调至pH 5。将所得浆体过滤，用H₂O洗涤，并在80℃干燥数小时。将粗的固体用热的EtOH、ACN和Et₂O研磨，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(65mg,19％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值516.1749。RT:2.76(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 12.081(s,1H),10.92(s,1H),9.03(s,1H),8.30(d,J＝8.0 Hz,1H),7.99(d,J＝16.0 Hz,2H),7.94(d,J＝16.0 Hz,1H),7.44(d,J＝8.00 Hz,2H),3.91(s,2H),2.63(s,3H),2.33(s,2H),2.08-1.85(m,8H)。

[实施例13]2-(4-(4-(5-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

按照与实施例12类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(114mg,0.32mmol)和2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酸(60.2mg,0.39mmol)开始。将粗产物在制备型HPLC上纯化，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(28mg,17％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值476.2166。RT:2.76(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 10.55(s,1H),8.98(s,1H),8.24(d,J＝8.0 Hz,1H),8.01(d,J＝12.0 Hz,2H),7.95(d,J＝12.0 Hz,1H),7.43(d,J＝8.0 Hz,2H),3.91(s,2H),2.86(q,J＝8.0 Hz,2H),2.36(s,2H),2.25(s,2H),2.09-1.90(m,8H),1.36(t,J＝8.0 Hz,3H)。

[实施例14]2-(4-(4-(5-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯

向2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(286mg,0.812mmol)在纯的苄醇(6mL,57.9mmol)中的混合物中加入异丙醇钛(IV)(1.5mL,5.12mmol)和4A分子筛(5g,0.812mmol)。将反应混合物在130℃加热过夜。将反应物用饱和NaHCO₃猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层过滤，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物经制备型HPLC(15-90％ACN-水(0.1％NH4OH)用X-桥C18柱)纯化，干燥后得到标题化合物(150mg,43％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):429.1,RT:1.41(条件E)。

步骤2.合成2-(4-(4-(5-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯

室温下向2-(4-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯(150mg,0.350mmol)在DCM(6ml)的溶液中加入1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(85mg,0.368mmol)，并将反应物在室温下搅拌0.5小时。向该混合物中加入1-氨基-3,3-二甲基丁-2-酮(80mg,0.525mmol)和DIPEA(0.110ml,0.630mmol)，并将该混合物在40℃搅拌，或直至反应完成。向该混合物中加入EDC.HCl(268mg,1.400mmol)，并将反应物在40℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并经快速色谱法(10-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(100mg,51.8％产率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 552.1,RT:1.73(条件R)。

步骤3.合成2-(4-(4-(5-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

将2-(4-(4-(5-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯(100mg,0.181mmol)溶于EtOAc/THF中，并在H₂气球下用10％Pd(OH)₂/C氢化3小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(28mg,31.5％产率)。HR/MS[M+H]⁺：实测值462.2390。RT:2.83(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 1.26(s,9 H),1.86-2.03(m,8 H),2.32(s,2 H),3.90(s,2H),6.60(s,1 H),7.39(d,J＝8.59 Hz,2 H),7.87(d,J＝8.59 Hz,1 H),7.95(d,J＝8.59 Hz,2 H),8.15(dd,J＝8.84,2.78 Hz,1 H),8.77(d,J＝2.78 Hz,1 H),10.36(br.s.,1 H)。

[实施例15]2-(4-(4’-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成2-(4-(4’-氨基-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯

向2-(4-(4’-氨基-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(0.323g,0.918mmol)在甲苯(35ml)的混合物中加入苄醇(2.377ml,22.95mmol)、异丙醇钛(IV)(0.807ml,2.75mmol)和4A分子筛(5g,0.918mmol)。将反应混合物在120℃加热48小时。将所得混合物溶于EtOAc中，并过滤。随后将滤液用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速色谱法(10-50％EtOAc/庚烷)纯化，干燥后得到标题化合物(270mg,68.8％产率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 428.1,RT 1.59(条件R)。

步骤2.合成2-(4-(4’-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯

按照与实施例14中步骤2类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4’-氨基-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯(240mg,0.32mmol)开始。后处理后，将粗产物经柱色谱纯化，得到标题化合物(200mg,89％产率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 551.1,RT 1.82(条件R)。

步骤3.2-(4-(4’-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

按照与实施例14中步骤3类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4’-((5-(叔丁基)噁唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯(200mg,0.36mmol)开始。后处理后，将粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(37mg,22％产率)。HR/MS[M+H]⁺：实测值461.2427。RT:2.85(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 1.26(s,9 H),1.82-2.07(m,8 H),2.33(s,2 H),3.89(s,2 H),6.58(s,1 H),7.37(d,J＝8.59 Hz,2 H),7.51-7.61(m,4 H),7.61-7.70(m,2 H),10.16(s,1 H)。

[实施例16]2-(4-(4'-((5-异丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成5-异丁基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

向搅拌过的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(200mg,0.91mmol)在二氯甲烷(4.5ml)的溶液中加入1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(212mg,0.91mmol)，并在室温下搅拌1小时。异硫氰酸酯形成完成时，向该混合物中加入3-甲基丁酰肼(159mg,1.37mmol)，并在室温下搅拌过夜。随后加入EDC(315mg,1.64mmol)，并将反应物在室温下搅拌14小时。将反应物浓缩至干，并溶于水中，形成浆体。将浆体过滤，并用水洗涤，得到粗产物，将其经柱色谱纯化，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(217mg,69％产率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 344.1,RT 1.45(条件R)。

步骤2.合成2-(4-(4'-(5-异丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

按照与实施例10中步骤2类似的方法制备标题化合物，从5-异丁基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(61mg,0.18mmol)开始。后处理后，将粗产物经柱色谱纯化，干燥后得到标题化合物(56mg,79％产率)。LC/MS,ESI-MS(+)m/z 476.1,RT 1.50(条件R)。

步骤3.合成2-(4-(4'-((5-异丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

按照与实施例4中步骤4类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-(5-异丁基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(56mg,0.12mmol)和NaOH(0.35ml,0.35mmol)开始。用1N HCl酸化后，将该浆体过滤，并用水洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(52mg,97％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值462.2399。RT:2.40(条件L)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 10.02-10.86(m,1 H)7.62(s,5 H)7.53-7.59(m,2 H)7.37(d,J＝8.59 Hz,2 H)3.85(s,2 H)2.65(d,J＝7.07 Hz,2 H)2.11-2.25(m,2 H)2.00-2.09(m,3 H)1.90-2.00(m,2 H)1.81(d,J＝13.39 Hz,4 H)0.97(d,J＝6.82 Hz,6 H)

[实施例17]2-(4-(4'-((5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1.合成3,3-二甲基丁酰肼

向3,3-二甲基丁酸甲酯(500mg,3.84mmol)在EtOH(12ml)的混合物中加入肼单水合物(1.87ml,38.4mmol)。将该混合物在回流下加热至80℃过夜。将反应物冷却至室温，并浓缩至干，得到粗的残余物。将残余物在高真空下干燥，得到标题化合物，为结晶状固体(90mg,18％产率)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 8.69-9.12(s,1 H)4.13(br.s,2 H)1.89(s,2 H)0.94(s,9 H)。

步骤2.合成2-(4-(4'-(5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯

按照与实施例1中步骤9类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4’-氨基-[1,1’-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯(30mg,0.07mmol)和3,3-二甲基丁酰肼(14mg,0.11mmol)开始。将粗的残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物，干燥后为灰白色固体(34mg,86％产率)。LC/MS,ESI-MS(+):566.1,RT:1.73(条件R)。

步骤3.合成2-(4-(4'-((5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

按照与实施例14中步骤3类似的方法制备标题化合物，从2-(4-(4'-(5-新戊基-1,3,4-噁二唑-2-基氨基)联苯-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸苄酯(34mg,0.06mmol)l)开始。氢化后，将该混合物过滤，并将滤饼用热的MeOH洗涤。将所得滤液浓缩，得到粗的固体。将粗物质用DCM研磨，过滤并用少量DCM洗涤，得到标题化合物，干燥后为白色固体(10mg,34％产率)。HR/MS(M+H)⁺实测值476.2535。RT:2.54(条件L)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.44-10.60(m,1 H)7.63(s,4 H)7.57(d,J＝8.59Hz,2 H)7.37(d,J＝8.59 Hz,2 H)3.87(s,2 H)2.66(s,2 H)2.18(s,2 H)1.80-2.12(m,8 H)1.01(s,9 H)。

[实施例18]{1-[4'-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸

步骤1.合成4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯

将装有二异丙胺(4.90ml,34.7mmol)和四氢呋喃(30ml)的烘干的烧瓶在氮气中冷却至0℃。向反应混合物中逐滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液,21.67ml,34.7mmol)，并随后在0℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-78℃，并历经2分钟加入4-氧代-环己烷-1,1-二甲酸二乙酯(7.0g,28.9mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液。将反应混合物在-30℃搅拌30分钟，并随后冷却至-78℃，然后加入2-[N,N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(12.48g,31.8mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液。将反应混合物加温至室温，并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将所得油状物在乙酸乙酯/庚烷(3/1；200ml)和水(100ml)之间分配。分离各层，并将有机相用水洗涤(5x50ml)，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到粗的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(12.8g,80％纯度,94％产率)，为褐色油状物。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.27(t,J＝7.20 Hz,6 H)2.25-2.35(m,2 H)2.43(dd,J＝6.19,1.89 Hz,2 H)2.72-2.80(m,2 H)4.21(q,J＝7.20 Hz,4 H)5.69-5.82(m,1 H)。

步骤2.合成4-(4-氯苯基)-环己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯

在100ml厚壁圆底烧瓶中装入来自上一步骤的粗的中间体4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(4.0g,80％纯度,8.55mmol,1.0当量)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.628g,0.769mmol,0.09当量)、4-氯苯基硼酸(2.67g,17.1mmol,2.0当量)、磷酸三钾(4.54g,21.37mmol,2.5当量)、乙醇(8ml)、二甲氧基乙烷(32.0ml)和叔丁基乙炔(7.9g,97mmol,2.0当量)。将该烧瓶密封，用氮气冲扫三次，并在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物经色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯2/1)，得到4-(4-氯苯基)-环己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(2.2g,76％)，为无色油状物。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm1.27(t,J＝8.00 Hz,6 H)2.29(t,J＝6.38 Hz,2 H)2.46(td,J＝6.25,2.02 Hz,2H)2.65-2.85(m,2 H)4.21(q,J＝8.00 Hz,4 H)6.07(m,1 H)7.26(s,4 H)。

步骤3.合成[4-(4-氯苯基)-1-羟基甲基-环己-3-烯基]-甲醇

在氮气中向用烘箱干燥的烧瓶中装入4-(4-氯苯基)-环己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(6.5g,19.30mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液，并在-78℃下一次性加入氢化铝锂(30.9ml,30.9mmol)。将该混合物加温至室温，并搅拌2小时。在0℃下将反应物用饱和氯化钠水溶液猝灭。将该混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，将残余物固体用丙酮(100ml)洗涤。将有机溶剂合并，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物经色谱纯化(庚烷/丙酮1/2)，得到[4-(4-氯苯基)-1-羟基甲基-环己-3-烯基]-甲醇(4.7g,96％)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,甲醇-d₄)δppm 1.64-1.74(m,2 H)2.04(d,J＝3.66 Hz,2 H)2.37-2.46(m,2 H)3.50(td,J＝10.80,8.80 Hz,4 H)6.03-6.11(m,1 H)7.27(d,J＝8.40 Hz,2 H)7.36(d,J＝8.40 Hz,2 H)。

步骤4.合成[6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-甲醇

在0℃下向搅拌过的[4-(4-氯苯基)-1-羟基甲基-环己-3-烯基]-甲醇(4.7g,18.60mmol)在四氢呋喃(280ml)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.48g,19.53mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液。将反应混合物加温至室温1小时。将该混合物浓缩，并将残余物经色谱纯化(庚烷/丙酮1/2)，得到[6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-甲醇(4.4g,71％)，为无色油状物。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.79(d,J＝11.62 Hz,2 H)2.07-2.25(m,2 H)2.59-2.71(m,1 H)2.82-2.95(m,1 H)3.42(s,2 H)3.91(s,2 H)4.33(d,J＝9.60 Hz,1 H)7.30(d,J＝8.72 Hz,2 H)7.42(d,J＝8.59 Hz,2 H)。

步骤5.合成6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛

在-78℃下向搅拌过的[6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-甲醇(2.47g,7.45mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(3.32g,7.82mmol)。将反应混合物加温至0℃持续30分钟，并随后在室温下持续60分钟。经真空蒸发除去大部分溶剂，并将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/2)，得到6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛(2.0g,81％)，为无色油状物。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.98-2.21(m,3 H)2.34-2.44(m,1 H)2.69-2.80(m,1 H)2.82-2.92(m,1 H)3.92-4.08(m,2 H)4.21-4.32(m,1 H)7.25(d,J＝8.60 Hz,2 H)7.34(d,J＝8.60 Hz,2 H)9.44(s,1 H)。

步骤6.合成6-溴-1-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷

在氮气中向三苯基膦甲氧基氯甲烷(3.51g,10.24mmol)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入叔丁醇钾(1.149g,10.24mmol)。将该红色溶液在室温下搅拌90分钟。随后将6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛(2.25g,6.83mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并随后用水(2ml)猝灭。将该混合物在盐水(15ml)和乙酸乙酯(60ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x30ml)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮2/1)，得到顺式和反式6-溴-1-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷的混合物(2.32g,95％)，为无色油状物。¹HNMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.74-2.99(m,6 H)3.54(3.89(m,4 H)3.91-6.36(m,5 H)7.28-7.43(m,4 H)。

步骤7.合成[6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲酯

室温下向搅拌过的顺式和反式6-溴-1-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷的混合物(1.7g,4.75mmol)在二氯甲烷(12ml)和四氢呋喃(25ml)的溶液中分批加入氯铬酸吡啶(3.07g,14.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入更多氯铬酸吡啶(2.05g,9.51mmol)，并将该混合物在室温下再搅拌60小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩，用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机相用水、盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮2/1)，得到[6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲酯(1.08g,61％)，为无色油状物。¹HNMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.69-1.79(m,1 H)1.87-1.98(m,1 H)2.01-2.11(m,1 H)2.14(s,2 H)2.23-2.30(m,1 H)2.52-2.63(m,1 H)2.75-2.87(m,1 H)3.62(s,3 H)3.84(dd,J＝10.11,2.65 Hz,2 H)4.19-4.29(m,1 H)7.23(d,J＝8.80 Hz,2 H)7.33(d,J＝8.80 Hz,2 H)。

步骤8.合成[1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲酯

在-30℃下向搅拌过的[6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲酯(0.75g,2.007mmol)和氯化镍(II)(0.182g,1.405mmol)在甲醇(30ml)、乙酸乙酯(15ml)、四氢呋喃(15ml)和氯苯(2ml)的溶液中小心加入硼氢化钠(0.228g,6.02mmol)。将反应混合物加温至室温持续40分钟。在室温下真空除去溶剂，并随后加入水(20ml)和EtOAc(100ml)。分离有机相，并用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮2/1)，得到[1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲酯(0.39g,66％)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.65-1.81(m,4 H)1.96(t,J＝8.00 Hz,4 H)2.11(s,2 H)3.62(s,3 H)3.87(s,2 H)7.20(d,J＝8.60 Hz,2 H)7.25(d,J＝8.60 Hz,2 H)。

步骤9.合成{1-[4'-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸甲酯

向[1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲酯(0.29g,0.984mmol)和(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-胺(0.338g,0.984mmol)在二噁烷(8ml)和水(0.8ml)的溶液中加入氟化铯(0.448g,2.95mmol)和Pd(amphos)Cl₂(0.070g,0.098mmol)。将该混合物用氮气冲扫三次，并在90℃下加热16小时。将反应混合物过滤，并将该固体用水(10ml)和乙酸乙酯(3ml)洗涤，得到粗的{1-[4'-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸甲酯(0.27g,58％)，为白色固体。[MS+1]476.31。

步骤10.合成{1-[4'-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸

室温下向100ml圆底烧瓶中装入{1-[4'-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸甲酯(0.27g,0.454mmol)和氢氧化锂单水合物(0.229g,5.45mmol)在四氢呋喃(20ml)、乙醇(10ml)和水(8ml)中的溶液。将该混合物在50℃加热2小时。真空蒸发大部分有机溶剂，并将该混合物在0℃酸化至PH＝4。随后经冷冻干燥除去溶剂。向该混合物中加入乙醇(40ml)，并加热至70℃，并随后冷却至室温。将该混合物过滤，并将固体用乙醇(3ml)和水(10ml)洗涤，得到{1-[4'-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸(150mg,71％)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 1.64-1.89(m,6 H)2.00-2.13(m,4 H)3.85(s,2 H)7.42(d,J＝8.40 Hz,2 H)7.55(d,J＝8.50 Hz,2 H)7.62(s,4 H)10.46(br.s,1 H)。LC/MS,[MS+]461.23,RT:2.66(条件M)。

[实施例19]{1-[4'-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸

步骤1.2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯

室温下向瓶中装入[6-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-乙酸甲酯(80mg,0.214mmol)、硼酸频哪醇酯(163mg,0.642mmol)、乙酸钾(63.0mg,0.642mmol)、Pd(X-phos)(31.6mg,0.043mmol)、X-phos(30.6mg,0.064mmol)和二噁烷(2ml)。将该瓶密封，用氮气冲扫三次，并在102℃加热16小时。将该混合物冷却，并用二噁烷(5ml)和EtOAc(50ml)洗涤，过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入二噁烷(30ml)，并再次过滤，将滤液将快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯1/1)，得到2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(37mg,80％纯度,36％产率)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.26(s,12 H)1.66-1.80(m,4 H)1.89-2.04(m,4 H)2.11(s,2 H)3.60(s,3 H)3.87(s,2)7.32(d,J＝8.21 Hz,2 H)7.69(d,J＝8.08 Hz,2 H)。

步骤2.合成2-(1-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯

室温下向瓶中装入2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(20mg,0.052mmol)、N-(4-溴苯基)-5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-胺(30.5mg,0.104mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(6.34mg,7.77μmol)、磷酸钾(21.98mg,0.104mmol)、二甲氧基乙烷(0.6ml)、甲醇(0.2ml)和水(0.1ml)。将该瓶密封，用氮气冲扫三次，并在80℃加热16小时。将该混合物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/1，用丙酮/乙醇1/1洗涤)，得到2-(1-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(40mg,40％纯度,65％产率)，为白色固体。LC/MS,ESI-MS(+1)m/z 474.19,RT1.41(条件E)。

步骤3.合成{1-[4'-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸

向烧瓶中装入2-(1-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(0.040g,0.034mmol)、氢氧化锂单水合物(0.043g,1.040mmol)、四氢呋喃(1ml)、乙醇(0.3ml)和水(0.3ml)，并在50℃搅拌2小时。将该混合物经HPLC纯化(0.1％NH₄OH,10-50％乙腈/水，运行20分钟，保留时间～7分钟)，得到{1-[4'-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-联苯-4-基]-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基}-乙酸(6mg,39％)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67-1.89(m,5H)1.89–2.00(m,1 H)2.00-2.14(m,5 H)2.26–2.39(m,5 H)3.62–3.73(m,1 H)3.86(s,2 H)7.43(d,J＝8.40 Hz,2 H)7.55(d,J＝8.50 Hz,2 H)7.62(s,4 H)10.39–10.59(br.s,1 H)。LC/MS,[MS+]459.22,RT:2.61(条件M)。

[实施例20](1-{4'-[(2-乙基-4-甲基-噁唑-5-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-乙酸

步骤1.合成2-(1-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯

室温下向瓶中装入2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(14mg,0.036mmol)、N-(4-溴苯基)-2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(22.4mg,0.072mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(4.44mg,5.44μmol)、磷酸钾(15.4mg,0.072mmol)、二甲氧基乙烷(0.6ml)、乙醇(0.2ml)和水(0.1ml)。将该瓶密封，用氮气冲扫三次，并在80℃加热16小时。将该混合物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/1，用丙酮/乙醇1/1洗涤)，得到2-(1-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(25mg,40％纯度,56％产率)，为白色固体。LC/MS,ESI-MS(+1)m/z 489.1,RT 1.53(条件E)。

步骤2.合成(1-{4'-[(2-乙基-4-甲基-噁唑-5-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-乙酸

向烧瓶中装入2-(1-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(0.025g,0.020mmol)、氢氧化锂单水合物(0.030g,0.716mmol)、四氢呋喃(1ml)、乙醇(0.3ml)和水(0.3ml)，并在50℃下搅拌2小时。将该混合物经HPLC纯化(0.1％NH₄OH,10-60％乙腈/水，运行20分钟，保留时间～7分钟)，得到(1-{4'-[(2-乙基-4-甲基-噁唑-5-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-乙酸(4mg,41％)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 1.31(t,J＝7.58 Hz,3 H)1.68-1.90(m,6 H)2.02-2.16(m,4 H)2.40(s,3 H)2.84(q,J＝7.58 Hz,1 H)3.87(s,2 H)7.44(d,J＝8.46 Hz,2 H)7.58(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.63(d,J＝8.72Hz,2 H)7.83(d,J＝8.72 Hz,2 H)10.13(s,1 H)。LC/MS,[MS+]474.22,RT:2.65(条件M)。

[实施例21](1-{4-[5-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-乙酸

步骤1.合成2-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶

室温下向烧瓶中装入2-溴-5-硝基吡啶(4g,19.71mmol)、4-氯苯基硼酸(4.54g,27.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.139g,0.985mmol)、碳酸钾(8.16g,59.1mmol)、二噁烷(40ml)和水(20ml)。将该烧瓶密封，用氮气冲扫三次，并在100℃加热3小时。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物通过过滤用水洗涤。将所得固体溶于EtOAc(200ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，并真空干燥，得到粗的2-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶(4.8g,75％纯度,78％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 7.27-7.36(m,4 H)7.51-7.61(m,3 H)。

步骤2.合成5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶

室温下向烧瓶中装入2-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶(4.48g,14.26mmol)、硼酸频哪醇酯(14.48g,57.0mmol)、乙酸钾(5.59g,57.0mmol)、Pd-(Xphos)(1.404g,1.900mmol)、X-phos(1.359g,2.85mmol)和二噁烷(50ml)。将该烧瓶密封，用氮气冲扫三次，并在115℃加热72小时。将该混合物冷却至室温，并用二噁烷(50ml)和EtOAc(100ml)稀释，过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入二噁烷(30ml)，并过滤，将滤液经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/2)，得到5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶(3.9g,84％)，为黄色固体。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm1.37(s,9 H)7.43-8.15(m,7 H)。

步骤3.4'-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,1'-联苯]-4,4(3H)-二甲酸二乙酯

向烧瓶中装入5-硝基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶(3.9g,10.73mmol)和碳酸钾(6.77g,48.3mmol)在二噁烷(60ml)和水(25ml)中的溶液，并在氮气中于室温下搅拌10分钟。随后将Pd(PPh₃)₄(1.240g,1.073mmol)和4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(4.22g,11.27mmol)加入该反应混合物中。将该烧瓶密封，用氮气冲扫三次，并在100℃加热1小时。真空蒸发有机溶剂，并使用EtOAc(3x100ml)进行萃取，将合并的有机溶剂用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥，随后浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/2)，得到4'-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,1'-联苯]-4,4(3H)-二甲酸二乙酯(2.8g,61％)，为黄色固体。¹H NMR(400 MHz,甲醇-d₄)δppm 1.25(t,J＝7.20 Hz,6 H)2.30(dt,J＝6.28,3.24 Hz,2 H)2.53(dd,J＝4.67,1.77 Hz,2 H)2.76(dd,J＝3.98,2.08 Hz,2 H)4.20(q,J＝7.20 Hz,4 H)6.19(s,1 H)7.06-8.88(m,7 H)。

步骤4.(1-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-6-溴-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇

0℃下在氮气中向装有4'-(5-硝基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,1'-联苯]-4,4(3H)-二甲酸二乙酯(1.3g,3.06mmol)在四氢呋喃(60ml)中溶液的烘箱干燥过的烧瓶中一次性加入氢化铝锂(15.31ml,15.31mmol)。将该混合物加温至室温，并搅拌2小时。将反应物用饱和氯化钠溶液在0℃下猝灭。将该混合物用EtOAc萃取(2x150ml)，并将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到粗的中间体，将其不经纯化直接进行下一步骤。

在-78℃下向搅拌过的得自上一步骤中的粗的中间体在四氢呋喃(100ml)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.534g,3.00mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩，并将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/2)，得到(1-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-6-溴-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇(0.24g,21％)，为黄色固体。¹H NMR(400 MHz,甲醇-d₄)δppm 2.03-2.10(m,2 H)2.13-2.19(m,2 H)2.41-2.53(m,2 H)3.45-3.59(m,4 H)6.07-6.24(m,1 H)7.48(d,J＝8.59 Hz,2H)7.77(d,J＝8.72 Hz,1 H)7.84(d,J＝8.46 Hz,2 H)8.13(dd,J＝8.72,2.53Hz,1 H)8.74(d,J＝2.27 Hz,1 H)。LC/MS,非离子化；RT:0.84；(条件E)。

步骤5.合成(1-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇

在氮气中于40℃下在微波瓶中向搅拌过的(1-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-6-溴-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇(240mg,0.617mmol)在甲苯(8ml)和四氢呋喃(8ml)的溶液中加入AIBN(40.5mg,0.247mmol)和Bu₃SnH(0.980ml,3.70mmol)在甲苯中的混合物。将反应混合物在100℃加热3小时。真空蒸发大部分溶剂，并将残余物经色谱法纯化(庚烷/丙酮1/2)，得到(1-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇(60mg,31％)，为黄色固体。LC/MS,[MS+1]311.1,RT:0.80；(条件E)。

步骤6.(1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇

室温下向(1-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇(50mg,0.161mmol)在二氯甲烷(2ml)和四氢呋喃(1ml)的溶液中加入1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(41.2mg,0.177mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。

将环丁烷甲酰肼(0.028g,0.242mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，加入EDC.HCl(0.093g,0.483mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，并过滤，得到1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇(30mg,43％)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,甲醇-d₄)δppm 1.56-2.53(m,14 H)3.63-3.78(m,2 H)3.94(s,2 H)4.10(d,J＝7.07 Hz,1 H)7.42-7.57(m,2 H)7.78-7.92(m,3 H)8.15(dd,J＝8.72,2.78 Hz,1 H)8.71(dd,J＝2.72,0.57 Hz,1 H)。LC/MS,[MS+1]433.1,RT:1.11；(条件E)。

步骤7.1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛

在0℃下向搅拌过的1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇(35mg,0.081mmol)在二氯甲烷(1ml)和DMSO(0.5ml)的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.057ml,0.324mmol)和Py.SO₃(25.8mg,0.162mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/1)，得到1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛(30mg,86％)，为黄色固体。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.83-2.56(m,14 H)3.56-3.74(m,1 H)4.15(s,2 H)7.50(d,J＝8.46 Hz,2 H)7.77(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.94(d,J＝8.46 Hz,2 H)8.16-8.37(m,1 H)8.56-8.72(m,1 H)9.55(s,1 H)。LC/MS,[MS+1]431.1,RT:1.24；(条件E)。

步骤8.5-环丁基-N-(6-(4-(4-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

0℃下向搅拌过的三苯基膦甲氧基氯甲烷(28.7mg,0.084mmol)在四氢呋喃(1ml)的溶液中用氮气冲扫三次，并加入LiHMDS(0.079ml,0.084mmol)。将该红色溶液在0℃搅拌30分钟，并随后在-78℃下逐滴加入1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛(30mg,0.070mmol)在四氢呋喃(0.7ml)中的溶液。将该混合物加温至0℃持续30分钟。将该反应物用水(2ml)猝灭，并将该混合物在盐水(15ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配，将水层用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(庚烷/丙酮1/1)，得到5-环丁基-N-(6-(4-(4-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(10mg,31％)，为黄色固体。¹H NMR(400 MHz,甲醇-d₄)δppm 1.83-2.51(m,14 H)3.56(s,3 H)3.63-3.76(m,1 H)4.00(d,J＝6.80 Hz,1 H)4.06(s,2 H)5.87(d,J＝6.80 Hz,1 H)7.49(d,J＝8.72 Hz,2 H)7.78-7.93(m,3 H)8.17(dd,J＝24.00,8.80 Hz,1 H)8.71(d,J＝16.80 Hz,1 H)。LC/MS,[MS+1]459.1,RT:1.44,1.48；(条件E)。

步骤9.合成(1-{4-[5-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-乙酸

室温下向搅拌过的5-环丁基-N-(6-(4-(4-(2-甲氧基乙烯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(10mg,0.022mmol)在四氢呋喃(1ml)的溶液中加入1N的HCl水溶液(0.436ml,0.436mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发除去大部分溶剂，并将残余物经快速色谱法纯化，得到2-(1-(4-(5-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙醛中间体。

向用冰浴冷却的搅拌过的得自上一步骤的中间体和2-甲基-2-丁烯(0.112ml,0.225mmol)在叔丁醇(1ml)、水(0.3ml)、四氢呋喃(1.000ml)的溶液中加入NaClO₂(3.31mg,0.029mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物过滤，并将滤液经HPLC纯化(0.1％NH₄OH,15-100％乙腈/水)，得到(1-{4-[5-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-乙酸(5mg,43％)，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,甲醇-d₄)δppm 1.26-1.38(m,3 H)1.81-1.92(m,4H)1.97-2.08(m,3H)2.10(s,2H)2.11-2.22(m,4 H)3.68-3.75(m,1 H)4.00(s,2H)7.50(d,J＝8.40 Hz,2 H)7.80-7.89(m,3 H)8.16(dd,J＝9.60,2.80 Hz,1 H)8.71(dd,J＝2.80,0.60 Hz,1 H)。LC/MS,[MS+]460.21,RT:2.45(条件M)。

[实施例22]2-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸

步骤1.合成8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇

向装有干燥、新研磨的镁屑(187mg,7.7mmol)和I₂(81mg,0.32mmol)的THF(10mL)溶液的烧瓶中缓慢加入1,4-二溴苯(1.81g,7.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将所得浅黄色格氏溶液冷却至-78℃，并向其缓慢逐滴加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(1g,6.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应物在-78℃搅拌20分钟，然后搅拌并加温至室温持续15小时。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并用甲基叔丁基醚萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并在真空中经旋转蒸发浓缩，得到2.2g粗的橙色油状物。粗物质经柱色谱纯化(50g硅胶,0-50％EtOAc:庚烷,225nm下监测)，得到99g标题化合物，白色固体。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.47-1.58(m,2 H),1.58-1.70(m,2 H),1.82-2.02(m,4 H),3.88(s,4 H),4.99(s,1 H),7.40(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.49(d,J＝8.6 Hz,2 H)。ESI-MS m/z:非离子化[M+H]⁺,保留时间1.29min(条件E)。

步骤2.合成4-(4-溴苯基)-4-羟基环己酮

向8-(4-溴苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.99g,3.2mmol)在丙酮(10mL)和水(5mL)的混合物中加入Ts-OH(12mg,0.063mmol)，并将该反应物在75℃油浴中搅拌1小时。将所得反应混合物冷却至室温，并经真空旋转蒸发除去丙酮。将所得水性混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到0.9g粗的浅黄色固体，其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.84-1.98(m,2 H),2.06-2.29(m,4 H),2.76(td,J＝13.8,6.3 Hz,2 H),5.47(s,1H),7.51(s,4 H)。ESI-MS m/z:非离子化[M+H]⁺,保留时间1.18min(条件E)。

步骤3.合成2-(4-(4-溴苯基)-4-羟基环己亚基)乙酸甲酯

向NaH(60％在矿物油中的分散体系,70mg,1.7mmol)在甲醇(6.7mL)的溶液中加入磷酰乙酸三甲酯(0.23mL,1.6mmol)，并将反应物在室温下搅拌30分钟。向该反应物中加入4-(4-溴苯基)-4-羟基环己酮(360mg,1.3mmol)，并将反应物在室温下搅拌20小时。将所得反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到530mg粗的不透明油状物。将粗物质经柱色谱纯化(25g硅胶,0-60％EtOAc:庚烷,230nm下监测)，得到51mg(12％)的2-(4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸甲酯，为无色油状物(ESI-MSm/z:327.1[M+H]⁺,保留时间1.56min(条件E))和275mg(63％)标题化合物，为无色油状物(ESI-MS m/z:n/a[M+H]⁺,保留时间1.42min(条件E))。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.71-1.93(m,4 H),2.19(d,J＝13.1Hz,1 H),2.29-2.44(m,1 H),2.66(td,J＝12.6,4.7 Hz,1 H),3.56-3.69(m,4H),5.24(s,1 H),5.72(s,1 H),7.41-7.52(m,4 H)。¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d₆):δppm 166.1,162.5,148.7,130.6,127.1,119.3,112.6,70.8,50.6,38.7,32.4,24.5。

步骤4.合成2-(4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸甲酯

向2-(4-(4-溴苯基)-4-羟基环己亚基)乙酸甲酯(190mg,0.58mmol)在乙腈(7mL)的溶液中加入Cs₂CO₃(381mg,1.17mmol)，并将反应物在50℃油浴中搅拌24小时。将所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到188mg粗的橙色薄膜。将粗物质经柱色谱纯化(24g硅胶,0-40％EtOAc:庚烷,230nm下监测)，得到64mg(34％)标题化合物，为无色薄膜，其放置后固化。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.56-1.81(m,4 H),1.85-1.97(m,2 H),2.14(td,J＝9.9,3.9 Hz,2 H),2.92(s,2 H),3.63(s,3 H),7.32(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.53(d,J＝8.6 Hz,2 H)。¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d₆):δppm 170.3,142.0,130.9,127.1,119.8,86.0,83.2,51.3,37.6,35.4(其它信号可能隐藏在DMSO溶剂信号后)。ESI-MS m/z:327.0[M+H]⁺,保留时间1.55min(条件E)。

步骤5.合成2-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸甲酯

在N₂中向装有2-(4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸甲酯(106mg,0.33mmol)、5-(叔丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(117mg,0.34mmol)、Pd(amphos)Cl₂(23mg,0.033mmol)和CsF(150mg,0.98mmol)的烧瓶中加入1,4-二噁烷(2.9mL)和水(0.33mL)。将该混合物用N₂清扫10分钟，并在90℃油浴中搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液，随后用水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到210mg粗的橙色固体。将粗物质用温热的乙腈研磨，得到113mg标题化合物，为白色固体，其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δppm 1.36(s,9 H),1.66-1.83(m,4 H),1.88-2.00(m,2 H),2.10-2.21(m,2 H),2.94(s,2 H),3.64(s,3 H),7.42(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.55-7.71(m,6 H),10.52(s,1 H)。ESI-MS m/z:462.1[M+H]⁺,保留时间1.51min(条件E)。

步骤6.合成2-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸

向2-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸甲酯(110mg,0.24mmol)在THF(4mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入1N NaOH(0.72mL,0.72mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将所得黄色反应混合物经真空旋转蒸发部分浓缩(室温水浴)。将该黄色溶液用MeOH稀释，过滤并经制备型HPLC纯化(10-50％MeCN:5mM NH4OH)，得到52mg(49％)标题化合物，为白色固体。¹HNMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.36(s,9 H),1.63-1.82(m,4 H),1.90-2.02(m,2 H),2.08-2.21(m,2 H),2.79(s,2 H),7.42(d,J＝8.3 Hz,2 H),7.56-7.70(m,6 H),10.51(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z:448.1[M+H]⁺,保留时间1.08min(条件E)。HR/MS[M+H]⁺：实测值448.2236。RT:2.27(条件L)。

[实施例23]3-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸

步骤1.合成4-亚甲基环己酮

向甲基三苯基溴化(13.7g,38mmol)在1,4-二噁烷(60mL)的溶液中加入叔丁醇钾(4.3g,38mmol)。将所得黄色混合物在冰水浴中冷却至0℃，并历经15分钟经滴液漏斗缓慢加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(5g,32mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液。搅拌该反应物，并历经1小时加温至室温。将所得褐-黄色反应混合物在甲基叔丁基醚和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。将水相用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩至～20mL。将所得浅褐色混悬液用庚烷稀释，并过滤。将滤液经真空旋转蒸发浓缩，得到～7g粗的8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷，为包含残余庚烷的黄色液体。

将该粗的液体溶于丙酮(15mL)和水(15mL)中，并向其加入甲苯磺酸(5mg)。将反应物在50℃搅拌8小时。将所得黄色反应混合物经真空旋转蒸发浓缩至～20mL，并在甲基叔丁基醚和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。将水相用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并经真空旋转蒸发浓缩至～5mL，得到～5g黄色液体，其不经进一步纯化直接使用。

步骤2.合成1-(4-溴苯基)-4-亚甲基环己醇

历经30分钟经滴液漏斗向装有干燥、新研磨的镁屑(1.1g,45mmol)和碘(25mg,0.1mmol)在THF(50mL)中的溶液的烧瓶中缓慢加入1,4-二溴苯(10.6g,45.0mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得灰色格氏溶液冷却至-78℃，并历经20分钟缓慢地向其中逐滴加入4-亚甲基环己酮(3.3g,30mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应物在-78℃搅拌30分钟，然后搅拌，并加温至室温持续3小时。将所得反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到粗的黄色油状物。粗物质经柱色谱纯化(80g硅胶,0-50％EtOAc:庚烷,225nm下监测)，得到2.94g无色油状物，其不经进一步纯化直接使用。ESI-MS m/z:非离子化[M+H]⁺,保留时间1.50min(条件E)。

步骤3.合成1-(4-溴苯基)-4-(碘甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷

历经20分钟向Na₂CO₃(0.63g,6.0mmol)在1-(4-溴苯基)-4-亚甲基环己醇(1.06g,4.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液的混悬液中分批加入碘(2.0g,7.9mmol)，并将反应物在室温下搅拌4小时。将所得深红色反应物用EtOAc稀释，随后用饱和Na₂S₂O₃水溶液、水洗涤，随后经饱和NaCl溶液洗涤。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到粗的黄色残余物。将粗物质经柱色谱纯化(12g硅胶,0-30％EtOAc:庚烷,225nm下监测)，得到1g白色固体，其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 1.62-1.86(m,4 H),1.87-1.98(m,2 H),2.17-2.29(m,2 H),3.69(s,2 H),7.32(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.54(d,J＝8.6 Hz,2 H)。ESI-MS m/z:非离子化[M+H]⁺,保留时间1.73min(条件E)。

步骤4.合成2-((4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)丙二酸二甲酯

向在冰水浴中冷却的丙二酸二甲酯(0.47mL,4.1mmol)在无水二甲基乙酰胺(5.6mL)的溶液中分批加入NaH(60％在矿物油中的分散体系,163mg,4.1mmol)，并将反应物在室温下搅拌30分钟直至均质。向其加入1-(4-溴苯基)-4-(碘甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(440mg,1.12mmol)，并将反应物在微波反应器中于150℃下搅拌45分钟。将所得黄色反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到粗的黄色油状物。将粗物质经柱色谱纯化(40g硅胶,0-30％EtOAc:庚烷,225nm下监测)，得到108mg(28％)的3-(4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸甲酯(脱羧的物质)，为澄清黄色薄膜，以及245mg(55％)标题化合物，为澄清黄色薄膜。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.54-1.79(m,6 H),2.06-2.16(m,2 H),2.39(d,J＝7.1Hz,2 H),3.66(s,6 H),3.73(t,J＝7.1 Hz,1 H),7.27(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.54(d,J＝8.6 Hz,2 H)。ESI-MS m/z:399.0[M+H]⁺,保留时间1.59min(条件E)。

步骤5.合成3-(4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸甲酯

向2-((4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)丙二酸二甲酯(305mg,0.77mmol)在DMSO(3.0mL)和水(0.03mL)的溶液中加入氯化锂(98mg,2.3mmol)，并将反应物在微波反应器中于180℃下搅拌20分钟。将所得黄色反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并经真空旋转蒸发浓缩，得到289mg粗的澄清黄色薄膜。将粗物质经柱色谱纯化(24g硅胶,0-30％EtOAc:庚烷,230nm下监测)，得到194mg无色薄膜，其放置后固化，其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 1.54-1.67(m,4 H),1.68-1.79(m,2 H),2.04-2.16(m,4 H),2.42-2.48(m,2 H),3.61(s,3 H),7.31(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.53(d,J＝8.6 Hz,2 H)。ESI-MS m/z:341.1[M+H]⁺,保留时间1.59min(条件E)。

步骤6.合成3-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸甲酯

在N₂中向装有3-(4-(4-溴苯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸甲酯(103mg,0.30mmol)、5-(叔丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(109mg,0.32mmol)、Pd(amphos)Cl₂(21mg,0.030mmol)和CsF(138mg,0.91mmol)的烧瓶中加入1,4-二噁烷(2.7mL)和水(0.30mL)。将该混合物用N₂清扫10分钟，并在90℃油浴中搅拌2小时。将所得反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层加温，并过滤(在滤饼中无明显产物)。将滤液浓缩，得到200mg粗的橙色固体。将粗物质用乙腈研磨，并过滤，得到106mg浅橙色固体，其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.36(s,9 H),1.56-1.83(m,6 H),2.04-2.20(m,4 H),3.62(s,3 H),7.42(d,J＝8.6Hz,2 H),7.55-7.69(m,6 H),10.51(s,1 H)(其它2H信号可能隐藏在DMSO溶剂峰后)。ESI-MS m/z:476.0[M+H]⁺,保留时间1.55min(条件E)。

步骤7.合成3-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸

向3-(4-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸甲酯(100mg,0.21mmol)在THF(3.4mL)和甲醇(0.85mL)的溶液中加入1N NaOH溶液(0.63mL,0.63mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将所得黄色反应混合物经旋转蒸发(室温水浴)部分浓缩，以除去THF。将所得黄色混合物用甲醇稀释，过滤并在制备型HPLC纯化(10-50％乙腈:5mM NH₄OH)，并冷冻干燥，得到83mg(86％)标题化合物，为白色固体。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δppm 1.36(s,9 H),1.56-1.82(m,6 H),2.01-2.10(m,2 H),2.10-2.19(m,2 H),2.30-2.39(m,2 H),7.43(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.60(d,J＝8.6 Hz,2 H),7.62-7.67(m,4 H)10.51(br.s.,1 H)。¹³C NMR(100 MHz,DMSO-d₆):δppm 174.5,165.9,159.5,141.7,138.3,138.2,133.1,127.1,125.8,125.4,117.1,86.1,85.5,37.9,34.9,31.7,30.2,30.1,27.8。ESI-MS m/z:462.1[M+H]⁺,保留时间1.13min(条件E)。HR/MS[M+H]⁺：实测值462.2371。RT:1.96(条件L)。

[实施例24]-合成(4,4-二乙氧基环己烷-1,1-二基)二甲醇：

向5L反应器中装入1.67kg的4-氧代环己烷-1,1-二甲酸二乙酯、2.55kg三乙氧基甲烷和0.10kg氨基磺酸，将反应混合物在25℃搅拌16小时，随后装入0.50kg三乙氧基甲烷，并再搅拌4小时，最后将该混悬液过滤，将滤液真空浓缩。加入3L Me-THF，并反复蒸馏，得到4.03kg褐色油状物。

将4.03kg褐色油状物溶于12.7L Me-THF中，将该溶液冷却至15℃，随后缓慢加入4.9kg双二氢铝钠(70％甲苯溶液)，期间保持内部温度低于0℃，加完后，将反应混合物再搅拌1小时，随后用1kg水、随后加入13.5kgNaOH(20％水溶液)猝灭。相分离后，将有机相用2kg盐水溶液洗涤两次。将溶剂减压蒸馏除去直至约10L，并加入20L庚烷，以沉淀出产物。将混悬液用3L庚烷洗涤两次，得到910g白色固体(产率56.8％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ3.63-3.64(d,J＝4Hz,4H),δ3.43-3.48(q,J＝6.7Hz,4H),δ2.37–2.39(t,J＝4Hz,2H),δ1.65–1.68(m,6H),δ1.42–1.45(m,6H),δ1.16–1.19(d,J＝6Hz,6H)。

合成(4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯):

向30L反应器中装入890g(4,4-二乙氧基环己烷-1,1-二基)二甲醇(1c)、2.0kg甲苯磺酰氯、3kg三乙胺和8L DCM，将反应混合物加热至40℃持续3天，随后将反应混合物用3L水猝灭，将有机相用3L NaHCO₃(5％水溶液)洗涤。将有机溶液蒸馏至干，并加入20L Me-THF溶液以溶解该褐色油状物。随后加入7.8L浓HCl溶液和7L水。将该两相混合物搅拌16小时，并分离水相。将有机相用7L NaHCO₃(7％水溶液)、随后用7L水洗涤。将有机溶剂蒸馏除去，并将所得残余物在Me-THF(2L)和庚烷(20L)的混合物中研磨，经过滤收集固体。干燥后得到1.64kg产物(产率:91％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74-7.76(d,J＝8Hz,4H),δ7.36-7.38(d,J＝8Hz,4H),δ3.94(s,4H),δ2.47(s,6H),δ2.21–2.24(t,J＝6Hz,4H),δ1.70–1.74(t,J＝8Hz,4H)

合成4-甲基苯磺酸(1-(4-氯苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基酯:

向30L反应器中装入1.38kg(4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)、13.8L Me-THF，将该反应混合物冷却至-10℃，随后向反应混合物中缓慢加入(4-氯苯基)溴化镁，加完后，将反应混合物再搅拌0.5小时，随后用0.26kg乙酸猝灭，随后用水洗涤两次(每次7L)。将有机溶剂减压蒸馏以除去水，随后再次装入20L Me-THF，并冷却至20℃以下，分5次加入0.83kg叔丁醇钾，将该混悬液搅拌2小时。加入7L水以猝灭该反应物，随后加入0.75kg浓HCl，将pH调至大约7。相分离后，将有机相用7L水洗涤两次。将有机溶液蒸馏，并加入5L EtOH。经过滤收集固体。得到总量545g的白色固体。(产率：45.3％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.77-7.79(d,J＝8Hz,2H),δ7.35-7.37(d,J＝8Hz,2H),δ7.25-7.30(q,4H),δ3.81(s,2H),δ3.75(s,2H),δ2.46(s,3H),δ1.97–2.00(t,J＝6Hz,4H),δ1.72–1.75(m,2H),δ1.58–1.6(m,2H)

合成2-(1-(4-氯苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙腈:

向10L反应器中装入545g的4-甲基苯磺酸(1-(4-氯苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)甲基酯、73g NaCN和1.1L DMSO。将反应混合物在100℃加热16h，随后加入4.4L水以沉淀出产物。将混悬液过滤，并将滤饼用4L水洗涤两次。干燥后得到337g白色固体(产率：96.13％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.26-7.33(m,4H),δ3.93(s,2H),δ2.23(s,2H),δ2.05–2.09(t,4H),δ1.82–1.87(q,4H)

合成2-(1-(4-氯苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸:

向5L反应器中装入293g的2-(1-(4-氯苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙腈、270g NaOH、0.3L水和1.5L EtOH，将反应混合物加热至80℃持续3天，随后加入670g浓HCl以猝灭该反应。经过滤收集固体，干燥后得到300g白色产物(产率：95％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31-7.38(m,4H),δ3.82(s,2H),δ2.07(s,2H),δ2.02–2.04(t,2H),δ1.67–1.81(m,6H)

合成2-(1-(4'-((5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸:

向30L反应器中装入310g的2-(1-(4-氯苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸、457g的5-(叔丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-胺、4.8L NMP，将反应器用N₂冲扫，随后依次加入30g Pd(^d-tbpf)₂Cl₂、381g碳酸钾和1L水。将反应混合物加热至96℃，并搅拌16小时。将该混合物用550g浓HCl和700g水猝灭。经过滤收集粗产物。将粗的滤饼溶于12L EtOH、2L THF和6L水中，加入91g活性炭和82g QudruaPure TU，将该混合物加热至60℃持续16小时，随后经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，随后向所得混合物中加入5L EtOH和1L水。经过滤收集固体，得到335g白色产物(产率：65.8％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.14(s,1H),δ10.48(s,1H),δ7.62(s,2H),δ7.54-7.56(d,J＝8Hz,2H),δ7.40-7.42(q,J＝8Hz,2H),δ3.85(s,2H),δ2.08-2.10(m,4H),δ1.70–1.85(m,4H),δ1.35(s,9H)

[实施例25]-合成2-(4-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

合成1-(4-溴苯基)-4-氧代环己烷甲酸叔丁基胺盐：

向10L反应器中装入587.7g的^t-BuOK和4.8L THF，随后将反应混合物冷却至-10℃，然后缓慢加入600g的2-(4-溴苯基)乙酸甲酯和473.5g丙烯酸甲酯的混合物。将该混合物再搅拌1小时，随后缓慢加温至25℃，加入2.5L水和293.9g KOH，将该混合物加热至60℃，并保持6小时。HPLC指示全部起始原料消耗。将有机相用280ml浓HCl酸化，加入5LMTBE和3L水，相分离后，将有机相减压浓缩，得到778.3g浅黄色油状物，将其溶于5L乙腈中，然后缓慢加入叔丁基胺。经过滤收集形成的固体，真空干燥，得到850g白色固体。(产率：87.6％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.50-7.53(d,2H),δ7.27-7.36(d,2H),δ2.72-2.76(t,2H),δ2.53–2.58(t,2H),δ2.40–2.44(t,2H),δ2.20–2.28(t,2H),δ1.62(s,9H)。

合成1-(4-溴苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)环己烷甲酸：

向10L反应器中装入5L MeOH、280g CH₃ONa和515g磷酰乙酸三甲酯，将该混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入700g 1-(4-溴苯基)-4-氧代环己烷甲酸的THF(425g)溶液，将该混合物搅拌16小时，用2N HCl溶液猝灭，随后加入3L乙酸乙酯和3L水，分离水相，并将有机相用3L水再洗涤一次。将有机相真空浓缩，得到590g白色固体(产率：71％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ9.55(brs,1H),δ7.45-7.47(d,2H),δ7.29-7.31(d,2H),δ5.66(s,1H),δ3.68(s,3H),δ2.58-2.62(m,2H),δ2.25–2.52(m,4H),δ1.85–1.12(m,2H)

合成2-(4-(4-溴苯基)-4-(羟基甲基)环己亚基)乙酸甲酯：

向10L反应器中装入590g 1-(4-溴苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)环己烷甲酸、190g NMM、3L THF。将反应混合物冷却至0℃，在1小时内加入190g氯甲酸乙酯，并在加完后再搅拌1小时。将该混悬液在N₂中过滤，将滤液再次装入该反应器中，并冷却至0℃，加入1000ml MeOH，随后分8次加入150g NaBH₄。将该混合物再搅拌2小时，随后用2000ml2N HCl水溶液猝灭。加入2.5L乙酸乙酯，并分离水相，将有机相用1L 0.5NNaOH水溶液洗涤两次，然后用2L水洗涤。将有机相蒸馏至干，得到378g黄色油状物，其直接用于下一步骤。

合成2-(4-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯：

向10L反应器中装入560g的2-(4-(4-溴苯基)-4-(羟基甲基)环己亚基)乙酸甲酯、5.6 L MeOH和107g CH₃ONa。将反应混合物加热至回流，并保持16小时。反应完成后，将该混合物冷却至室温，并加入130g AcOH以中和甲醇钠。将反应混合物冷却至-5℃，并搅拌2小时。随后经过滤收集固体。将湿的滤饼在150ml的MeOH中再次浆化，并再次过滤。干燥后得到280g白色固体(产率：50％)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ1.58-1.74(m,8 H)2.18(s,2 H)3.35(s,3 H)3.61(s,2 H)7.03-7.06(m,2H)7.24-7.27(m,2 H)。

[实施例26]合成2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸:

步骤1:合成2-(4-(4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

向10L反应器中装入300g的2-(4-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯、252g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺、305.6g K₂CO₃和3 L DMAC，随后将该反应器用N₂冲刷，加入19.5gPdCl2(dppf)，并随后缓慢加入1.11L水。将反应混合物加热至40℃，并保持4小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并加入9L水以沉淀产物。经过滤收集固体，并用1.5L水洗涤，得到544.4g褐色产物。将粗产物溶于7.6kg Me-THF中，并加入90g活性炭。将该混合物加热至50℃，并保持16小时。随后将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液交换为庚烷，并经过滤收集固体，得到432g黄色产物(产率87％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.19-7.29(t,2H),δ7.03-7.13(t,4H),δ6.37-6.44(d,2H),δ5.09(br s,2H),δ3.57–3.71(s,2H),δ3.32–3.39(s,3H),δ2.15–2.22(s,2H),δ1.55-1.82(m,8H)。

步骤2:合成2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

向10L反应器中装入197.5g 2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酸、36.7g HOBT、520.6g EDCI和3 L DMAC，将该溶液冷却至0℃，缓慢加入526.3g DIPEA。将298g的2-(4-(4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯在2.3L DMAC中的溶液加入反应器中。将该混合物在室温下搅拌16小时。将4.5L水加入反应混合物中，以沉淀出粗产物。将湿的滤饼干燥，得到458.8g产物(产率：91％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.92-9.95(s,1H),δ7.56-7.66(d,2H),δ7.33-7.45(t,4H),δ7.11-7.20(d,2H),δ3.61-3.71(s,2H),δ3.31-3.41(s,3H),δ2.56-2.66(q,2H),δ2.13-2.23(d,5H),δ1.55-1.85(m,8H),δ1.04-1.13(t,3H)。

步骤3:合成2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

向10L反应器中装入354.6g的2-(4-(4'-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯、3L THF、1L水和91.5g LiOH，将该混合物搅拌16小时，并用2.1L 1N HCl猝灭，随后减压蒸馏除去THF。经过滤收集固体，并用1L水洗涤。将滤饼溶于10LTHF中，并加入69g活性炭。搅拌16小时后，将活性炭过滤，并将滤液浓缩至5L残余物。最后，缓慢加入10L庚烷，经过滤收集固体，真空干燥，得到293.8g产物(产率：90％)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ10.13-10.17(s,1H),δ7.79-7.86(d,2H),δ7.56-7.66(t,4H),δ7.35-7.41(d,2H),δ3.87-3.93(s,2H),δ2.79-2.88(q,2H),δ2.37-2.43(s,3H),δ2.30-2.35(s,2H),δ1.83-2.06(m,8H),δ1.27-1.35(t,3H)。

[实施例27]合成2-(4-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

步骤1:合成2-(4-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯

将N₂充入10L反应器中，随后将5-环丁基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(1b,415g,1.216mol)、2-(1-(4-溴苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-基)乙酸甲酯(1a,375g,1.105mol)、Cs2CO3(792,2.432mol)加入反应器中，之后加入THF(4050ml)和水(1350ml)。再将N2充入10L反应器中30分钟。催化剂Pd-118(18.0g,27.63mmol)将该黑色溶液加温至回流(JT＝70℃,IT＝65℃)，将其在该温度下搅拌18小时。PSC:通过。将所得混合物冷却，并浓缩除去大部分THF。加入3000ml MeOH和2000ml水进行溶剂交换。加入2000ml MeOH，浓缩，出现大量沉淀后，过滤，将滤饼用700ml MeOH/水(v/v)洗涤三次，随后用700ml水洗涤三次。然后将滤饼在空气中干燥。将N2充入20L反应器中，将2-(4-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(615g,qHNMR:71.48％,)和2-甲基四氢呋喃(13000ml)和THF(5300ml)加入反应器中。加入QuadraSil MP(123g)和活性炭(123g)。将灰色混悬液加温至回流18小时。将热溶液经约3cm高的微晶纤维素过滤，将滤饼用2-MeTHF(700ml*3)洗涤，合并滤液并浓缩。大部分溶剂除去后，将庚烷(3000ml)加入该混合物中进行溶剂交换，大量黄色沉淀在混合物中出现，总体积约8L后，将该混合物冷却。过滤，将黄-白色滤饼用庚烷(1000 ml)洗涤，随后将固体在空气中干燥，得到固体(395g,产率：77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83-2.00(m,10 H),δ2.31-2.33(m,4H),δ2.41(s,2H),δ3.58(s,3H),δ3.63-3.69(m,1H),δ3.88(s,2H),δ7.35-7.37(d,J＝8.5,2H),δ7.55-7.58(d,J＝8.5,2H),δ7.62(s,4H),δ10.49(s,1H)

步骤2:合成2-(4-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸

将N₂充入20L反应器中，将2-(4-(4'-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(1d,352g)加入反应器中，随后加入LiOH.H2O(62.38g)、THF(7000ml)和H2O(3500ml)。得到黄色溶液，并在室温下搅拌16小时。后处理：将该混合物冷却至0℃，将1N HCl(约1500ml)逐滴加入上述混合物中，将pH值调至约4，有大量白色沉淀出现。将所得混合物在20℃下再搅拌1小时，将该混合物浓缩，以除去大部分THF，过滤，将白色固体用水洗涤(800ml*3)，最后洗涤溶液的pH值是约6。随后将白色固体在烤箱中于50℃下干燥18小时。得到白色固体(335g,产率：98.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.82(m,10 H),2.06-2.14(m,6H),3.43-3.47(td,1H),3.66(s,2H),7.13-7.15(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.40(S,4H),10.27(s,1H)。

生物测定

本发明化合物的活性可以通过以下抑制试验评价。

DGAT1抑制试验

在此试验中使用的酶制剂为过度表达人类(His)₆DGAT1的Sf9细胞的膜制剂。在所有步骤中，均将样品冷却至4℃。在室温下解冻表达人类(His)₆DGAT1的Sf9细胞，以10:1的比例(mL缓冲液/g细胞)在50mMHEPES、1×完全蛋白酶抑制剂(pH 7.5)中再悬浮。采用配置有20mm发生器的Brinkman PT 10/35匀浆器将再悬浮的沉淀匀浆化1分钟。将细胞采用Avestin Emulsiflex(冷却至4℃)于10000-15000 psi下裂解。在100,000×g于4℃离心1h分离裂解物。除去上清液，并将沉淀在50mM HEPES、1×完全蛋白酶抑制剂(pH 7.5)中以1/6的上清液体积再悬浮。收集再悬浮的沉淀，并于设置为70的Glas-Col发动机驱动的聚四氟乙烯杵针冲击10次将其匀化。采用BCA蛋白测定法使用1％SDS对该膜制剂中的蛋白浓度进行定量。将膜制剂分成等份、于干冰中冷冻并于-80℃下储存。

对于50ml而言，向55mL Wheaton Potter-Elvehjem匀浆器中加25ml的0.2M HEPES储存缓冲液、0.5ml的1M MgCl₂(最终浓度5mM)和24.5ml的milli-Q H₂O。向缓冲液中加入酶制剂(0.1mL)，并采用设置为70的Glas-Col可变速匀浆器系统在冰上进行冲击5次将混合物匀化。

对于50mL而言，向在50mL的Falcon旋盖锥形离心管中的9.5mlEtOH中加入0.5mL 10mM甘油二油酸酯。加入5ml的10mM乙酸钠(pH4.5)，然后加入0.5ml的10mM油酰-辅酶A。最后，加入剩下的4.5ml的10mM乙酸钠(pH 4.5)，接着加入30ml的milli-Q H₂O。轻柔地手动搅拌该溶液以混合。EtOH和乙酸钠的最后浓度分别为20％和2mM。

将干燥的化合物在适量的DMSO中溶解至最终浓度为10mM。采用10个点、3倍剂量响应评价化合物效能。所有的稀释均在DMSO中于Greiner 384微孔板上进行。

1.将2μL在DMSO中的化合物加入适当的孔中。向100％活性和100％抑制对照中加入2μL DMSO。

2.将25μL酶混合物加入所有孔中，并在室温下温育微孔板10分钟。

3.将10μL的20％乙酸淬灭剂加入100％抑制对照孔中。采用Troemner多管振荡器振荡(设置7，10秒)微孔板。

4.将25μL底物混合物加入所有孔中。采用Troemner多管振荡器振荡(设置7，10秒)微孔板。在室温下温育微孔板30分钟。

5.将10μL的20％酸淬灭剂加入所有孔中。采用Troemner多管振荡器振荡(设置7，10秒)微孔板。

6.将50μL 1-丁醇与三棕榈油酸甘油酯内标加入所有孔中。

7.采用热封口机将微孔板经超强刺穿封板机密封。

8.采用Troemner多管振荡器振荡(设置10，5分钟)微孔板。

9.采用Beckman GS-6R台式离心机在162×g(1000rpm下的GH-3.8转轮)下离心微孔板5分钟。

用Waters 1525μLC和Quattro Micro API MS将样品经LC/MS/MS分析。在指出时，将棕榈烯酸甘油三酯用作内标以控制仪器误差。

HPLC条件：

柱：Thermo Betabasic 4,2.1X20mm

溶剂：10mM甲酸铵、0.1％甲酸、2％水、98％甲醇

每分钟等度洗脱0.5ml

洗脱时间1分钟

在进行曲线拟合之前，采用下列方程将数据转化为抑制百分比％：

采用上述方法，显示本发明化合物的抑制活性的IC₅₀值的范围为0.001μM至100μM。

检测哺乳动物细胞中DGAT1抑制剂活性的细胞分析方法

C2C12细胞是永生化鼠骨骼肌细胞系，显示DGAT1相对于DGAT2为8倍富集。将C2C12细胞按照常规在装有含10％FBS、4m M L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM(25mM葡萄糖)(每瓶30ml)的150cm2培养瓶中于37℃、5％CO2和95％湿度下培养。全部研究都在10代或少于10代的细胞上进行。

在分析前将C2C12细胞在96孔板上在含有4.5mM葡萄糖和10％FBS的DMEM中接种18小时(在37℃)(平板上的孔全部使用)。孵育18小时后，将接种介质用含有250μM油酸盐(与BSA复合)和化合物或DMSO的DMEM(5mM葡萄糖)替换2小时(在37℃)。将化合物以1:3稀释度加入(11个点和DMSO对照)，起始浓度通常是40μM。每个点一式四份，使得每个板可以加入两种化合物。在孵育结束时除去介质，并加入200μl/孔的1-丁醇。该1-丁醇包含内标棕榈烯酸甘油三酯(2μM)。将平板用粘性平板密封带密封，并在室温下放置至少30分钟，随后在209xg离心5分钟。

将丁醇萃取物转移至384-孔LC-MS平板(80μl/孔)，并将该平板用铝箔平板密封带热密封。将该含有样品的384-孔板在209xg下离心5分钟，然后在LC-MS上加样。

通过LC/MS分析样品，使用Waters 1525μLC和Quattro Micro APIMS。

在指出时，将棕榈烯酸甘油三酯用作内标以控制仪器误差。HPLC条件如上文所示。

下表1显示代表性化合物对人DGAT1的抑制活性(IC₅₀值)。

表1：本发明化合物在DGAT1分析中的活性

结论

能够看出，本发明化合物可用作DGAT1抑制剂，因此可用于治疗DGAT1介导的疾病或病症，例如本文中所公开的代谢性疾病。

应当理解，本发明通过举例的方式进行了描述，但是可以对其进行修改，同时又保持本发明的范围和主旨。