表面连接的交联的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物网络的合成与微结构/纳米结构形成

摘要

本发明涉及包含共价连接的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交联网络的底物。所述抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交联网络发挥高效的对抗病原体(例如细菌和真菌)作用。抗微生物和抗生物污垢的交联聚合物网络都优选地比简单表面固定的聚合物单层更好地对抗机械损伤。所述交联网络的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物优选地通过开环易位聚合(ROMP)获得，并具有优选地超过30,000或甚至100,000g mol-1的分子量。抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交联网络优选地与底物表面共价连接，所述底物是例如植入物、医疗器械、医疗设备或(支撑组织的)生物材料等。本发明还涉及本文所定义的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交联网络的用途，例如用于涂覆底物表面的用途以及其方法。

说明书

本发明涉及包含共价连接的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交联 网络的底物。该抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交联网络发挥高效的对 抗病原体(例如细菌和真菌)作用。抗微生物和抗生物污垢的交联聚合体网 络都优选地比简单表面固定的聚合物单层更好地对抗机械损伤。所述交联 网络的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物优选地通过开环易位聚合(ROMP) 获得，并具有优选地超过30,000或甚至100,000g mol^-1的分子量。抗微生 物和/或抗生物污垢聚合物的交联网络优选地与底物表面共价连接，优选同 时形成所述网络。所述底物是例如植入物、医疗器械、医疗设备或(支撑组 织的)生物材料等。本发明还涉及如本文所定义的抗微生物和/或抗生物污 垢聚合物的交联网络的用途(例如用于涂覆底物的表面)以及其方法。

在生活的许多方面，特别是在医学和植入学领域，生物被膜的形成都 具有问题且有时甚至威胁健康或生命的后果。生物被膜是通常分两个阶段 粘附在底物上的微生物的聚集物。在生物被膜形成的阶段I，细菌可逆地 结合在表面上。在阶段II，细胞分泌粘附分子例如粘着蛋白，其导致与表 面的不可逆连接。一旦固定，所述细胞增殖，在肽聚糖包膜内形成群落， 并形成成熟的生物被膜。在该阶段，所述细菌变得使抗菌药物无法进入。 阻止所述生物被膜形成的一种可能是使用抗微生物和/或抗生物污垢的涂 层。该抗微生物和/或抗生物污垢涂层的作用是阻止从阶段I向阶段II的转 化，而抗微生物涂层的作用是通过杀死粘附的细菌细胞从而进一步阻止从 阶段II向细胞增殖转化以及生物被膜的形成。抗微生物和/或抗生物污垢的 表面具有广泛的应用，从医疗器械涂层到轮船外壳涂层和水管线(参见例如 Krishnan,S.；Weinman,C.J.；Ober,C.K.,Advances in polymers for  anti-biofouling surfaces.Journal of Materials Chemistry 2008,18(29), 3405-3413)。阻止细菌从阶段I向阶段II转化的一种可能是将细胞与所述 表面之间的粘附力最小化。

一般而言，适用于此类目的的抗生物污垢材料通常分为两类——所谓 的不结垢材料和污垢释放材料。在本文中，重要的是认识到，由于得到的 表面能低，在能量上对于细菌细胞固定在不结垢涂层上是不利的。因此， 将微生物从污垢释放涂层上去除所需的力量足够低，使得微生物与表面之 间的结合可逆。试验证据显示某些材料呈现抗生物污垢活性，例如聚乙二 醇(PEG)。已经合成了几种基于PEG的表面，并且已显示出比对照表面对 蛋白吸附和细胞粘附显著增强的抵抗性(参加Krishnan等人,(2008,参见 上文)；以及Vladkova等人,Journal of the University of Chemical  Technology and Metallurgy 2007,42(3),239-256；Schilp等人, Biointerphases 2007,2(4),143-150；Ma等人,Advanced Materials (Weinheim,Germany)2004,16(4),338-341；Du等人,Biochimica et  Biophysica Acta,Biomembranes 1997,1326(2),236-248；Park等人, Biomaterials 1998,19(7-9),851-859；Wagner等人,Biomaterials 2004,25 (12),2247-2263；Fan等人,Biomacromolecules 2006,7(8),2443-2448； Cheng等人,Biomaterials 2007,28(29),4192-4199；Tugulu等人, Biomacromolecules 2008,9(3),906-912；Page等人,Journal of Materials  Chemistry 2009,19(23),3819-3831))。

基于PEG的材料是常见的不结垢材料，具有低的界面能(5mJ m^-2)。 除了能量考虑以外，PEG链的动力学活动也认为能够阻止病原体粘附(参 见例如Page等人,(2009),上述)。对于PEG，已经显示，只要所述表面被 完全覆盖，与分子结构相关的聚合物链长和功效不与抗生物污垢活性相关 (参见例如Krishnan等人(2008,上述)；以及Ruehe等人,Polyelectrolyte  brushes.Advances in Polymer Science 2004,165(Polyelectrolytes with  Defined Molecular Architecture I),79-150)。已经证明，接近亲水表面的水 化层(在表面上的PEG链包含80体积％的水，参见Heuberger等人, Langmuir 2004,20(22),9445-9448)对于阻止蛋白吸附比长PEG链所假定 的空间排斥作用更加重要，但还存在其它观点(参见例如Krishnan等人 (2008,上述)；以及Jiang等人,Journal of Applied Polymer Science 2006, 102(3),2324-2337)。总而言之，PEG涂层目前是抗生物污垢表面的标准点， 因为其显示即使在37℃下在PBS缓冲液中四周后仍保持原状。但是，PEG 的缺点是其在氧化下变质，从而显著降低其抗污垢活性并限制其适用性。 因此，需要替代物来代替PEG或者支持PEG的特性以提供更长久的抗污 垢活性。

在本文中，两性离子聚合物作为另一类抗生物污垢聚合物已经在近几 年被发现。它们在每个重复单元都具有相同数量的带有负电荷和正电荷的 部分。两性离子聚合物的实例是聚(磷酰胆碱)聚(磺基甜菜碱)和聚(羧酸甜 菜碱)。与PEG类似，这些材料由于在带电基团周围结合的大量的水而极 度亲水。与聚合电解质不同，两性离子聚合物不干扰表面附近水的氢键网 络，该网络被认为能够阻止蛋白吸附和生物污垢(参见例如Kitano等人, Journal of Colloid and Interface Science 2005,282(2),340-348；Kitano等人, Langmuir 2005,21(25),11932-11940；Chen等人,Langmuir 2006,22(6), 2418-2421；Kitano等人,Journal of Colloid and Interface Science 2007,313 (2),461-468)。还发现，两性离子聚合物对成纤维细胞和血小板具有优良的 生物相容性(参见例如Tada等人,Macromolecular Bioscience 2009,9(1), 63-70)，并有助于减少表面摩擦(参见Kitano等人,Colloids and Surfaces  B-Biointerfaces 2009,74(1),350-357)、蛋白吸附、哺乳动物细胞粘附和生 物被膜形成(参见例如Zhang等人,Langmuir 2006,22(24),10072-10077； 和Cheng等人,Biomaterials 2007,28(29),4192-4199)。其它阻止生物污垢 的较不常见的亲水性聚合物是聚(噁唑啉)和聚(糖)。已经显示，接枝到聚(L- 赖氨酸)主链上的聚(2-甲基-2-噁唑啉)与接枝到聚(L-赖氨酸)主链上的PEG 一样有效地抗生物污垢(参见例如Konradi等人,Langmuir 2008,24(3), 613-616；和Pidhatika等人,Chimia 2008,62(4),264-269)。还已知壳聚糖 以及构成真核细胞多糖被的寡糖类的抗污垢特性，且已经用作抗生物污垢 材料(参见例如Holland等人Nature 1998,392(6678),799-801)。实例包括 在聚(乙烯基胺)上的麦芽糖树突(dendron)，其阻止血小板粘附(参见例如 Zhu等人,Biomacromolecules 2006,7(4),1036-1041)。

在另一方面，疏水表面例如聚(二甲基硅氧烷)是污垢释放表面(参见 Krishnan等人,(2008,上述)。疏水涂层的另一项实例是钻石样碳薄膜。由 于其与其惰性、低摩擦系数和高耐磨性相结合的抗污垢特性，它们已经被 用作支架或关节置换术的涂层(参见例如Page等人,(2009,上述)；和Liu 等人,Colloids and Surfaces B-Biointerfaces 2008,61(2),182-187)。“自我清 洁”的高疏水性表面(氟聚合物和分层表面拓扑学的组合)还可以阻止病原 体粘附(参见例如Genzer等人,Biofouling 2006,22(5),339-360；和 Krishnan等人,Biomacromolecules 2006,7(5),1449-1462.)。分层结构表面 的观点已经用于从PDMS设计鲨鱼皮样表面(参见例如Schumacher,J.F.； Estes,T.G.；Callow,M.E.；Wendt,D.E.；Carman,M.L.；Wilson,L.H.； Brennan,A.B.,Shark inspired non-toxic coatings for non-fouling marine  applications.Abstracts of Papers of the American Chemical Society 2005, 230,618-POLY.)。

与之相反，抗微生物表面在接触后通常杀死空气传播或溶液传播的病 原体。在本文中，有两种通用方法是本领域中已知的。根据一种方法，装 载抗微生物成分的材料通过逐渐地浸出以达到其目的。或者，所述表面自 身是由内在抗微生物的材料制成。

但是，第一种方法中所述的浸出的抗微生物材料，其表现出几种固有 的问题。第一，它们污染其周围环境；第二，一旦活性成分被浸出完全后 它们被耗竭；和第三，可浸出成分的释放是非线性的，因此即使在材料表 面仍检测到可浸出成分时，其在某些时间点功效较低。目前在缺少更好选 择的情况下在临床设施中所用的许多材料是基于此类浸出材料。包含该可 浸出成分的市售产品的实例包括例如抗微生物分子三氯生、光敏性抗微生 物剂或银离子(参见例如Page等人(2009,上述))。非浸出表面可以从内在 抗微生物的聚合物获得，其作为易于处理和功能化的聚合物是有利的。此 类聚合物还可以与装置的塑料(plastic)混合、在表面包衣/涂层、或者与表 面(例如玻璃、聚合物或金属)共价连接。Klibanov及同事已经研发出基于 被取代的聚(乙烯亚胺)(PEI)和聚(乙烯吡啶)(PVP)的抗微生物表面。其他小 组报道了基于PVP、基于聚(二烯丙基二甲基铵)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚 -甲基丙烯酸氨基-乙基酯)以及基于聚(2-(二甲基-氨基)-乙基甲基丙烯酸酯) 的表面，其通过“接出”或“接入”方法或者通过抗微生物功能化的乳胶颗粒 的膜形成的方法获得(参见例如Tiller等人,Proceedings of the National  Academy of Sciences of the United States of America 2001,98(11), 5981-5985；Tiller等人,Biotechnology and Bioengineering 2002,79(4), 465-471；Lin等人,Biotechnology Letters 2002,24(10),801-805；Lin等人, Biotechnology and Bioengineering 2003,83(2),168-172；Lin等人, Biotechnology Progress 2002,18(5),1082-1086；Park等人,Biotechnology  Progress 2006,22(2),584-589；Milovic等人,Biotechnology and  Bioengineering 2005,90(6),715-722；Cen等人,Langmuir 2003,19(24), 10295-10303；Cen等人,Journal of Biomedical Materials Research Part A 2004,71A(1),70-80；Hu等人,Biotechnology and Bioengineering 2005,89 (4),474-484；Fuchs等人,Angewandte Chemie-International Edition 2006,45 (40),6759-6762；Thome等人,Surface&Coatings Technology 2003,174, 584-587；Madkour等人,Langmuir 2009,25(2),1060-1067；Lee等人, Biomacromolecules 2004,5(3),877-882；Huang等人,Biomacromolecules 2007,8(5),1396-1399；和Murata等人,Biomaterials 2007,28(32), 4870-4879)。尽管天然抗微生物肽类(AMP)和抗微生物聚合物在溶液中的 作用机理同时被部分地理解，但是表面结合的聚合物杀死病原体的机理仍 然未有定论。

在近几年，在研发抗微生物肽类的合成拟似物(SMAMP)方面已经取得 了显著进展。如在Lienkamp和Tew的综述(参见Lienkamp和Tew,Chem. Eur.J.2009,15,11784-11800)中所讨论，SMAMP设计已经从结构上刚性、 类肽分子逐渐向限制更少的分子结构发展，其中的一些甚至表现出比其天 然原型更优。此类合成SMAMP可以开启新的应用，例如在材料领域，其 中如上文所述来自医疗塑料的细菌感染是目前我们医院中的严重问题。合 成聚合物可以容易且大量的获得，同时仍然提供表面的两亲性和正电荷， 即抗微生物肽类(AMP)的重要特性。在本文中，表面两亲性聚合物通常在 相同的重复单元上包含疏水和亲水的带电基团。尽管已有几项聚合的 SMAMP的最近报道，它们的总体活性和选择性仍然远非最优。

然而，在该方面的几种方法已经在例如Gstrein等人(参见US 2008/251460A1)中报道，其显示了基于聚(降冰片烯)衍生物的杀菌聚合物。 但是，此类聚合物是阳离子和疏水的重复单元的统计学共聚物。此类统计 学聚(降冰片烯)衍生物尽管表现出杀菌活性，但是不能认为对病原体具有 选择性，因为它们由于其局部两亲性而不能被较好地调节。

对细菌具有高度选择性的改良的抗微生物聚合物已经进一步在 Lienkamp等人(参见Lienkamp等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,9836； 和Gabriel等人,Chem.Eur.J.,2009,15,433)中和Lienkamp等人的WO 2010/144386A2中讨论过。该方法需要表面两亲性的重复单元存在，其与 Gstrein等人的静电共聚物不同。

值得注意地是，许多出版物还报道了AMP和SMAMP的抗微生物活 性对分子量的依赖性。在本文中，现有技术显示分子量范围是从几百g mol^-1至约50,000g mol^-1，且在任何情况下低于100,000g mol^-1(还参见Tew等人, US 2010/317870 A1)。所提及的大部分文献对每种聚合体类型研究了具有 不同分子量的两种或多种化合物。Lienkamp和Tew(2009,上述)讨论了在 已知范围内的分子量如何影响SMAMP的特性。但是，目前为止已经讨论 过的抗微生物活性的分子量依赖性仅涉及在溶液中抗微生物分子的活性。 由于当固定在表面时抗微生物作用的机理不同，如果能够检测到抗微生物 活性，就可以适用其它分子量依赖性。

目前已经由Lienkamp等人(未公开数据)发现具有超过100.000g mol^-1分子量的抗微生物聚合物可以与表面共价连接。Lienkamp等人还已经发 现这些表面固定的聚合物具有高度的抗细菌活性，其强调了在溶液中和在 表面上的作用机理必须不同的事实。Lienkamp等人还提出高分子量聚合 物对于其特定的表面固定方法而言是必需的，因为低分子量聚合物不能够 充分地粘附于表面上，大概是由于每个分子的共价键太少的原因。尽管此 类由Lienkamp等人发现的共价连接的抗微生物聚合物单层显示出高度有 利的特性，但是它们对于机械损害相当敏感，且整个膜厚度限于单个聚合 物线圈(polymer coil)回转半径的两倍。

尽管已经讨论过的几种两亲性分子已经成为未来抗微生物材料发展的 有前景的基础，但其显示要获得关于生物活性对特定分子结构和分子量的 依赖性的通用结论非常困难。每种已经设计用以获取抗微生物活性关键特 征(正电荷和疏水基团)的新的聚合物系统必须进行细微的实验性调整以正 确地得到其它重要参数(整体电荷/疏水性平衡、局部两亲性、主链效应、 分子量效应、立构规整度效应)。此外，所述聚合体可能是无活性或有毒的， 因为两种官能性(疏水性和阳离子性)的平衡是非常微妙的，且迄今为止无 法计算或者预设。

此外，有人已经指出溶液活性和表面活性是两个完全不同的问题，且 人们不能简单地将在溶液中的最低抑菌浓度“翻译”为表面的抗微生物活 性。除了这两种情况下作用机理不同以外，当聚合物链固定在表面上时， 除分子结构以外的其它参数也发挥作用。这些参数包括表面覆盖度、所得 表面的粗糙度、表面的机械稳定性、表面聚合物接头的稳定性等等。因此， 非常需要提供高度活性的抗微生物聚合物的系统，其能够容易地固定在多 种不同厚度的表面并且具有充分的机械稳固性。理想情况下，该系统可以 与抗生物污垢部分组合以获得能够通过在不同水平中断生物被膜形成进程 来阻止生物被膜形成的双功能表面。此外，在用于例如植入物涂层方面， 所述涂层在创伤已治愈且涂层已经完成任务后应当消失是很必要的。因此， 此类涂层还优选是可降解的。

综上考虑，仍然需要提供有效的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物， 其避免了至少上文所提及的某些缺点，例如浸出或在短时间应用后活性显 著损耗。

该目的已通过所附的权利要求的主题达成。如下文所述的不同的实施 方案可以适当地彼此组合。

优选地，根据第一个实施方案，通过如下文所定义的(抗微生物的)式 (Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)或者(抗生物污垢的)式(IIa)、(IIb)、(IIc)、 (IId)和/或(IIe)中任一个的抗微生物或抗生物污垢聚合物的交联的聚合物 网络、其组合以及其共聚物和混合物来达成该潜在目的。所述交联的网络 优选地与底物表面共价连接，例如植入物、医疗器械或医疗设备等。该表 面或底物及其用途不影响本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的抗 微生物和/或抗生物污垢活性。本发明交联聚合物网络的抗微生物和/抗生物 污垢聚合物具有超过1,000、2,000或3,000g mol^-1、超过10,000g mol^-1的 分子量，优选超过30,000g mol^-1，甚至更加优选超过50,000g mol^-1或超过 75,000g mol^-1。有利地是，该抗微生物和/或抗生物污垢聚合物具有超过 100,000g mol^-1的分子量，最优选的分子量是在下文进一步定义的范围内。 优选地，与底物表面的共价连接以及网络的交联二者同时进行。

与先前开发的抗微生物聚合物的聚合物单层相反，这些如本文所述的 来自抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交联聚合物网络具有如下特殊优 点：

-更可靠的表面覆盖度和更高的机械稳固性。由于该聚合物网络不受 限于其厚度，与单层相比它们能更好地耐受表面不完整性的存在，因此在 “实际应用的”样品中也可以获得均匀覆盖的表面。在所述网络内部的其它 交联进一步使该涂层稳定，且提高了与所述底物的粘附。

-表面涂层的可调厚度。虽然单层厚度是局限于所用聚合物回转半径 的两倍，但交联的表面连接的网络可以产生从几十纳米至毫米的任何厚度。 通过对以前开发的抗微生物聚合物的迁延照射，100,000g mol^-1的聚合物可 以产生作为单层的直至50nm的最大膜厚度，其中所述单层的厚度主要由 至少100,000g mol^-1的抗微生物聚合物的高分子量来确定。

-更大的相关表面面积。由于交联的网络通常具有某些尺寸的孔洞， 因此所述表面与单层相比具有更大的相对表面面积。这使得所述聚合物网 络能够进一步官能化以包含其它化学官能性，例如在抗生物污垢的基础上 结合抗微生物功能，反之亦然，或者甚至抗生物污垢聚合物的不同类型互 相结合。

-在来自抗微生物聚合物的交联聚合物网络上可以结合抗生物污垢聚 合物，反之亦然。本发明人特别提出了“接入”反应，其在单层上无法顺利 完成，但在交联的网络上是可行的。

此外，用于制备如本文所定义的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的合 成方法使得能够对所合成聚合物的目标分子量和多分散性进行较好地控 制，特别是提供了具有定义的超过1,000g mol^-1或者甚至超过10,000g mol^-1或者甚至100,000g mol^-1、优选超过30,000g mol^-1的分子量的聚合物。 通过先进的聚合物设计与合成方法，本发明人设计了本文所定义的抗微生 物和/或抗生物污垢聚合物。具体而言，例如，使用了开环移位聚合(ROMP) 平台，其能够合成低和高分子量的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物。这些 抗微生物和/或抗生物污垢聚合物使用最少量的基于降冰片烯的构建单元 和/或使得重复单元中的和/或沿着聚合物主链中的疏水和亲水基团能够容 易且独立地变动。这使得这些聚合物能够进行精细调整和选择所需的特性 (例如抗微生物活性和细胞选择性)。

具体而言，按照第一种实施方案通过包含优选共价连接的抗微生物聚 合物的交联网络的底物或者通过类似的抗微生物聚合物的交联网络解决了 潜在的问题，所述网络的抗微生物聚合物具有超过1,000g mol^-1、优选超 过30,000g mol^-1的分子量，且包含作为重复单元的如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)和/或(Ie)中至少之一所述的结构或其组合：

其中，优选地

A各自独立地选自O、S或NH中任何一个，优选O；

R是选自(CH₂)_p N⁺(R₆)₃

其中

R₆是选自H或者是(优选相互独立的)不带电的疏水或亲水基团；且

p是选自约1至约10范围内的整数；

R₁是亲水基团，优选地带有正电荷，其甚至更加优选被保护基保护；

R₂是疏水基团；

X是选自CH₂、CH₂CH₂、O、S、N-R₃、P-R₃或C＝C(R₄R₅)中任一；

其中

R₃、R₄和/或R₅各自独立地选自H或者疏水或亲水基团；

n是选自约10至约2500范围内的整数；

m是选自约0至约20范围内的整数；且

其中在以其脱保护形式的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)中任一的每 个重复单元的全部正和负电荷的净电荷>0。

该抗微生物聚合物被称为“两亲性”聚合物。

优选地，n是选自约10至约2500范围内的整数、约30至约2500范 围内的整数、约50至约2500范围内的整数、约100至约2500范围内的整 数，或约150至约2500范围内的整数，优选约250至约2500范围内的整 数，例如约250至约750范围内的整数、约500至约1000范围内的整数、 约750至约1250范围内的整数、约1000至约1500范围内的整数、约1250 至约1700范围内的整数、约1500至约2000范围内的整数、约1750至约 2250范围内的整数，或约2000至约2000范围内的整数，或约250至约1500 范围内的整数、约1000至约2500范围内的整数；等等，或者甚至更加优 选地包含由上述数值中任意两项所形成的范围，最优选例如约100至约 250，或约150至约2500，优选约250至约2500。

同样优选地，m是选自约0至约20、约1至约20、约2至约20、约0 至约15、约1至约15、约2至约15、约0至约10范围内的整数，最优选 约1至约10、约2至约10、约0至约5、约1至约5、约2至约5、约3 至约5，或约4至约5的整数，或者可以选自数值0、1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20中任一，或者 甚至更加优选地包含由上述数值中任意两项所形成的范围。

同样优选地，p是选自约1至约10、约2至约10、约3至约10、约4 至约10、约5至约10、约1至约5、约2至约5、约3至约5、约4至约5 范围内的整数，或者可以选自数值1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任 一，或者甚至更加优选地包含由上述数值中任意两项所形成的范围。

在本发明的上下文中，术语“疏水基团”或“疏水部分”优选是指具有例 如所述(疏水)基团对水的亲和力低的特性(例如是非极性的)的基团。如本发 明所用的疏水基团或部分的非限定性的实例可以包含直链、支链、环状、 被取代的、未被取代的、饱和的、部分饱和和/或不饱和的化合物，具有1-30 或更多的碳原子(C₁-C₃₀)，更加优选地具有1-30个碳原子(C₁-C₃₀)，甚至更 加优选地具有1-10或更多的碳原子(C₁-C₃₀)，且最优选地具有1-12或更多 的碳原子(C₁-C₁₂)。实例优选地选自例如烷基、烯基、炔基、芳基杂烷基、 杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环 烷基或杂环烯基基团，更加优选地选自直链、支链、环状、被取代和未被 取代的、饱和的、部分饱和和/或不饱和的(C₁-C₃₀)烷基、(C₁-C₃₀)烯基、 (C₁-C₃₀)炔基或(C₁-C₃₀)芳基基团、(C₁-C₃₀)杂烷基、(C₁-C₃₀)杂烯基、(C₁-C₃₀) 杂炔基、(C₁-C₃₀)杂芳基或(C₁-C₃₀)杂芳基烷基基团，或者选自直链、支链、 环状、被取代的、未被取代的、饱和的、部分饱和和/或不饱和的(C₁-C₃₀) 环烷基、(C₁-C₃₀)环烯基、(C₁-C₃₀)环炔基、(C₁-C₃₀)杂环烷基和(C₁-C₃₀)杂 环烯基基团，优选地具有1、2、3或4、1至3、1至4个或甚至更多的环。 如本文所定义的疏水基团可以以疏水基团的疏水特性不被超越的程度额外 包含某些亲水基团或取代基。在其它变通方案中，如本发明所定义的疏水 基团可以包含被取代的硅原子和/或氟原子。该疏水部分可以是直链、支链 或环状的。

在本发明的上下文中，如上文所定义的C₁-C₃₀基团，例如任何上文所 定义的(C₁-C₃₀)烷基、烯基、炔基、芳基杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、 杂芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基基团，可以 优选地包括或者选自C₁-C₃₀、C₁-C₂₅、C₁-C₂₀、C₁-C₁₅、C₁-C₁₂、C₁-C₆、 C₆-C₃₀、C₁₂-C₃₀、C₁₃-C₃₀、C₁₅-C₃₀、C₂₀-C₃₀或C₂₅-C₃₀烷基、烯基、炔基、 芳基杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯基、 环炔基、杂环烷基或杂环烯基基团，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、 C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、 C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉或C₃₀烷基、烯基、炔基、芳基杂烷 基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、 杂环烷基或杂环烯基基团，或者选自由上述数值中任意两项所形成的任何 范围的烷基、烯基、炔基、芳基杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳 基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基基团。

根据示例性的一方面，C₁-C₁₂烷基、烯基、炔基、芳基杂烷基、杂烯 基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基 或杂环烯基基团可以优选地包括或选自C₁-C₁₂、C₂-C₁₂、C₃-C₁₂、C₄-C₁₂、 C₅-C₁₂、C₆-C₁₂、C₇-C₁₂、C₈-C₁₂、C₉-C₁₂、C₁₀-C₁₂、C₁₁-C₁₂、C₁-C₁₁、C₁-C₁₀、 C₁-C₉、C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃或C₁-C₂烷基、烯基、 炔基、芳基杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环 烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基基团，或者可以选自C₁、C₂、C₃、 C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁或C₁₂烷基、烯基、炔基、芳基杂烷 基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、 杂环烷基或杂环烯基基团，或者选自由上述数值中任意两项所形成的任何 范围。示例性的(C₁-C₆)烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。当然，其它提供本文优点的(C₁-C₆) 烷基基团对于本领域技术人员而言是显而易见的。示例性的(C₁-C₆)烯基基 团包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯、 2-戊烯、2-甲基-3-丁烯、2-甲基-3-戊烯、3-甲基-2-戊烯、4-甲基-3-戊烯等。 同样，其它提供本文优点的(C₁-C₆)烯基基团对于本领域技术人员而言是显 而易见的。同样适用于如上文所定义的炔基、芳基杂烷基、杂烯基、杂炔 基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯 基基团。

根据具体的方面，含有如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)中任一结构 的单体重复单元的抗微生物聚合物的R₂的疏水基团、任选的R₃、R₄、R₅和/或R₆的疏水基团，可以选自如上文所定义的C₁-C₁₂或C₁-C₆烷基、烯 基、炔基、芳基杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、 环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基，优选直链或支链的取代或未被取 代的如上文所定义的C₁-C₁₂烷基基团，例如直链或支链的取代或未被取代 的C₁-C₁₂烷基基团或者C₁-C₆烷基基团。

根据甚至更加具体的一个方面，含有如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie) 中任一结构的单体重复单元的抗微生物聚合物的R₂的疏水基团可以选自 其中p是如上文所定义的整数，优选地选自1-10、1-9、1-8、 1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2的范围，或者优选地选自1-10、2-10、3-10、 4-10、5-10、6-10、7-10、8-10或9-10的范围，或者优选地选自1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，或者优选地选自上述数值中任意两项所形成的任 何范围。

此外，本发明所用的术语“亲水基团”或“亲水部分”优选是指具有例如 所述基团对水的亲和力高的特性(例如高极性)的基团。优选地，如本文所 定义的亲水基团或部分带有正电荷，其甚至更加优选地被保护基保护。亲 水基团或部分非限定性的实例包括羟基、甲氧基、羧酸及其离子和盐、酰 胺、氨基、氰基、异氰基、腈、铵离子或盐、锍离子或盐、离子或盐、 胍、双胍、咪唑、单-或二-烷基取代的氨基基团、聚乙二醇类、糖 基基团、糖类、环氧基基团、丙烯酸盐、磺胺类、硝基、胺化物、丙烯酰 胺、吡啶、哌啶、吡唑、吡咯、咪唑、氮杂环丙烯、氮丙啶、二氮杂环 丙烷、吖丁啶、氮杂环丁二烯、二氮杂环丁烷、氮杂环戊烷、磷杂环戊烷、 磷杂环戊二烯、砷杂环戊烷、砷唑、咪唑烷、吡唑烷、咪唑啉、吡唑啉、 噁唑烷、异噁唑烷、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑烷、异噻唑 烷、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、三唑、二噻唑、呋咱、噁二唑、 噻二唑、四唑、哌嗪、二嗪、吗啉、噁嗪、噻嗪、三嗪、四嗪、两性离子 或氨基酸，及其组合，或者选自OP(O)(OCH₂CH₂N⁺RRR)O^-，其中R各 自独立地选自H或如本文所定义的烷基。其它实例包括被醇类、羧化物、 丙烯酸盐或甲基丙烯酸盐取代的聚(亚甲基)链。亲水部分还可以包括具有 内部氨基或被取代的氨基基团的烷基链，例如内部-NH、-NC(O)R或 -NC(O)CH＝CH₂-基团，其中R是H或如本文所定义的烷基。亲水部分还 可以包括聚(己内酯)、聚(己内酯二醇)、聚(乙酸)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(2- 乙烯基吡啶)、纤维素酯、纤维素羟基醚、聚(L-赖氨酸氢溴化物)、聚(衣康 酸)、聚(马来酸)、聚(苯乙烯磺酸)、聚(苯胺)或聚(乙烯基膦酸)、聚(两性离 子)或聚(氨基酸)。亲水基团可以以亲水基团的亲水特性不被超越的程度进 一步包含某些疏水基团或取代基。非限定性的示例性正性电荷的亲水基团 或部分可以选自铵离子或盐、锍离子或盐、离子或盐、胍、双胍、 咪唑、单-和二-烷基取代的氨基基团等。

根据具体的一个方面，如上文所定义且含有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id) 和/或(Ie)中任一结构作为单体重复单元的抗微生物聚合物的R₁的亲水基团 包括例如选自铵离子、锍离子、离子、胍、双胍、咪唑和单-和二 -烷基取代的氨基基团，优选如上文所定义的C₁-C₁₂烷基，其包含选自以下 的基团：铵离子、锍离子、离子和单-和二-烷基取代的氨基基团。

根据如上文所定义的含有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)中任一结构 作为单体重复单元的抗微生物聚合物的特别具体的方面，X是O，A是O 且R₂是如上文所定义的直链或支链的C₁-C₁₂烷基基团，例如如上文所定 义的直链或支链的C₁-C₆烷基基团；且R₁是其中p是优选地选 自1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2的范围的整数，或者优 选地选自1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10、8-10或9-10的范围 的整数，或者优选地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者优选地 选自上述数值中任两个所形成的任何范围。

根据如上文所定义的含有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)中任一结构 作为单体重复单元的抗微生物聚合物的另一具体方面，X是如上文所定义 的CR₇R₈，其中R₇和R₈优选地各自独立地选自氢或如本文所定义的C₁-C₁₂烷基或烷氧基，最优选氢；A是O；R₂是直链或支链的C₁-C₁₂烷基(例如 C₁-C₆烷基)；且R₁是其中p是优选地选自1-10、例如1-9、1-8、 1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2的范围的整数，或者优选地选自1-10、例如 2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10、8-10或9-10的范围的整数，或者优 选地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者优选地选自上述数值中 任两个所形成的任何范围。

根据特别优选的实施方案，潜在的问题是通过包含优选共价连接的抗 微生物聚合物的交联网络的底物来解决，或通过这样的抗微生物聚合物的 交联网络来解决，所述网络的抗微生物聚合物具有大于1,000g mol^-1、优 选大于30,000g.mol^-1的分子量并包含作为重复单元的式(If)的结构：

其中优选：

X选自任何下述基团：CH₂、CH₂CH₂、O、S、N-R₃、P-R₃或C＝C(R₄R₅)， 甚至更优选如上文所定义；

R₁是亲水基团，优选带有正电荷，其甚至更优选被保护基所保护，更 优选是如上文所定义的亲水基团；

R₂是疏水基团，优选如上文所定义；和

n是选自约10到约2500的整数；且

其中每个以其脱保护形式的式(If)的重复单元的全部正电荷和负电荷 的净电荷>0。特别的，式(If)的结构表示式(Ia)的优选结构。

抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物的交联网络优选共价连接/结合到 底物表面。

含有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)中任一结构或其组合作为重 复单元的交联网络结构的抗微生物聚合物优选具有以下分子量：大于 1,000、2,000或3,000g mol^-1、大于10,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1、 甚至更优选大于50,000g mol^-1或大于75,000g mol^-1。有利地，这些交联网 络的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物具有的分子量为大于100,000g mol^-1，或甚至分子量为至少150,000g mol^-1，分子量为至少200,000g mol^-1， 分子量为至少300,000g mol^-1或分子量为至少400,000g mol^-1，分子量范围 为约10,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约30,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约50,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约75,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围 为约10,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约30,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约50,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约75,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围 为约100,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约150,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约200,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约300,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围 为约400,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约150,000g mol^-1至约900,000g mol^-1，分子量范围为约200,000g mol^-1至约800,000g mol^-1， 分子量范围为约300,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约 300,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约200,000g mol^-1至约 700,000g mol^-1，分子量范围为约150,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分 子量范围为约100,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约750,000 g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约50,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约30,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为 约10,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，最优选分子量范围为约30,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，例如约10,000g mol^-1，约30,000g mol^-1，约 50,000g mol^-1，约75,000g mol^-1，约100,000g mol^-1，约150,000g mol^-1， 约200,000g mol^-1，约300,000g mol^-1，约400,000g mol^-1，约500,000g mol^-1，约600,000g mol^-1，约700,000g mol^-1，约800,000g mol^-1，约900,000 g mol^-1，约1,000,000g mol^-1或甚至更多，或者可包含由任意两个上述数值 所形成的范围。

如上文所述，潜在的问题是通过包含优选共价连接的抗微生物聚合物 的交联网络的底物来解决，或通过这样的抗微生物聚合物的交联网络来解 决，所述网络的抗微生物聚合物具有大于1,000g mol^-1的分子量和包含作 为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)的至少一种或其组合的结构， 或优选包含作为重复单元的式(If)的结构，其中所有各式如本文所定义。

因此，抗微生物聚合物的交联网络可包含相同的抗微生物聚合物，每 种聚合物具有作为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)的其中之一 或优选(If)的结构，或者可包含彼此不同的抗微生物聚合物的组合，每种抗 微生物聚合物具有作为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)的其中 之一或优选(If)的结构。

或者，抗微生物聚合物的交联网络可以包含混合的抗微生物聚合物或 共聚物，这些混合的抗微生物聚合物或共聚物在一个混合的抗微生物聚合 物中各自具有超过一个、例如两个、三个或更多的彼此不同的重复单元， 所述的不同重复单元显示式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)的其中之一或优 选(If)的结构。这些混合的抗微生物聚合物或共聚物可包含相同的混合的抗 微生物聚合物或不同的混合的抗微生物聚合物，例如，混合的抗微生物聚 合物具有与其它的混合的抗微生物聚合物相同的、部分相同的或不同的重 复单元，所述的重复单元显示式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)的其中之一 或优选(If)的结构。

根据第二个实施方案，潜在的问题是通过包含优选共价连接的抗生物 污垢的聚合物的交联网络的底物来解决，或通过这样的抗生物污垢的聚合 物的交联网络来解决，所述网络的抗生物污垢的聚合物具有大于1,000g mol^-1的分子量并包含作为重复单元的式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe) 或其组合的至少一种的结构：

其中优选：

A各自独立地选自任何下述基团：O、S或NH，优选O；

W选自任何下述基团：(CH₂)_qN⁺(R₁₁R₁₂R₁₃)或 (CH₂)_qO-PO₂^--(CH₂)_rN⁺(R₁₄R₁₅R₁₆)，

其中R₁₁、R₁₂各自独立地是不带电的疏水或亲水基团，且

R₁₃是选自任何下述基团：(CH₂)_r CO₂^-、(CH₂)_r SO₃^-、(CH₂)_r-O-SO₃^-、 (CH₂)_r-O-PO₃^-、(CH₂)_rPO₃^-，

R₁₄、R₁₅、R₁₆各自独立地是H或不带电的疏水或亲水基团，

q、r是整数，其各自独立地选自约1至约10；

X是选自任何下述基团：CH₂；CH₂CH₂；O；S；N-R₉；N-R₁₀；N-W； P-R₉；P-R₁₀；P-W；N⁺(R₉R₉)；N⁺(R₉R₁₀)；N⁺(R₉W)；N⁺(R₁₀W)；N⁺(R₁₀R₁₀)； N⁺(WW)；C＝CH₂；C＝C(R₉R₉)；C＝C(R₉R₁₀)、C＝C(R₉W)；C＝C(R₁₀W)、 C＝C(R₁₀R₁₀)、C＝C(WW)，

其中R₉优选的各自独立地选自：疏水或亲水基团，

R₁₀各自独立地选自任何下述基团：(CH₂)_rCO₂^-、(CH₂)_rSO₃^-、 (CH₂)_r-O-SO₃^-、(CH₂)_r-O-PO₃^-、(CH₂)_rPO₃^-；和

r是选自约1至约10的整数；

Y是选自W或任何亲水或疏水基团

Z是选自W或任何亲水或疏水基团

n是选自约10到约2500的整数；

m是选自约0至约20的整数；和

其中每个以其脱保护形式的式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)的任 一的重复单元的全部正电荷和负电荷的净电荷为0。

这种抗生物污垢的聚合物被称为“聚两性离子”聚合物。

优选地，n是整数，其选自约10至约2500、约30至约2500、约50 至约2500、约100至约2500、或约150至约2500，优选约250至约2500， 例如约250至约750、约500至约1000、约750至约1250、约1000至约 1500、约1250至约1700、约1500至约2000、约1750至约2250、或约2000 至约2000、或约250至约1500、约1000至约2500；等等，或甚至更优选 包含由任意两个上述数值所形成的范围，最优选例如约100至约2500、或 约150至约2500，优选约250至约2500。

类似地，优选m是选自下述的整数：约0至约20、约1至约20、约2 至约20、约0至约15、约1至约15、约2至约15，最优选约0至约10、 约1至约10、约2至约10、约0至约5、约1至约5、约2至约5、约3 至约5、或约4至约5，或可选自任何下述数值：0、1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，或甚至更优选包 含由任意两个上述数值所形成的范围。

类似地，优选q和r是独立地选自下述的整数：约1至约10、约2至 约10、约3至约10、约4至约10、约5至约10、约1至约5、约2至约5、 约3至约5、或约4至约5，或可选自任何下述数值：1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10，或甚至更优选包含由任意两个上述数值所形成的范围。

在本发明的抗生物污垢的聚合物的上下文中，术语“疏水基团”或“疏 水部分”优选地指上文通常定义的具有对水的亲和力低的(疏水)基团的性 质的“疏水基团”或“疏水部分”(例如为非极性的)。

根据特别的方面，具有作为单体重复单元的式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId) 和/或(IIe)任一的结构的抗生物污垢的聚合物的R₉、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅或 R₁₆的疏水基团可以选自如上文所定义的C₁-C₁₂或C₁-C₆烷基、烯基、炔 基、芳基杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯 基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基，优选地选自如上文所定义的直链或支 链的取代或未取代的C₁-C₁₂烷基，例如直链或支链的取代或未取代的 C₁-C₁₂烷基或C₁-C₆烷基。

含有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任一结构或其组合作为重 复单元的交联网络结构的抗生物污垢的聚合物优选具有以下分子量：大于 1,000、2,000或3,000g mol^-1、大于10,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1、 甚至更优选大于50,000g mol^-1或大于75,000g mol^-1。有利地，这些抗生物 污垢的聚合物和/或交联网络的抗生物污垢的聚合物具有以下分子量：大于 100,000g mol^-1，或甚至分子量为至少150,000g mol^-1，分子量为至少 200,000g mol^-1，分子量为至少300,000g mol^-1或分子量为至少400,000g mol^-1，分子量范围为约10,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围 为约30,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约50,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约75,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约10,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围 为约30,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约50,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约75,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约100,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围 为约150,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约200,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约300,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围为约400,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，分子量范围 为约150,000g mol^-1至约900,000g mol^-1，分子量范围为约200,000g mol^-1至约800,000g mol^-1，分子量范围为约300,000g mol^-1至约700,000g mol^-1， 分子量范围为约300,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约 200,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约150,000g mol^-1至约 700,000g mol^-1，分子量范围为约100,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分 子量范围为约750,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约50,000 g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约30,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，分子量范围为约10,000g mol^-1至约700,000g mol^-1，最优选分子量 范围为约30,000g mol^-1至约1,000,000g mol^-1，例如约10,000g mol^-1、约 30,000g mol^-1、约50,000g mol^-1、约75,000g mol^-1、约100,000g mol^-1、 约150,000g mol^-1、约200,000g mol^-1、约300,000g mol^-1、约400,000g mol^-1、约500,000g mol^-1、约600,000g mol^-1、约700,000g mol^-1、约800,000 g mol^-1、约900,000g mol^-1、约1,000,000g mol^-1或甚至更大，或可包含任 意两个上述数值所形成的范围。

如上文所述，潜在的问题是优选通过包含优选共价连接的抗生物污垢 的聚合物的交联网络的底物来解决，或通过这样的抗生物污垢的聚合物的 交联网络来解决，所述网络的抗生物污垢的聚合物分子量大于1,000g mol^-1并包含作为重复单元的式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)的至少一种或 其组合的结构，其中所有各式如本文所定义。

因此，抗生物污垢的聚合物的交联网络可包含相同的抗生物污垢的聚 合物，每种聚合物具有作为重复单元的式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe) 的其中之一的结构，或者可包含彼此不同的抗生物污垢的聚合物的组合， 每种抗生物污垢的聚合物具有作为重复单元的式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId) 和/或(IIe)的其中之一的结构。

或者,抗生物污垢的聚合物的交联网络可以包含混合的抗生物污垢聚 合物或共聚物，这些混合的抗生物污垢聚合物或共聚物在一个混合的抗生 物污垢聚合物中各自具有超过一个、例如两个、三个或更多的彼此不同的 重复单元，所述的不同重复单元显示式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe) 的其中之一的结构。这些混合的抗生物污垢聚合物或共聚物可包含相同的 混合的抗生物污垢聚合物或不同的混合的抗生物污垢聚合物，例如，混合 的抗生物污垢聚合物具有与其它的混合的抗生物污垢聚合物相同的、部分 相同的或不同的重复单元，所述的重复单元显示式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId) 和/或(IIe)的其中之一的结构。

在本发明的上下文中，交联聚合物网络的抗微生物或抗生物污垢的聚 合物和尤其是它们的如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(IIa)、(IIb)、 (IIc)、(IId)和/或(IIe)任一所示的重复单元可以以特别的几何异构或立体异 构形式存在。本发明覆盖了所有这些化合物，包括外-和内-异构体、顺-和 反-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、 其外消旋混合物以及其他混合物，都落入本发明的范围内。另外的不对称 碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有这些异构体以及其混合物都意图 包含在本发明中。

此外，应当理解的是，在必要时，所述交联聚合物网络的抗微生物或 抗生物污垢聚合物且特别是其如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(IIa)、 (IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)任一所示的重复单元可以进一步被任何数量的 取代基或功能部分取代。例如，可以对抗微生物和/或抗生物污垢聚合物或 其重复单元进行修饰以包含与聚合物主链连接的疏水和亲水基团，以致在 结构重复单元中，疏水和/或亲水基团在邻近原子处连接到聚合物骨架上， 例如通过酯、醚或酰胺键连接。或者，交联聚合物网络的抗微生物聚合物 可以被抗生物污垢聚合物修饰且反之亦然，如本文进一步所述。

对于本文的益处，本领域技术人员还将认识到本文描述的合成方法利 用多种保护基和单体以及本文定义的聚合物，因此其可以是修饰的，并且 还可能以此类保护基提供。本文所用的术语“保护基”意指特别的官能部 分(例如OH、SH或NH₂)是暂时被封闭的，以致反应可以选择性地在多官 能化合物的另外的反应位点进行。在优选的实施方案中，保护基以良好的 产率选择性反应，得到保护的底物，其在设计的反应中是稳定的；保护基 应当通过容易获得的、优选无毒试剂以良好的产率选择性地除去，所述的 试剂不会攻击其它官能团；保护基形成容易分离的衍生物(更优选不产生新 的立体中心)；并且保护基具有最小的额外官能度，以避免其它位点的反应。 优选地，氧、硫、氮和碳保护基可以用于该目的。多种保护基的实例可以 在Protective Groups in Organic Synthesis,第三版.Greene,T.W.和Wuts, P.G.编辑,lohn Wiley&Sons,New York:1999中查找。这些保护基可以包 括例如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或 MeOZ)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)等。在用于本发明合成方法之前与保 护基反应的胺可以包括例如氨基甲酸叔丁基酯(NHBoc)(参见Slugovc等人, Macromol.Rapid Commun.2004,25,1283)等。

交联聚合物网络的抗微生物或抗生物污垢聚合物且特别是其如式(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)任一所示的 重复单元可以根据可能适合于技术人员的任何化学合成来制备。更优选地， 本发明利用基于开环易位聚合(ROMP)平台的新的且独特的方法来制备本 文所述的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物，所述的平台(i)使用最少数量的 结构单元，和(ii)在各自的重复单元上提供简单且独立的疏水和亲水残基的 变化。在本方法中，亲水和疏水组分优选连接到可聚合的降冰片烯或氧杂 降冰片烯或任何衍生物，并且可以独立地变化。

因此，通过如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、 (IId)和/或(IIe)任一所示的其重复单元定义的本发明的抗微生物和/或抗生 物污垢聚合物可以通过使用下面定义的开环易位聚合(ROMP)方法将这些 重复单元聚合来获得。该方法优选包括第一步(任选的)中的制备重复单元， 和第二步中的使重复单元聚合。

根据制备本文所定义的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的方法的(任 选的)第一步，可以制备具有如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(IIa)、 (IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)任一所示的重复单元的抗微生物和/或抗生物污 垢聚合物的单体单元。例如，该方法的(任选的)第一步可以通过利用针对 制备此类单体的容易且模块化的合成途径优选地经过三个子步骤进行。

根据具体的实施例，可以制备具有例如式(If)的单体的抗微生物聚合 物，其中例如在第一示例性的子步骤中，根据文献(参见Mantovani等人,J. Am.Chem.Soc.2005,127,2966)，优选将呋喃和马来酸酐(或足够的其衍生 物)混合，并且进行Diels-Alder反应，唯一地得到外-加合物。该巧妙的示 例性的子步骤提供了含有可聚合的氧杂降冰片烯基和环状酸酐(其提供两 倍和不对称官能)的第一反应产物。在示例性的第二子步骤中，可以将通过 示例性的第一子步骤获得的酸酐随后用醇R-OH开环，以引入所需的疏水 部分R，其中残基R可以被定义为根据式(If)(或同样的根据(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)中任意一式)中R、R₁或R₂部分中任何一个所示。该示例性的子 步骤优选产生“半-单体”(单酯)，或者如果开环使用不同的醇R-OH，甚 至产生一系列具有相同或不同疏水性的半-单体(单酯)。该子步骤特别适合 于按照需要来调整所产生的聚合物的疏水性。在示例性第二子步骤中获得 的所有化合物可以结晶和纯化。在示例性的第三并且是优选最后的子步骤 中，可以将上面定义的特定的亲水基团连接到开环的半单体。该示例性的 第三子步骤特别适合于按照需要来调整所产生的聚合物的亲水性。如果在 示例性的第三子步骤中使用胺作为特定的亲水基团，那么当结合保护基时， 可以提供例如上面定义的胺，因为由于它们的连接特性，ROMP通常不能 容忍未保护的胺的存在。半-单体(单酯)可以例如通过DCC偶联与保护的 Boc-保护的2-氨基乙醇反应，得到掩蔽的两亲性单体，或如果不同的醇 R-OH用于开环，甚至可得到一系列的掩蔽的两亲性单体。最后的示例性 的子步骤中获得的化合物可以例如通过柱色谱、沉淀或重结晶纯化，得到 纯的产物。

可选择的是，可以将示例性的第二和第三子步骤互换，以提供重要的 关键中间体，其可以更有效地反应成式(If)定义的单体。根据该备选方法， 第二子步骤(即开环)可以与Boc保护的氨基醇进行。优选地，开环可以与 Boc-保护的2-氨基醇进行，类似于流程-2中所示。同样，该备选的第二子 步骤产生具有Boc-保护的氨基部分的“半单体”(单酯)，该氨基部分优选 代表上面定义的亲水部分。在抗生物污垢的聚合物的单体的情况下，该半 单体优选表示被保护形式的两性离子.该备选的示例性的第二子步骤的产 物可以在备选的示例性的第三子步骤中与其它醇R-OH进一步反应，以在 备选的第三子步骤中引人所需的疏水部分R，其中残基R可以定义为如式 (If)中R、R₁或R₂基团任何一个所示。备选的示例性的第二和第三子步骤 中获得的所有化合物可以例如通过柱色谱、沉淀或重结晶纯化，得到纯的 产物。

根据本发明的其它具体方面，根据文献(Mantovani等人,J Am.Chem. Soc.2005,127,2966)，用于制备抗微生物聚合物的方法的任选示例性的步 骤1，式(If)的本发明的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的单体单元可以如 下面流程-1中描述的那样进行，通过例如在甲苯中混合呋喃和马来酸酐(或 足量的其衍生物)，进行Diels-Alder反应，唯一地得到外-加合物。该子步 骤1优选提供流程1中列举的化合物1，如下面所示，其含有可聚合的氧 杂降冰片烯基团和环酐，其提供两倍和不对称官能。然后，优选将酸酐1 在子步骤2中与上面定义的醇R-OH反应，优选包含作为有机部分的甲基 (a)、乙基(b)、丙基(c)、丁基(d)、异戊基(e)或己基(f)。该子步骤2能引入 所需的疏水部分R，产生一系列具有不同疏水性的半-单体2，特别是2a-f。 所有化合物是可结晶的，并且可以容易地纯化。在进一步的子步骤3中， 优选连接特定的阳离子基团。因为由于它们的连接特性，ROMP通常不会 容忍未保护的胺的存在，例如所需的亲水基团(NH³⁺)可以以其保护的氨基 甲酸叔丁基酯(NHBoc)形式引入(Slugovc等人,Macromol.Rapid Commun. 2004,25,1283)。半-单体2a-f可以与Boc-保护的2-氨基乙醇通过DCC偶 联反应，得到一系列掩蔽的两亲性单体3a-f(参见流程-1)。该最后的子步 骤可以通过柱色谱或沉淀纯化，得到纯的产物。

流程-1：示例性的单体合成。在第二子步骤中引入表面两亲性单体的 疏水组分(R＝甲基、乙基、丙基、丁基、异戊基或己基)，并且在最后的子 步骤中连接被保护的亲水部分。

根据一个特别的具体方面，二胺单体可以根据上面所示的示例性方案 合成，通过在示例性的子步骤2中进行开环异位和将示例性的子步骤3的 中间体与上面定义的亲水组分反应，更优选与胺组分反应，以其被保护的 氨基甲酸叔丁基酯(NHBoc)形式引入例如所需的亲水基团(NH³⁺)。下面流 程2中说明了具体变通实施方案：

流程-2：示例性二胺单体合成。

这种二胺单体还可以用于制备本文定义的共聚合物。

与本文所定义的抗微生物聚合物的(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)中任 意一式类似且与本文所定义的抗生物污垢聚合物的(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId) 和/或(IIe)中任意一式的制备方法类似，可以使用用于制备式(If)的单体亚基 的第一步。任何其它方法都可以用于制备具有如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ie)、(If)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)任一所示的重复单元的抗微 生物和/或抗生物污垢聚合物。

根据抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的制备方法的第二步，可以将 (Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)中任意一式或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId) 和/或(IIe)中任意一式的单体亚基进行聚合反应。根据本发明方法的任选的 第一步(优选地通过如上文所述或类似方法的第一步的子步骤1、2和3)获 得的这些单体的聚合反应可以使用Grubbs催化剂进行，优选第三代 Grubbs催化剂(二氯-二(3-溴吡啶基)-N,N’-二-均三甲基苯基咪唑啉基 -Ru＝CHPh(G3))或修饰的Grubbs催化剂G3’(用吡啶作为配体的第三代 Grubbs催化剂(G3’)替代用2-溴吡啶配体的传统G3，参见下列结构式)：

在本文中，此类第三代Grubbs催化剂(G3)以及修饰的第三代Grubbs 催化剂(G3’)可以根据Grubbs和同事概述的方法制备(参见Love,J.A.； Morgan,J.P.；Trnka,T.M.；Grubbs,R.H.Angew.Chem.,Int.Ed.2002, 41,4035)。这些催化剂优选完全溶于本文所用的溶剂。Grubbs催化剂G3 或更优选修饰的Grubbs催化剂G3’优选在非极性溶剂(例如二氯甲烷或 THF)中(完全)溶解。然后优选将混合物进行至少一、二或甚至三次冻融循 环。当混合单体和催化剂时启动聚合，并且进行直至聚合反应的特定终止。 反应优选进行约3至约60分钟，更优选约3至约40分钟，甚至更优选约 20至约40分钟，例如约30分钟的时间。还优选避免聚合物的胶凝。温度 通常在约15℃至约30℃的范围内，优选约20℃至约25℃的范围内，例如 约室温。

除了第三代Grubbs催化剂(G3)或改良的第三代Grubbs催化剂(G3’) 以外，可以使用本领域技术人员已知的且适合地使(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ie)和/或(If)中任意一式或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的 单体亚基在聚合反应中能够聚合的其它催化剂。此类催化剂可以包括例如 Grubbs第1代催化剂、Grubbs第2代催化剂、Grubbs-Hoveyda催化剂(第 1或2代)或者来自BASF、Evonik、Unicore、Zannan、ITCF、Cazan、 Omega Cat系统的结构上类似的催化剂，其中大部分可以通过STREM  Chemicals、Postfach 1215、77672Kehl (http://www.strem.com/uploads/resources/documents/ru_metathesiscat.pdf ，还参见例如STREM-目录“Metal Catalysts for Organic Synthesis 2012”, 获自abcr GmbH&Co.KG,Im Schlehert 10,76187Karlsruhe)获得。

聚合反应的特定终止通常是用终止剂进行的。“活性”聚合物(例如在 反应终止前，链末端含有钌类的本发明的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物) 优选被“封端”或用终止剂猝灭，并且聚合被定量地终止。这类终止剂可 以选自适合于技术人员终止聚合反应的任何终止剂，例如选自乙基乙烯基 醚或2-丁烯-1,4-二醇衍生的终止化合物，选自五氟苯基酯或五氟苯基醚， 例如终止化合物1(O1-[(Z)-4-[4-氧代-4-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)丁酰基]氧基 丁-2-烯基]O4-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丁二酸酯)：

或终止化合物2(3-[(Z)-4-[3-氧代-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)丙氧基]丁 -2-烯氧基]丙酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯)：

这类终止剂1和2还可以用于末端官能化活性聚合物(即在反应终止前 聚合反应过程中的本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物)，以这种方 式使得末端官能化的聚合物与任何其它化合物反应和/或使得末端官能化 的聚合物结合到表面或结合到如本文所述的聚合物上等。使用终止剂1和 2来终止聚合可示例性地如下面流程3中所示进行：

流程-3：聚合终止和本发明活性聚合物与终止剂1(五氟烯丙基酯)和2 (五氟烯丙基醚)的末端官能化；因此，所示的终止反应可以用于本文所定 义的抗微生物聚合物和抗生物污垢聚合物。在该情况下，取代基R和如流 程3中所示的取代基R优选地按照如上文所示的式进行改变(如R₁、R₂等)。 A在本文优选地是O，但可以如上文所定义进行替换。

聚合反应的终止优选地获得如本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚 合物的前体，更加准确地，以其被保护形式的如本文所定义的封端的或末 端官能化的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物，具有从1,000至1,000,000g mol^-1的分子量，优选地具有从3,000至1,000,000g mol^-1的分子量，更加 优选地具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId) 和/或(IIe)中任意一式的如上文所定义的分子量。任何这些封端的或末端官 能化的聚合物(保护的或脱保护的)也涵盖在本发明中(作为前体)，优选当以 交联网络的形式共价连接到本文定义的表面或底物上时。然后通过聚合物 类似的脱保护，可以得到具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)中任意 一式的重复单元的表面两亲性的SMAMP或者具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、 (IId)和/或(IIe)中任意一式的重复单元的类似的抗生物污垢的聚两性离子： 为了这个目的，保护基(例如Boc保护基)通常优选用酸例如用三氟乙酸或 HCl水解或加热除去。如果聚合物是在溶液中，反应的成功和保护基的除 去可以通过NMR控制。根据烷基残基，所产生的粗聚合物是水溶性的或 可分散的。

根据本发明的一个具体方面，制备具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie) 和/或(If)中任意一式的重复单元的本发明的抗微生物聚合物或者具有式 (IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的重复单元的类似的抗生物 污垢聚合物的本发明方法的第二步可以如下面流程4中所示的进行。在该 反应中可以用吡啶作为配体的第三代Grubbs催化剂(G3’)替代用2-溴吡啶 配体的传统G3。在典型试验中，可以将单体和各自量的催化剂G3或G3’、 优选G3’，溶于二氯甲烷中，并且进行三次冻融循环。优选地，式(Ia)、(Ib)、 (Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)中任意一式或者式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe) 中任意一式的单体(单一单体或其混合物)的量可以为约250至约750g mol^-1，更优选约400至约600g mol^-1，例如约500g mol^-1。催化剂的量优 选可以为约0.5mg至2mg，例如1mg。然后可以将单体一次性加入到剧 烈搅拌的催化剂溶液中，优选在室温和氩气下。约20至约40分钟后，例 如约30分钟的时间后，聚合物链反应优选通过用过量的终止剂(例如乙基 乙烯基醚(1mL))封端活性聚合物来终止。然后可以将溶液搅拌过夜。蒸发 溶剂并且干燥后，可以取一等份的各聚合物进行GPC和NMR分析。聚合 产生前体聚合物4a-f(封端的和被保护的)。分子量可以通过GPC分析测定， 使用聚苯乙烯标准品校准。流程4显示了本文所定义的抗微生物聚合物合 成的具体示例方法。

流程-4：经ROMP的抗微生物聚合物的合成。ROMP聚合是在使用 酸(例如三氟乙酸)的聚合物类似的水解之后，产生表面两亲性聚合物。同 样地，该示例性的合成得到分子量1,000至1,000,000g mol^-1的包含式(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)中任意一式的重复单元的本发明抗微生物聚 合物的前体。然后，通过脱保护、随后共价连接到本文定义的表面或底物 上的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物的交联网络上，可以得到抗微生物 聚合物。具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的重复单元 的抗生物污垢的聚合物可以类似于抗微生物聚合物通过ROMP制备，使用 具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的结构的单体替换具 有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)中任意一式的结构的单体。

此外，可将本文定义的抗微生物或抗生物污垢的聚合物与交联网络反 应，后者优选共价连接到表面。在本文中，当形成交联网络并优选将交联 网络共价结合到表面时，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)中任意一式 或者式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的抗微生物和/或抗生 物污垢的聚合物优选仍是被保护的。换言之，抗微生物或抗生物污垢的聚 合物优选带有保护基，更优选本文定义的保护基。因此，即使脱保护也可 以在溶液中进行，本发明的方法优选提供表面，其已经用被保护的抗微生 物和/或抗生物污垢的聚合物的交联网络进行了抗微生物涂层，或者提供了 被保护的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物的交联网络。然后，脱保护可 以在制备网络和任选的用聚合物的交联网络涂层之后通过聚合物类似的脱 保护进行。因此，保护基(例如Boc保护基)通常是在形成交联网络并结合 到表面后完全除去。除去保护基可以用酸(例如三氟乙酸(TFA)或HCl)经水 解或加热进行，得到抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物的共价连接的交联 网络。或者，脱保护可以通过技术人员已知的任何其它方法进行，例如描 述在Protective Groups in Organic Synthesis,第三版，Greene,T.W.和Wuts, P.G.,编辑,John Wiley&Sons,New York:1999中的方法。然而，为了本 发明的目的，除非另外说明，否则本文定义的抗微生物和/或抗生物污垢的 聚合物通常可以包括本文定义的任何聚合物，包括带有保护基(本发明的抗 微生物和/或抗生物污垢的聚合物前体)或脱保护的、以及任选用本文定义 的终止剂封端的本发明的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物。

如上面所定义的，本文定义的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物可以 形成交联网络并优选可将该交联网络共价结合到表面。可选地和最优选地， 本文定义的抗微生物和/或抗生物污垢的聚合物可以提供在表面上，并交联 形成如本文所述的网络，优选同时将该网络共价连接到底物的表面上。这 类表面可以是任何适合的表面，优选能够被氧化、硫醇盐化或硅烷化的任 何表面，优选无机表面，例如包括或包含金属或合金的表面，例如来自铁、 金、银、铜、铝、镍、铬、钛、钼、镁、锆等，或陶瓷制品、氧化钛或氧 化锆(TiO₂等)等的表面，或有机表面或聚合物表面，例如氧化的聚(苯乙烯) 或氧化的聚(乙烯)、(取代的)聚(乙烯亚胺)(PEI)、(取代的)聚(乙烯吡 啶)(PVP)、(取代的)基于PVP的聚合物和共聚物、基于聚(二烯丙基二甲基 铵)的、基于(取代的)聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-甲基丙烯酸氨基-乙基酯)、(取 代的)聚(2-(二甲基氨基)-乙基甲基丙烯酸酯)的表面、其共聚物、或任何适 合于该方法的其它聚合物，或硅表面，例如SiO₂、玻璃等。而且，这些表 面可以是底物的表面，例如任何植入物、牙植入物、假体、关节、骨、牙 齿的表面，例如人工关节、人工骨、人工牙、嵌体等的表面，以及任何所 用的或即将用于植入这类底物的任何材料，例如螺丝、锚钩、任何固定器 或固定材料等，以及任何所用的或即将用于植入这类底物的任何材料。而 且，所述底物可以选自任何医疗或手术装置或工具，包括植入环钻或钻孔 机、解剖刀、镊子、剪刀、螺丝、用于植入的固定器和/或固定材料、托架、 夹子、钳子、针、垫片、管子、水管(water tubes)、管道、给水管(water pipes)、 瓶和瓶嵌体、医疗设备的嵌体等，还有例如手术台、治疗椅、导管、支架、 任何创伤敷料(的表面)，包括石膏、gazes、绷带，还有临床或医疗目的的 床单、覆盖医疗设备的单子等。此外，表面或底物可以选自任何其它设备， 例如绷带或书皮、键盘、计算机键盘、计算机、便携机、显示屏、显示屏 罩、灯、工具和设备的柄等。表面或底物还可以包括适合于组织支持的任 何生物材料，例如用于创伤敷料或用于固体体组织的容量防腐的细胞或组 织载体系统。表面或底物还可以包括用于储存细胞、组织、器官等的任何 底物或表面，还包括用于储存食物的任何底物或表面，例如冰箱、冷却器、 储存盒等。

为了本发明的目的，可以对本文定义的这类表面或底物(表面)进行预 处理，使其共价结合本文所定义的(被保护的)抗微生物和/或抗生物污垢的 聚合物的(交联)网络。更优选可以对上面定义的表面进行预处理，使其结 合活性化合物，例如活性硅烷化合物或光敏的硅烷化合物或热敏的硅烷化 合物、或光敏的硫醇/二硫化物、或热敏的硫醇/二硫化物。这类预处理可以 在结合活性化合物之前进行，并且优选修饰表面以包含例如氧化物或氢氧 化物基团、硫醇基团等。由此，通过与表面上的氧化物或氢氧化物基团或 硫醇基团反应，使其结合活性化合物。因此，在结合(被保护的)抗微生物 和/或抗生物污垢聚合物的(交联)网络之前，可以例如用强碱(例如氢氧化 钠、氢氧化铵、氧等离子体(oxygen plasma))或用UV-臭氧等处理表面而产 生例如氢氧化物或氧化物基团或产生硫醇基团。在金属的情况下，可以将 金属经历氧化电位，以在金属表面产生氧化物或氢氧化物位点。在有机材 料的情况下，可以对有机材料类似地进行预处理，以包含例如氧化物或氢 氧化物基团等。或者，有机材料已经包含例如氧化物或氢氧化物基团或硫 醇基团等。当结合到表面时，优选在表面(例如它的氧化物或氢氧化物基团) 和活性化合物(例如反应性硅烷化合物或光敏硅烷化合物)之间形成共价 键。

在以上内容中，通常为了本发明的目的区分两种类型的交联剂。一种 类型的交联剂优选用于将本文所定义的(被保护的)抗微生物和/或抗生物污 垢聚合物连接到表面。这类交联剂优选选自以下的“光敏交联剂”或“热 敏交联剂”。因此，当使用光敏交联剂时该方法通常被称为“光致交联法”， 或当使用热敏交联剂时被称为“热致交联法”。合适的交联剂在下文定义。 这两种方法优选指将抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的网络连接到(预处 理的)表面。交联剂的另外类型优选用于在将网络连接到表面之前、同时或 之后形成本文所定义的(被保护的)抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的网 络。这类交联剂可选自例如以下的多官能团的“硫醇交联剂”，其优选带 有至少两个硫醇基团。在这一背景中，这样的方法优选被称为“硫醇-烯方 法(Thiol-ene approach)”，并优选表示通过将多官能团的硫醇交联剂加成 到双键(“烯”)上而形成本文所定义的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的 网络。

因此，在本文中，术语“光致交联法”通常表示本文所定义的抗微生 物或抗生物污垢的聚合物或交联网络通过光敏化合物共价连接到本文定义 的(预处理的)表面上，优选使用硫醇-烯交联方法同时形成交联网络。对于 该目的，(预处理的)表面优选被进一步官能化。

根据优选的方面，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢的聚合物的(硫 醇-烯)(硫醇-烯)交联网络通过光敏化合物(“光致交联法”)或热敏交联剂 (“热致交联法”)共价连接到本文定义的(预处理的)表面或底物上。

根据所述光致交联法的一个方面，(预处理的)表面可以优选(进一步) 用光敏化合物官能化。在本文中，适合的光敏化合物(其可以共价结合到(预 处理的)表面)可以包括但不限于例如任何硅烷、硫醇或二硫化物的化合物， 优选本文所提及的化合物，其含有至少一个光敏基团并能形成共价键，例 如含有一、二或三-硅烷部分的硅烷化合物，优选含有至少一个三(C₁-C₃) 烷氧基甲硅烷基和至少一个本文定义的光敏基团的硅烷化合物和/或氯硅 烷类。适合的三(C₁-C₃)烷氧基甲硅烷基包括例如三甲氧基甲硅烷基、三乙 氧基甲硅烷基和三丙氧基甲硅烷基、氯硅烷类、及其组合。更优选地，光 敏的硅烷化合物可以包括例如三乙氧基硅烷二苯甲酮、(4-苯甲酰基苯甲酰 基)氨基(C₁-C₃)烷基三(C₁-C₃)烷氧基硅烷、(4-苯甲酰基苯甲酰基)氨基丙基 三甲氧基硅烷、(4-苯甲酰基苯甲酰基)氨基乙基三甲氧基硅烷和4-(3’-氯二 甲基甲硅烷基)丙基氧基二苯甲酮，或相应的硫醇、二硫醇或二硫化物的化 合物，例如下面所示的化合物：

适合于所述光致交联法的硫醇化合物可以选自任何(光敏的)硫醇交联 剂，优选本文所定义的(光敏的)二、三、四官能团或多官能团的硫醇交联 剂，和/或选自光敏化合物和硫醇化合物的加合物/缩合产物，例如二苯甲酮 或其它与本文所定义的硫醇交联剂之间的缩合产物。

上文所定义的光敏化合物可以是所希望的，因为它们能够结合(预处理 的)表面并且随后在光活化后结合本文所定义的抗微生物或抗生物污垢的 聚合物形成的(硫醇-烯)交联网络。因此，将另外的化合物结合到表面的结 合流程，例如由抗微生物和/或抗生物污垢聚合物形成的(硫醇-烯)(硫醇-烯) 交联网络，能够被简化，因为仅有有限数目的化合物需要被使用，它们各 自具有特定的性质。如果使用硅烷化合物，将光敏化合物结合到(预处理的) 表面优选通过其硅烷部分进行，或者如果使用非硅烷的化合物，则通过任 何其它官能团进行，例如羟基基团、COOH基团等，或者适合于结合预处 理的表面的任何其他官能团。此外，结合由本发明的抗微生物或抗生物污 垢的聚合物形成的硫醇-烯交联网络优选通过所述光敏化合物的至少一个 光敏基团进行。

根据光致交联法的另一个方面，(预处理的)表面可以用本文所定义的 不含光敏基团的反应性的硅烷、硫醇或二硫化物进行官能化。在本文中， 所述反应性的硅烷、硫醇或二硫化物在第一步优选共价连接到(预处理的) 表面。接着，优选将光敏的交联剂通过硅烷、硫醇或二硫化物的反应性基 团结合到所述硅烷、硫醇或二硫化物，所述反应性基团例如SH-基团、羟 基基团、–COOH基团等。在最后的步骤中，优选将本文所定义的抗微生 物或抗生物污垢的聚合物形成的(硫醇-烯)交联网络经光敏交联剂的光敏基 团通过光致交联反应(例如通过UV活化)同时共价连接到表面。

在本文中，反应性硅烷化合物(其不包含光敏部分并且其在第一步中可 以共价结合到本文定义的(预处理的)表面)优选选自含有至少一个或至少两 个三(C₁-C₃)烷氧基甲硅烷基的硅烷化合物。这些硅烷化合物可以为底物提 供水解更稳定的键，至少因为每个三(C₁-C₃)烷氧基甲硅烷基可以与表面产 生一个键(Si-O-金属)。适合的含有三(C₁-C₃)烷氧基甲硅烷基的硅烷化合物 的实例包括但不限于双(三甲氧基甲硅烷基)己烷、双(三甲氧基甲硅烷基) 乙烷和双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯，优选1,4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基) 苯。此外，可以使用这些活性硅烷化合物的混合物，优选三(C₁-C₃)烷氧基 甲硅烷化合物的混合物。硅烷化合物还可以包括[γ]-甲基丙烯酰基氧基丙基 三甲氧基硅烷，其单独或与其它硅烷组合，例如[γ]-甲基丙烯酰基氧基丙基 三甲氧基硅烷和1,4-双(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯。硅烷化合物还可以具有 疏水性，例如选自3-(3-甲氧基-4-甲基丙烯酰基氧基苯基)丙基三甲氧基硅 烷。此外，活性硅烷化合物可以选自例如二甲基氯硅烷、甲基二氯硅烷或 三氯硅烷。在后一种情况下(也对于所有氯硅烷类)，硅烷化反应优选在排 除水分下在无水甲苯以及碱(三乙胺)的存在下进行。

此外，光敏交联剂(其可以结合到(优选已经共价连接的)活性硅烷化合 物)可以选自技术人员已知的光敏感的任何适合的光敏交联剂。此外，这类 光敏交联剂优选具有至少一个潜在的光敏基团，当暴露于适合的能量源例 如UV-照射(UV-活化)、可见光、微波等时其变成有化学活性。本文所用的 短语“光敏基团”是指一种化学基团，在正常储存条件下其足够稳定地保 持未活化状态(即基态)，但当遭受适当的能量源时其经历由未活化状态变 成活化状态的转化。光敏基团响应于特别应用的外部刺激，经历活性物质 的产生，从而共价结合至例如相同或不同分子提供的邻近的化学结构。因 此，可选择对适合的能量源(例如UV-照射、可见光/照射、微波等)响应的 光敏基团。

所述的光活化通常包括施加适宜的如上所定义的能量源，例如UV-照 射、可见光、微波等，优选足够使光敏部分与本发明的抗微生物和/或抗生 物污垢的聚合物共价结合。优选的，本发明的抗微生物和/或抗生物污垢的 聚合物通过UV-照射(UV介导的交联)结合。更优选的，在样品位置的整体 光强度通常为约50至150mW cm^-2、优选约75至125mW cm^-2、更优选 约90至110mW cm^-2，例如约100mW cm^-2。对于UV-照射，任何本领域 技术人员已知的合适的能量源都可使用，例如高压水银紫外灯，例如高压 水银紫外灯(例如500W，优选来自Oriel)，或StrataLinker 2400(75W, Stratagene)。UV-照射可以是约2-300分钟。

在本发明中适合的光敏基团包括例如叠氮化物、重氮化物、重氮甲烷 类(diazirines)、酮和醌。当用适当的能量源“活化”时，光敏基团产生活 性物质，例如自由基，包括例如氮宾、卡宾和激发态的酮。

根据光致交联法的一个特别的方面，光敏交联剂上的每个光敏基团可 以从硅烷化合物、硅烷化合物的水解反应产物、硅烷化合物水解反应产物 形成的聚合反应产物或其组合和/或要共价连接的上文定义的本发明的抗 微生物和/或抗生物污垢聚合物的烷基中获取例如氢原子。在将交联聚合物 网络的抗微生物或抗生物污垢聚合物连接到本文所述的表面时，光敏交联 剂通过共价连接硅烷化合物和本文所定义的交联聚合物网络的抗微生物或 抗生物污垢聚合物，从而促进了粘着和/或增加结合强度。

优选的光敏交联剂是芳基酮，例如苯乙酮、二苯甲酮、蒽酮和蒽酮样 杂环(即蒽酮的杂环类似物，例如在10-位具有N、O或S的那些)，或它们 取代的(例如环取代的)衍生物。芳基酮的实例包括蒽酮的杂环衍生物，包 括吖啶酮、呫吨酮和噻吨酮以及它们的环取代的衍生物。其它适合的光敏 交联剂包括醌，例如蒽醌。这类芳基酮的官能团可以经历多次活化/失活/ 复活循环。例如，二苯甲酮能够光化学激活，最初形成激发的单态，其经 历系间窜越成三重态。激发的三重态可以通过获取氢原子(例如来自聚合的 涂层)插入碳-氢键，从而产生自由基对。自由基对随后瓦解，导致新的碳- 碳键形成。如果存在适合的单体类别，自由基对或自由基还可以用于激发 链式聚合。如果没有获得用于键合的反应键(例如碳/氢)，紫外光诱导激发 二苯甲酮基团是可逆的，并且当去除能量源时，分子返回至基态能量水平。

或者，光敏交联剂可以选自例如芳基叠氮化物(C₆R₅N₃)，例如苯基叠 氮化物和4-氟-3-硝基苯基叠氮化物；酰基叠氮化物(-CO-N₃)，例如苯甲酰 基叠氮化物和对甲基苯甲酰基叠氮化物；叠氮基甲酸酯(-O-CO-N₃)，例如 叠氮基甲酸乙酯和叠氮基甲酸苯酯；磺酰基叠氮化物(-SO₂-N₃)，例如苯磺 酰基叠氮化物；和磷酰基叠氮化物(RO)₂PON₃，例如二苯基磷酰基叠氮化 物和二乙基磷酰基叠氮化物；或者重氮化合物组成另一类光敏基团并且包 括重氮烷(-CHN₂)，例如重氮甲烷和二苯基重氮甲烷；重氮酮(-CO-CHN₂)， 例如重氮苯乙酮和1-三氟甲基-1-重氮基-2-戊酮；重氮基乙酸酯 (-O-CO-CHN₂)，例如重氮基乙酸叔丁酯和重氮基乙酸苯酯；和β-酮-α-重 氮基乙酸酯(-CO-CN₂-CO-O-)，例如α-重氮基乙酰乙酸叔丁酯等。R优选 可以是氢或上面定义的烷基。其它光敏基团包括二氮呤(-CHN₂)，例如3- 三氟甲基-3-苯基二氮呤；和烯酮(CH-C-O)，例如乙烯酮和二苯基烯酮。

优选地，将本文所定义的(硫醇-烯)交联聚合物网络的抗微生物或抗生 物污垢的聚合物通过光致交联法共价连接到表面，特别是连接到光敏交联 剂的光敏基团，通常是通过光活化来进行的，其涉及光敏交联剂或光敏的 硅烷化合物的一个或多个光敏基团。共价连接可随后或同时发生，以形成 本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的(硫醇-烯)交联聚合物网络。

根据另一方面，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢的聚合物或交联 网络可以按照上述的“热致交联法”通过热敏化合物、优选热敏交联剂被 共价连接到本文所定义的(预处理的)表面，优选使用硫醇-烯交联方法同时 形成交联网络。为此目的，(预处理的)表面优选进一步用热敏交联剂处理。 在本发明的背景中，所述热敏交联剂可选自任何在将化合物进行热处理后 与本文所定义的底物和/或抗微生物或抗生物污垢聚合物或交联网络形成 共价键的化合物，例如Cl(Me)₂-Si-CH₂-CH₂-C₆H₄-SO₃-N₃等。

根据另一个优选的方面，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢的聚合 物的(硫醇-烯)交联聚合物网络优选通过硫醇交联剂来形成，其在抗微生物 或抗生物污垢聚合物之间通过它们的双键形成共价键(“硫醇-烯交联方 法”)。可在将本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的聚合物网络连 接到表面之前、同时或甚至之后来进行所述网络结构的形成。

对于任何这些变通方案，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物 优选与多官能团的交联剂混合，优选二、三、四个官能团或多官能团的交 联剂，优选多官能团的硫醇交联剂、更优选二、三或四个官能团的硫醇交 联剂，其能够使本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物交联而形成交 联网络。在本文中，术语“多官能团”优选指交联剂化合物的硫醇基团或 SH-基团的个数，例如在所述多官能团的硫醇交联剂中可包含2、3、4、5、 6、7、8、9、10或甚至更多个硫醇基团或SH-基团。

将本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物彼此交联优选通过活化 本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的重复单元的双键来进行，例 如加热或通过上文所述的光活化，由此将聚合物彼此交联。通常，为了此 目的，可以将以其保护形式的本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物 的溶液和本文所定义的多官能团的交联剂如四官能团的硫醇交联剂(SH)进 行混合，随后经旋转涂层、浸渍涂层或喷雾涂层到底物的表面，或者混合 物可以保持在溶液中。在活化例如用紫外光照射后，抗微生物或抗生物污 垢聚合物前体与其他本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的相邻的 聚合物链通过多官能团的硫醇基团交联。随后的脱保护步骤得到抗微生物 和/或抗生物污垢的官能团。

或者，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物彼此的硫醇-烯交联 可以在将本文所定义的聚合物的抗微生物或抗生物污垢聚合物连接到底物 表面的同时进行。通常，为了此目的，可以将以其保护形式的本文所定义 的抗微生物或抗生物污垢聚合物和本文所定义的多官能团的交联剂如四官 能团的硫醇交联剂(SH)的溶液进行旋转涂层到底物的表面，所述表面已经 优选如上文所述进行了预处理并用光敏交联剂例如二苯甲酮交联剂(BP)修 饰。在活化例如用紫外光照射后，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚 合物通过二苯甲酮交联剂连接到表面，并同时与本文所定义的其他抗微生 物或抗生物污垢聚合物的相邻的聚合物链连接。这些共价连接由下面的流 程中的黑点(·)表示。随后，脱保护步骤得到抗微生物或抗生物污垢的官能 团。

流程：预处理的表面示例性地包括二苯甲酮作为光敏交联剂，以“BP” 表示。硫醇交联剂示例性地是四官能团的交联剂，其中硫醇基团以“SH” 表示。

根据本发明，适合于“硫醇-烯交联方法”的多官能团交联剂可以优选地 选自二、三、四官能团或多官能团的交联剂，优选多官能团的硫醇交联剂， 更优选二、三或四官能团的硫醇交联剂，例如1,2-乙二硫醇,1,3-丙三硫醇、 类似的其更高级的双官能团同系物、类似的其三和四官能团的脂族同系物， 包括乙烷-1,1,2,2-四硫醇、乙烯-1,1,2,2-四硫醇、和新戊四基四硫醇(＝2,2- 二(巯基甲基)丙烷-1,3-二硫醇、

2,2′-(亚乙二氧基)乙二硫醇及其更高级的双官能团同系物，例如四(乙 二醇)二硫醇和六(乙二醇)二硫醇、类似的三官能团的乙二醇和聚乙二醇硫 醇类、以及类似的乙二醇和聚乙二醇四官能团硫醇、1,4-苯二甲硫醇和类似 的二、三或四官能团的芳族硫醇，包括2,2-二(巯基甲基)丙烷-1,3-二硫醇)、 苯-1,2,4,5-四硫醇、SH-官能化的纳米粒等。

根据一个特别优选的方面，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合 物的交联网络优选连接到本文所定义的底物表面上并同时形成交联网络， 优选根据以下步骤进行：

a)任选地预处理本文所定义的底物表面以包含氧化物或氢氧化物基 团；

b)任选地通过将本文所定义的反应性的硅烷、硫醇或二硫化物化合物 共价连接到步骤a)所得到的预处理表面，从而使预处理表面官能化；

c)将本文所定义的光敏交联剂共价连接到底物的预处理表面，优选该 表面是根据步骤b)获得的；

d)将步骤c)获得的底物表面用包含一种或多种本文所定义的(被保护 的)抗微生物或抗生物污垢聚合物和本文所定义的多官能团交联剂的混合 物涂层，所述抗微生物或抗生物污垢聚合物的分子量如上文所定义的大于 1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1并且包含作为重复单元的本文所定 义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和 /或(IIe)中任意式的结构；

e)对用步骤d)的混合物涂层的底物表面照射，优选使用紫外光照射， 从而同时形成本文所定义的(被保护的)抗微生物或抗生物污垢聚合物的(硫 醇-烯)交联网络和将交联网络的(被保护的)抗微生物或抗生物污垢聚合物 共价连接到光敏交联剂的光敏基团；

f)任选地重复步骤d)和e)至少一次；

g)任选地通过本文所定义的脱保护、优选通过水解或热处理、例如使 用本文所定义的酸和/或通过进行洗涤步骤，对步骤e)所得到的抗微生物或 抗生物污垢聚合物的共价连接的和(硫醇-烯)交联的网络进行照射后处理。

这些步骤可以按照本文一般定义的进行。

根据另一个特别优选的方面，本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚 合物的交联网络优选连接到本文所定义的表面上并同时形成交联网络，优 选根据以下步骤进行：

a)任选地预处理本文所定义的底物表面以包含氧化物或氢氧化物基 团；

b)任选地通过将本文所定义的光敏的硅烷化合物共价连接到步骤a) 所得到的预处理表面，从而使预处理表面官能化；

c)将步骤b)获得的底物表面用包含一种或多种本文所定义的(被保护 的)抗微生物或抗生物污垢聚合物和本文所定义的多官能团交联剂的混合 物涂层，所述抗微生物或抗生物污垢聚合物的分子量如上文所定义的大于 1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1并且包含作为重复单元的本文所定 义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和 /或(IIe)中任意式的结构；

d)对用步骤c)的混合物涂层的底物表面照射，优选使用紫外光照射， 从而同时形成本文所定义的(被保护的)抗微生物或抗生物污垢聚合物的交 联网络和将交联网络的(被保护的)抗微生物或抗生物污垢聚合物共价连接 到光敏的硅烷化合物的光敏基团；

e)任选地重复步骤c)和d)至少一次；

f)任选地通过本文所定义的脱保护、优选通过水解或热处理、例如使 用本文所定义的酸和/或通过进行洗涤步骤，对步骤d)或e)所得到的抗微生 物或抗生物污垢聚合物的共价连接的和交联的网络进行照射后处理。

这些步骤可以按照本文一般定义的进行。

可以使用任何本领域技术人员已知的将液体或半液体化合物施用在表 面上的技术，将上文定义的不同化合物施用到本文所定义的表面上并由此 对表面涂层，例如可使用例如浸没、喷雾、喷雾涂层、旋转涂层或浸渍涂 层、倾淋等技术，优选使用旋转涂层或浸渍涂层。

在本文中，“旋转涂层”通常是用于将均匀薄膜应用于底物的扁平或 其它表面的方法，其中通常在表面上放置过量的溶液，然后将其高速旋转， 以便通过离心力铺散过量液体。适合于本发明目的的机器优选包括旋转涂 层机或旋转器。通常，在旋转涂层过程中可以定义四个不同阶段：1)在底 物的表面沉积涂层液，例如通过使用喷嘴，倾倒涂层溶液，或通过将其喷 雾到表面上。相比所需的量，通常使用基本上过量的涂层溶液。2)将底物 加速至最终所需的旋转速度。3)以恒定速度旋转底物，其中液体粘力控制 液体变薄行为。4)任选以恒定速度旋转底物，其中溶剂蒸发控制涂层变薄 行为。在连续操作中，步骤是直接在彼此后进行的。

此外，“浸渍涂层”通常是用于将均匀薄膜应用于底物的扁平或圆柱 形/圆形表面的方法，并且通常分为五个阶段：1)浸渍：将底物优选浸入涂 层材料的溶液中，不以恒定速度或以恒定速度。2)启动：底物优选保留在 溶液内一会儿，并且开始拿起。3)沉积：当它拿起后，薄层优选沉积在底 物上。取出是通过以优选的恒定速度旋转来进行的。速度决定涂层的厚度。 4)排水：过量的液体通常从表面排出。5)任选蒸发：溶剂可以从液体中蒸 发，形成薄层。在连续操作中，步骤是直接在彼此后进行的。

优选地，上面定义的表面，优选预处理的并且用活性硅烷(和光敏交联 剂)官能化的表面或者预处理的并且用光敏硅烷官能化的表面，可以优选通 过旋转涂层或浸渍涂层(优选通过旋转涂层)如上文定义的进行涂层，例如 使用包含本文所定义的(被保护的)本发明的抗微生物或抗生物污垢聚合物 和多官能团交联剂的混合物。

如上文所定义，由本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物形成的 硫醇-烯交联网络可以共价连接到表面，以获得抗微生物活性的和/或抗污 垢的表面。所述表面涂层的厚度可以为约10nm至约1000μm、优选厚度 为约10nm至约100μm、至约200μm、至约300μm、至约400μm、至 约500μm、至约600μm、至约700μm、至约800μm、至约900μm、至 约1000μm、至约2000μm、至约3000μm，类似的从约100nm、500nm 或1000nm到任何上文定义的上限值等。在表面上的本文所定义的抗微生 物或抗生物污垢聚合物的(硫醇-烯)交联网络的厚度可取决于本文所述的施 用所用的不同方法。在表面上的本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合 物的(硫醇-烯)交联网络的厚度也可取决于用包含一种或多种本文所定义的 (被保护的)抗微生物或抗生物污垢聚合物和本文所定义的多官能团交联剂 的混合物对底物表面进行涂层和照射底物表面的混合物的步骤的重复次 数。这些步骤可以重复例如1、2、3、4或甚至5次或更多次。使用这类连 续的方法，几乎可获得任何厚度。

由本文所定义的本发明的抗微生物或抗生物污垢聚合物形成的(硫醇- 烯)交联网络可包含由交联网络结构造成的孔。这些孔优选由单个聚合物之 间的中间空隙形成，这是由于在形成交联网络结构后结合表面的网络上的 抗微生物或抗生物污垢聚合物的受限的几何学所造成的。在本文中，令人 惊奇地观察到对本发明的抗微生物或抗生物污垢聚合物、多官能团交联剂 和任选的UV活性引发剂的组合物/混合物进行照射导致了具有限定孔径的 表面。这些孔可用包含其它化学官能团的其它聚合物填充，以获得双功能 的聚合物表面，或者用任何其它化合物填充，所述其它化合物优选与聚合 物结合。因此，本发明的发明人发现一种方法，其能够用抗微生物或抗生 物污垢聚合物在一个步骤中将表面纳米结构化和/或微结构化，其需要或不 需要光刻掩模(lithographic mask)，并且具有协调的孔径。所述的孔径优选 可具有约50-500nm的宽度，例如宽度为约50-500nm、约50-250nm、约 50-100nm、约100-500nm、约200-500nm、约300-500nm等。具有所述 孔径的交联网络优选表现出增加的表面积。

由于本文所述的本发明抗微生物或抗生物污垢聚合物形成的结合表面 的交联网络的这种增加的表面积，能够容易地用其它组分和/或化合物通过 “接入(grafting onto)”对其进行修饰，例如第二种功能性聚合物组分。对 于此目的，所述的其它组分和/或化合物优选被末端功能化，并与本发明的 抗微生物或抗生物污垢聚合物形成的交联网络反应。例如，本文所定义的 抗微生物的交联聚合物网络优选与本文所定义的抗生物污垢的聚合物反 应，所述的抗生物污垢的聚合物优选带有本文所定义的末端功能化的基团。 或者，本文所定义的抗生物污垢的交联聚合物网络与本文所定义的抗微生 物的聚合物反应，所述的抗微生物的聚合物优选带有本文所定义的末端功 能化的基团。因此，如果要连接相应的组分和/或化合物，则产生结合在表 面的交联网络，其携带具有抗微生物和/或抗生物污垢活性的不同功能部分 或其它功能部分，例如抗真菌活性的功能部分。

因此，按照本发明的一方面，组分和/或化合物可被加入到本文所定义 的交联聚合物网络。所述组分和/或化合物可以是例如本文所定义的抗微生 物和/或抗生物污垢聚合物，所述抗微生物和/或抗生物污垢聚合物具有如上 文所定义的大于1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1的分子量并包含如 本文所定义的作为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、或式 (IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的结构。这些其它抗微生物 和/或抗生物污垢聚合物可以包含相同或不同的结构、分子量等。这些其它 组分和/或化合物也可包含任何其它合适的聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚甲 基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚苯乙烯、聚(乙二 醇)(PEG)、聚(磷酰胆碱)、聚(磺基甜菜碱)、聚(羧基甜菜碱)、聚(噁唑啉 类)和聚(糖类)、壳聚糖、聚(二甲硅氧烷)、(取代的)聚(乙烯亚胺)(PEI)和聚 (乙烯吡啶)(PVP)、聚(二烯丙基二甲基铵)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-甲基 丙烯酸氨基-乙基酯)、聚(2-(二甲基-氨基)-乙基甲基丙烯酸酯)等，其中每个 聚合物优选被修饰而包含末端官能化的基团，优选如本文所定义的，更优 选是活性酯，例如通过自由基、阴离子或阳离子聚合作用获得的。

可被加入交联网络结构的这类组分和/或化合物可以优选通过例如“接 入”技术加入本文所述的交联网络结构。

为了通过“接入”加入这类组分和/或化合物，交联网络的聚合物可以与 上文所定义的末端官能化的组分和/或化合物反应，例如上文所述的末端官 能化的聚合物，优选末端官能化的聚合物具有如上文所定义的大于1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1的分子量并包含如本文所定义的作为重复单 元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId) 和/或(IIe)中任意一式的结构。例如在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If) 或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的聚合物的情况下，所 述末端官能化的聚合物可通过将(未修饰的)活性聚合物与终止剂反应而获 得，优选本文所定义的终止剂，更优选上文所定义的终止剂1或2中任一 种。为了此目的，活性聚合物的聚合可以如上文所定义在所需的时间点用 这些终止剂终止。更优选地，如上文所定义的活性聚合物的聚合可以通过 上文所定义的终止剂2进行终止。如上文所述的任何其它末端官能化的聚 合物可以类似地通过将这类聚合物的聚合反应终止来获得。该反应产物， 即，本发明所定义的末端官能化的(被保护的)聚合物，可以随后与上文所 定义的交联网络的聚合物反应。

根据本发明的另一方面，本发明还提供了微结构和纳米结构的表面， 其中所述微结构和纳米结构的表面优选在如本文所定义的底物的至少一部 分上形成。这些微结构和纳米结构的表面优选包含共价连接到底物的至少 一部分表面上的根据预定的图案的抗微生物或抗生物污垢聚合物的交联网 络。所述抗微生物或抗生物污垢聚合物的交联网络优选如上文所定义并且 具有如上文所定义的大于1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1的分子量 和包含作为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、或式(IIa)、 (IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的结构。优选地，微结构和纳米结 构的表面在交联网络形成期间在底物的至少一部分表面上形成。

适合于本发明目的的交联网络的微结构和纳米结构化的技术可以选自 例如光刻法或光学刻印法，优选使用具有预定结构的光掩模或图案，或者 使用基于激光的方法，其为2D-或3D-激光方法，例如双光子光刻法，其 中两条激光束以在激光交叉点上具有足够进行光致交联的能量的方式在聚 合物膜上移动。

对于本发明的目的，术语“光刻法”或“光学刻印法”优选被理解为 用于微结构和纳米结构化的方法，其选择性地在本文所定义的底物的至少 一部分上以纳米或微量规模添加层，例如一层盖一层，或者添加薄膜，优 选一层膜盖一层膜，并由此使本文所定义的底物上的新材料以预期的图案 沉积。因此，该图案形成可以以一个或多个优选独立的和优选连续的步骤 应用在表面上，其使用相同或不同的图案或光掩模，优选适时错开的，从 而制备作为3D结构的本文所定义的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的交 联网络的微建筑或纳米建筑。因此，光刻法或“光学刻印法”可以以几个 步骤进行，优选通过按照预定的图案制备各层来获得3D结构。

优选地，根据特定的方面，按照如上文所定义的制备本文所定义的抗 微生物或抗生物污垢聚合物的通用方法，可以在第一步中使用一种图案。 随后，在第二步，可用本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物来施加 至少一种其它图案，其中该其它图案可以是相同或不同的，且其中抗微生 物或抗生物污垢聚合物可以与之前所施加的抗微生物或抗生物污垢聚合物 相同或不同，优选直接使用该步骤之前的抗微生物或抗生物污垢聚合物。 按照此方法，可以获得本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的预设 图案，其中该预设图案可以在图案的不同部分包含相同或不同的厚度，其 优选由本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的相同或不同的层数和 /或相同或不同的本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物造成。

可按照上述方法施加于表面的图案可以是任何种类的。例如，如本文 所定义的底物表面可以如上文所述进行预处理，随后用如上文所述的包含 一种或多种(被保护的)本文所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、 或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的抗微生物或抗生物污 垢聚合物和本文所定义的多官能团交联剂的混合物在整个底物表面进行涂 层，其中由于光掩模或图案而仅对所述表面的一部分进行了光活化。随后， 仅该表面的一部分与由具有如本文所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie) 和/或(If)、或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的重复单元 的聚合物所形成的抗微生物或抗生物污垢聚合物的交联网络进行共价连 接。然后，按照第二步或其他步骤，可以使用相同或不同的聚合物和/或相 同或不同的交联剂用相同或不同的光掩模/图案来重复该处理。这将导致在 底物表面形成不同的交联网络结构以及聚合物交联网络的简单地可调整的 3D纳米结构或微结构。

另一种方法，其可用于制备如本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚 合物的交联网络的微-或纳米建筑，可包括无掩膜技术，包括但不限于激光 干涉光刻法或双光子光刻法。在本文中，双光子光刻法优选地应当理解为 “激光直写”技术，例如“Nanoscribe”技术(参见例如www.nanoscribe.de 或Nanoscribe GmbH,Karlsruhe，德国)。在激光直写技术中，使用非常短 暂的激光脉冲(飞秒级别)。单光子的能量低于光致抗蚀剂的吸收限。随后， 将光致抗蚀剂(在该情况中其为与上文所述基于硫醇的交联剂混合的本发 明的抗微生物或抗生物污垢聚合物)对于激光是透明的。通过将激光脉冲聚 焦到纳米-或微聚焦体积，将出现在同一时间抵抗吸收两个或更多个光子的 可能性。这使得本发明的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物如本文所述发生 交联。照射后，进行洗涤步骤，其使未交联的物质去除。因此，产生了所 需的纳米结构和微结构。与其它无掩膜技术相反，其允许在高分辨率下的 任意3D结构的书写。

优选地，在本文中激光干涉光刻法应当理解为在两个相关的激光波之 间产生干涉图形、随后击中光致抗蚀剂的方案，在该情况中光致抗蚀剂为 与硫醇交联剂混合的本发明的抗微生物或抗生物污垢聚合物。该干涉图形 是一系列最低点和最高点，在洗涤步骤后，在底物上得到线条，具有所用 激光波长一半的分辨率限度。使用该技术，可以获得由干涉图形的叠加所 产生的周期性图案。

根据一项其它实施方案，本发明还提供了混合的抗微生物或抗生物污 垢聚合物。发明人令人吃惊地发现，本文定义的抗微生物或抗生物污垢聚 合物可以与其它聚合物混合和光致交联。由于数个聚合物通常在混合后趋 向分开，所以这代表了抗微生物活性的热塑材料和其它抗微生物活性的聚 合物材料构建的重要步骤。通过两种聚合物在该混合物中的共价交联，阻 止了该聚合物混合物的分开。因此，本发明提供了与至少一种其它聚合物 混合的如本文所述的抗微生物或抗生物污垢聚合物。为了此目的，该混合 物优选包含本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物以及至少一种其他 聚合物，所述抗微生物或抗生物污垢聚合物具有如上文所定义的大于1,000 g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1的分子量并包含作为重复单元的式(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中 任意一式的结构。所述的至少一种其他聚合物可以选自本文所定义的另外 的抗微生物或抗生物污垢聚合物，其具有如上文所定义的大于1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1的分子量并包含作为重复单元的式(Ia)、(Ib)、 (Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一 式的结构，优选不同于基质聚合物。更优选地，所述至少一种其他聚合物 选自热塑性聚合物、聚(乙烯亚胺)(PEI)、取代的聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚(乙 烯吡啶)(PVP)、基于聚(二烯丙基二甲基铵)、基于聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚 -甲基丙烯酸氨基-乙基酯)和聚(2-(二甲基-氨基)-乙基甲基丙烯酸酯)的聚合 物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、 聚苯乙烯、聚(乙二醇)(PEG)、聚(磷酰胆碱)、聚(磺基甜菜碱)、聚(羧基 甜菜碱)、聚(噁唑啉类)和聚(糖类)、壳聚糖、聚(二甲硅氧烷)等。该混合 物还优选地包含光敏交联剂，例如如上文所定义，或任何其它适合的交联 剂，优选如本文所定义。甚至更优选地，所述至少一种其它聚合物、优选 热塑聚合物、更优选如上文所定义的聚合物，包含UV-反应性交联剂或对 应的部分，例如如上文所定义的光敏交联剂，或热敏交联剂或对应的部分， 例如热敏交联剂苯乙烯磺酸叠氮化物。本文中特别优选的是例如二苯甲酮、 蒽以及其它UV-交联基团。本文所定义的本发明的抗微生物或抗生物污垢 聚合物与上文所定义的其它聚合物的混合可以通过制备如上文所述的混合 物的方法进行混合，并用例如UV-光照射该混合物或者将该混合物进行热 处理，使该混合物的聚合物条带交联。

根据本发明的另一项实施方案，提供了带有预设断裂点(R)的抗微生物 或抗生物污垢聚合物，以及相应的带有预设断裂点(R)的抗微生物或抗生物 污垢聚合物的交联网络，以及与带有预设断裂点(R)的抗微生物或抗生物污 垢聚合物已经优选地共价连接的表面。这些抗微生物或抗生物污垢聚合物 优选地包含本文所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)、或(IIa)、(IIb)、 (IIc)、(IId)和/或(IIe)中任一的重复单元，并且额外地包含如上文所定义的 断裂点(R)。所述断裂点(R)优选地位于至少两个重复单元之间。本文所用 的抗微生物或抗生物污垢聚合物可以按照如上文所述的方法制备，例如制 成嵌段聚合物。断裂点的插入优选按照以下流程进行。制备带有预设断裂 点的抗微生物或抗生物污垢聚合物的思路的两种通用流程如下文所述：

通用流程I：带有预期断裂点的聚合物的聚合方法：n当量的本文所定 义的抗微生物或抗生物污垢的重复单元或其聚合物(“单体”1)，与一当量 的带有预期断裂点(R)的(共聚)单体(“单体”2)(以深色圈显示)共聚。作为 结果，形成了每(n+1)重复单元带有一个预期断裂点(R)的聚合物。外界刺 激随后引发聚合物降解，从而形成具有n个重复单元的小的高活性抗微生 物片段。这两种如本文所述的单体可以同时共聚，或可以依次加入，从而 形成小的聚合物嵌段。

按照上文通用流程I，优选两种组分(“单体”1和2)是用于制备本发 明的带有预设断裂点(R)的抗微生物或抗生物污垢聚合物。

一般而言，“单体”1可以是具有如本文所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)或(If)、或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)的任何重复单元所定 义的结构的单体(或者可以是任何本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚 合物，优选包含本文所定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)、或(IIa)、 (IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任一结构的重复单元)。该“单体”1与“单 体”2如下文所定义共聚。“单体”1和2可以同时聚合(以获得统计结构 共聚物)或依次聚合(以获得ABA嵌段或(AB)_n多嵌段共聚物)，其中A优选 是本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的(短的)嵌段。该嵌段优选 地具有如上文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的分子量。B优选是 包含预设的断裂点(R)的化合物或部分，所述断裂点优选地是能够经化学方 法、热处理、辐射或其它方法裂解的任何官能团(通常位于聚合物的主链 中)。该断裂点优选地是选自以下的化合物或官能团：酯、酰胺、碳酸酯、 硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸酯或缩醛，或本领域技术人员已 知或适用的任何其它化合物或官能团。

通用流程II：

按照通用流程II，优选两种组分(组分1和2)用于制备本发明的带有预 设断裂点(R)的抗微生物或抗生物污垢聚合物。

一般而言，组分1可以是任何本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚 合物，优选地，抗微生物或抗生物污垢聚合物包含任何本文所定义的式(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)、或(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)的重复单 元，其优选地如上文所述制备，并且是末端官能化的，因此其带有两个反 应性端基。末端官能化优选地如上文所示使用如本文所定义的封端试剂或 反应性端基进行。或者，组分1可以合成为ABA嵌段共聚物或AB无规共 聚物，其中B优选地是本文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的(短的) 嵌段。该嵌段优选地具有如上文所定义的抗微生物或抗生物污垢聚合物的 分子量。A优选地是包含一个或多个反应性基团的化合物或部分，例如活 性酯类，更优选琥珀酰亚胺基酯类、五氟苯基酯类、乙烯基酯类、氰基甲 基酯类、4-硝基苯基酯类、S-苯基硫酯类、哌啶-1-基酯类、吡啶基酯类、 三氯苯基酯类、邻苯二甲酰亚胺基酯类、五氯苯基酯类或4-氧代-3,4-二氢 苯并三嗪-3-基-酯或任何能够与B上的OH、SH或氨基基团反应形成酯、 硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或酰胺键的其它酸衍生物。 或者，A上的反应性基团可以是能够与B上的叁键反应的叠氮基团等。

此外，组分2可以是任何聚合物或共聚物，例如本文所定义的，其中 该聚合物优选地是末端官能化的，以至于其带有两个反应性端基，并且另 外包含预期断裂点(R)。或者，组分2可以合成为A’B’A’嵌段聚合物或A’B’ 无规聚合物，其中B’是如上文所定义的聚合物，其另外包含预设的断裂点 (R)，且A’包含一个或多个反应性端基。该反应性端基优选地选自化合物 或选自NH₂、SH或OH或叁键的官能团。预设的断裂点(R)优选地是任何 化合物或官能团(通常位于聚合物的主链中)，其可以通过化学方法、热处 理、辐射或其它方法裂解。所述断裂点(R)优选地是选自以下的化合物或官 能团：酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸酯、 缩醛等。

组分1和组分2的端基优选地按照以下方法选择，即它们相互之间形 成共价或非共价键，得到包含抗微生物和/或抗生物污垢组分小的嵌段的和 含有预期断裂点(R)的片段的高分子量聚合物。

聚合物的形成随后通过组分1和2经其反应性端基互相反应(例如活性 酯或其它活化的酸基团分别与OH、NH₂或SH反应，或者叠氮化物与叁 键反应)形成共价键而发生。

通过向所得的如上文通用流程I和II中所定义的带有预设断裂点(R) 的聚合物中加入适合的二-或多官能团(反应性)硫醇交联剂，可以一般性地 按照上文所示的方法形成带有预期断裂点(R)的(硫醇-烯)交联聚合物网络。 或者，该(硫醇-烯)交联聚合物网络可以与表面共价连接，同样与上文本发 明的(硫醇-烯)交联聚合物网络所示类似。用于此目的的交联剂优选也如上 文所述。

按照其它变通方案，该带有预设断裂点(R)的聚合物可以作为单层共价 地连接在表面上，例如如实施例1中所述，优选通过如本文所述的接入方 法，并且不交联聚合物且不形成本文所述的网络。

有利地是，带有预设断裂点(R)的抗微生物或抗生物污垢聚合物和由此 形成的聚合物网络可以在较晚的时间点通过在预设断裂点(R)使用外部刺 激切割该聚合物，从而将其分割成较小的亚单元。如上文已经描述过的， 此类聚合物优选地以交联的聚合物网络存在或者作为表面连接的交联聚合 物网络或者作为聚合物单层，优选地使用上文所述的接入方法在底物表面 与本文所述的表面连接。

当分割该带有预设断裂点(R)的聚合物时，优选形成高活性的抗微生物 或抗生物污垢组分/片段的小嵌段，其随后被释放并可以用作游离的抗微生 物或抗生物污垢的化合物。

作为所述制备带有预设断裂点(R)的抗微生物或抗生物污垢聚合物方 法的其它选择，该聚合物优选地包含如下序列：

(抗微生物活性聚合物―带有预期断裂点(R)的聚合物片段)_n或 组分1―组分2―组分1；

该聚合物还可以通过任何聚合技术获得(特别是活性/可控的阴离子、阳离 子或自由基聚合或开环聚合)，其允许合成C-D-C-D-…型多嵌段共聚物， 其中C优选地是抗微生物活性聚合物(优选地如本文所定义)或如本文所定 义的抗生物污垢聚合物的短的嵌段，且D在聚合物主链上含有预期断裂点 (R)。其它步骤优选地与上文所述和流程中所示的方法一致。

对于如本文所述的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物，该制备可以通过 活性开环易位聚合(ROMP)来完成。为此目的，被保护的抗微生物或抗生 物污垢单体优选地首先与适合的易位催化剂反应，以形成通常如上文所述 的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物的短的嵌段(例如具有3000g mol^-1的分 子量)。该嵌段聚合物的活性链末端随后优选地与带有预期断裂点(R)的共 聚-单体反应。该共聚-单体能够或者不能形成短的嵌段。在本文中，应当 注意地是，某些ROMP单体不能与自身反应。那么，将引入带有预期断裂 点(R)的单个重复单元。适合的示例性的共聚-单体如下文所示，其将醚、 酯、碳酸酯、酰胺或缩酮基团或各自的硫或氮等价物引入主链：

将该序列随后重复n次以获得(AB)_n嵌段共聚物。或者，这两种单体 可以同时聚合以获得AB无规共聚物。

通过ROMP制备该抗微生物和/或抗生物污垢聚合物并插入预设的断 裂点(R)后，带有预设的断裂点(R)的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物可以 进一步如上文所述用于按照上文所概述的方法制备抗微生物和/或抗生物 污垢聚合物的交联网络结构，并优选地将该聚合物与如上文所述的底物表 面连接。带有预设的断裂点(R)的抗微生物和/或抗生物污垢聚合物还可以 如上文所示用于将带有预设的断裂点(R)的(非交联的)抗微生物和/或抗生 物污垢聚合物作为单层连接到底物表面上。在任何情况下，作为单层或以 交联网络形式完成在表面的连接，如果认为必要，该聚合物可以在外界触 发后从表面释放。

如上文所定义，通过本文所定义的本发明的抗微生物或抗生物污垢聚 合物形成的交联网络可以与上文所定义的表面或底物共价连接，以获得包 含与表面或底物共价连接的抗微生物或抗生物污垢聚合物的交联网络的表 面或底物，所述抗微生物或抗生物污垢聚合物具有如上文所定义的大于 1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1的分子量并包含如本文所定义的作 为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、 (IId)和/或(IIe)中任意一式的结构。因此，作为其它实施方案，本发明还提 供了抗微生物或抗生物污垢聚合物用于形成与底物表面共价连接的交联网 络并因此用抗微生物或抗生物污垢聚合物层将所述表面涂层的用途，所述 聚合物具有如上文所定义的大于1,000g mol^-1、优选大于30,000g mol^-1的 分子量并包含作为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和/或(If)、或式 (IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的结构。所述交联网络可以 进一步如上文所概括的方法进行修饰。

根据其它优选的实施方案，本发明还提供了抗微生物或抗生物污垢聚 合物的交联网络用于将(被保护或脱保护的)抗微生物或抗生物污垢聚合物 的交联网络与本文所定义的表面或底物共价连接(优选通过光敏活化)从而 在本文所定义的表面或底物上提供抗微生物或抗生物污垢涂层的用途，所 述抗微生物或抗生物污垢聚合物具有如上文所定义的大于1,000g mol^-1、 优选大于30,000g mol^-1的分子量并包含作为重复单元的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)和/或(If)、或式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和/或(IIe)中任意一式的 结构。

根据最终优选的实施方案，本发明还提供了所述底物或表面或者所述 抗微生物或抗生物污垢聚合物的交联网络在阻止微生物生长和/或生物污 垢中的用途。特别优选地，本发明提供了所述底物或表面在抑制细菌和其 它病原体生长中的用途，因此优选地对人细胞表现出低毒性。在本文中， 该共价连接的抗微生物或抗生物污垢聚合物的交联网络优选地显示在表面 上的细菌病原体生长显著减少至少约7％，优选至少约70％，更加优选至 少约80％，甚至更优选至少约90％，同样甚至更优选至少约95、96、97、 98、99或99.99％，优选金黄色葡萄球菌(S.aureus)和粪肠球菌(E.faecalis) 以及其它病原体。

附图：

下面所示的附图仅是举例说明，并且以进一步的方式描述本发明。这 些附图不应当理解为限制本发明。

图1：显示了按照实施例4制备的刻印结构薄膜的显微照片。

实施例：

下面所示的实施例仅是举例说明，并且以进一步的方式描述本发明。 这些实施例不应当理解为限制本发明。

通则：

所有化学品是以试剂级从Aldrich、Fluka或Acros获得的，并且按收 到的原样使用。HPLC级溶剂购自Aldrich或Acros，并且按收到的原样使 用。THF(HPLC级，Fisher Scientific)是在氮气下用钠/二苯甲酮蒸馏的。 二氯甲烷(HPLC级，Fisher Scientific)是在氮气下用CaH₂蒸馏的。凝胶渗 透色谱法(DMF/0.01M LiCl，用聚苯乙烯标准品校准)是在PSS GRAM柱 (PSS,Mainz,德国)上测量的。NMR谱是在Bruker 250MHz谱仪(Bruker, Madison,WI,USA)上记录的。

第三代Grubbs催化剂的变体的合成

第三代Grubbs催化剂的变体(原始的第三代Grubbs催化剂＝二氯-二 (3-溴吡啶基)-N,N’-二-均三甲基苯基咪唑啉基-Ru＝CHPh；G3)是类似于 Grubbs和同事先前描述的那样具体合成的(参见J.A.Love,J.P.Morgan, T.M.Trnka,R.H.Grubbs,Angewandte Chemie International Edition 2002,41,4035-4037)。对于该第三代Grubbs催化剂的变体，用吡啶代替 3-溴吡啶，产生具有两个吡啶配体的相应的催化剂。

用于聚合物固定的作为底物的硅片的硅烷化

如文献(Gianelli等人,Soft Matter 2008,4,1443)中所述方法合成交联 剂4-(3-三乙氧基硅烷基)丙氧基二苯甲酮(＝3EBP-硅烷)。将3EBP-硅烷(20 mg mL^-1在甲苯中的溶液)在(525±25)μm厚度单侧抛光的100mm标准Si (CZ)片上旋转涂层([100]定向，1000rpm，120s)。将该片在100℃下在预 加热的加热板上调制30分钟，用甲苯洗涤并在连续氮气流下干燥。

实施例1-表面结合的抗生物污垢聚合物(单层)

1.1-单体合成：

从环外-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸酐(5g,30.0mmol)获得该 单体，将其溶于CH₂Cl₂中。加入1.1当量的N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(5.32g, 33mmol)和10mol％4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。搅拌过夜后，将该溶液 浓缩。加入乙醚沉淀DMAP盐，并将该溶液过滤。重复该步骤直至没有 DMAP盐沉淀，并得到纯的两性离子。分离的产率为60-70％。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ＝1.41(s,9H,H9),2.83(m,2H,H3& H3’),3.37(m,2H,H6),4.18(m,2H,H5),5.24&5.32(s,2H,H2&H2’), 6.46(m,2H,H1&H1’),7.5-8.2(br s,1H,OH)。

HR-MS(FAB):计算值299.31g/mol，实测值272.1g/mol(M-叔丁基)。

1.2-聚合物合成：

将该单体溶于4mL二氯甲烷中，并将分别量的G3-催化剂(详见下表 1)各自溶于1mL二氯甲烷四氢呋喃中，并进行三次冻融循环。在N₂中于 室温下将催化剂一次性加入剧烈搅拌中的单体溶液中。30分钟后，用过量 的乙基乙烯基醚(1mL)将该活性聚合物链封端。将该溶液搅拌2小时。蒸 发溶剂并干燥后，每种聚合物取一份进行GPC和NMR分析。该产物为褐 色固体。GPC在THF中进行(聚苯乙烯标准品)。

¹H-NMR(300MHz,THF-d₈):1.40(s,9H,H9),3.10(br m,2H,H3& H3’),3.28(br m,2H,H6),4.07(br m,2H,H5),4.71(m,1H,H2反式),5.09 (br s,1H,H2顺式),5.59(br s,1H,NH),5.91(br m,1H,H1顺式)和6.12 (br m,1H,H1反式)。

表1：聚合物合成的试验参数

1.3-用于溶液试验的聚合物脱保护：

将粗的聚合物溶于2mL二氯甲烷中。加入过量的TFA(2mL,2.97g, 26.0mmol)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(2x 15mL)和甲醇 (1x 15mL)在旋转蒸发仪中经共沸蒸馏除去过量的酸。将该样品真空干燥 过夜，并根据溶解度溶于30mL Milli-Q水或DMSO中。将其用Milli-Q 水透析，直至在透析12小时后该水的电导率为0.1μS(总透析时间4-7天)。 将该水解的聚合物随后冷冻干燥。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆+D₂O):3.02(br m,2H,H3&H3’), 3.21(br m,2H,H6),3.70(br m,2H,H5),4.28(m,1H,H2反式),4.42(br s, 1H,H2顺式),5.60(br m,1H,H1顺式)and 5.83(br m,1H,H1反式)。

1.4-抗生物污垢聚合物在硅片(如上文所述硅烷化的)上作为单层固定：

i.将50mg聚合物1溶于2.5mL的THF中，得到20mg mL^-1溶 液。将0.5mL聚合物溶液经0.45μm注射器式滤器过滤，并逐滴加入硅烷 化的硅片中心。其随后在3000rpm下旋转涂层120秒，得到70±5nm厚 度的聚合物薄膜。

ii.使用Strata-连接装置(Stratagene)将聚合物涂层的硅片在250nm 波长下共价连接30分钟。随后将涂层的硅片用THF(3x)冲洗以除去过量 的聚合物，并在N₂中干燥。

iii.将该聚合物涂层的硅片浸入4M的HCl在二噁烷的溶液中过夜。 将其用异丙醇和乙醇(2x)冲洗以除去反应副产物，并进行进一步的鉴定。

1.5-聚合物单层的脱保护

将该官能化的片浸入4M HCl在二噁烷的溶液中4-12小时。随后将其 用乙醚、二氯甲烷和乙醇洗涤，并在氮气流中吹干。

鉴定：

薄膜厚度(用椭圆对称法测定)：

脱保护前:10±1nm

脱保护后:4±1nm

接触角(静止/前进/后退):

脱保护前:71±2/73±2/14±2

脱保护后:54±2/58±2/7±2

实施例2：表面结合的抗生物污垢和抗微生物聚合物网络

2.1-聚合物合成：

除非另有说明，所有溶剂和试剂从常规供应商以分析纯或试剂质量获 得。交联剂3EBP-硅烷按文献所述合成(参见实施例1)。单体2(R＝甲基 到己基或H)按以前所述合成(参见Lienkamp等人,Journal of the American  Chemical Society 2008,130(30),9836-9843；Lienkamp等人,Chemistry-a  European Journal 2009,15(44),11784-11800)。抗生物污垢的聚合物按实施 例1所述合成。抗微生物的聚合物按聚合物文献所述合成(参见Lienkamp 等人,Journal of the American Chemical Society 2008,130(30),9836-9843)。

典型的聚合反应如下进行，其中所有操作在氮气下使用标准的Schlenk 技术进行。将1(R＝丙基,500mg,1.35mmol)溶于2mL CH₂Cl₂。将 Grubbs第三代催化剂(G3,3.6mg,5μmol)在第二个烧瓶中溶于2mL CH₂Cl₂，并加入单体溶液。30分钟后，加入过量的乙基乙烯基醚(1mL)。 将混合物搅拌2小时。接着将溶剂减压蒸发。聚合物的NMR信号与文献 中的匹配。GPC分析(PSS SDV柱，氯仿，室温，1mL/min)表明获得了分 子量为120000g mol^-1和多分散性为1.24的聚合物。

2.2-结合表面的聚合物网络的形成：

制备聚合物3(10mg/ml)、四硫醇(0.04mg/ml)和DMPAP(0.01ml/ml) 在二氯甲烷和甲苯(1:1)的混合物中的溶液。将该溶液通过以3000rpm旋转 涂层在3-EBP处理的硅片上旋转播撒(参见0.3)2分钟，得到薄聚合物膜。 将膜使用Stratalinker在250nm交联30分钟。接着用二氯甲烷洗涤它， 以除去未连接的聚合物链，并在N₂气流下干燥过夜。为了激活抗微生物功 能，将膜浸没在HCl(4M的二噁烷溶液)中12小时，用乙醇洗涤两次。接 着在N₂气流下干燥过夜。

鉴定：

使用椭圆对称法分析被保护和脱保护形式的结合表面的聚合物网络， 得到层厚度、接触角测定和原子力显微镜检查。

2.3-与低分子量聚合物的对比实验

类似于实施例2.2，对分子量为50000g mol^-1的丙基均聚物进行处理， 所得的膜可以用二氯甲烷部分洗掉。这强调了制备结合表面的单层和网络 需要高分子量。

实施例3：结合表面的抗生物污垢和抗微生物的聚合物网络的自身图 案形成

3.1-交联溶液：

类似于实施例2.1，合成分子量为500000g mol^-1的丙基均聚物。将单 体2(R＝丙基；1.33g，3.59mmol)溶于30mL CH₂Cl₂。在第二个烧瓶中 制备溶于3mL CH₂Cl₂的Grubbs催化剂(4.7mg,6.5mmol)溶液。将该溶液 加入第一个烧瓶中。30分钟后加入1mL乙基乙烯基醚(0.75g,10.4mmol)。 将混合物搅拌过夜。产物在减压下干燥。该聚合物的不同量被溶于指定量 的二氯甲烷；对于交联剂溶液，将各自量的2,2-二甲氧基,2-苯基-苯乙酮 (DMPAP)和五赤藓醇四(3-巯基丙酸酯)(四硫醇)溶于指定量的二氯甲烷中。 这分别得到了溶液1-4。

3.2-聚合物网络的形成

在典型的交联实验中，根据下面的清单制备溶液A到K。将它们分配 在静止的硅片上，所述硅片已经如上文所述被预处理过。之后迅速将硅片 以2000rpm转速旋转60秒。所得的层用Newport Oriel NUV照明系统 MODEL 97000STD4在250nm暴露45分钟。随后将所述的片浸没在二氯 甲烷中1小时，并在持续的N₂气流下干燥过夜。所得的层用下文详述的椭 圆对称法和原子力显微镜检查进行鉴定。

溶液清单：

反应溶液的摩尔比率：

鉴定：

AFM研究显示，与均匀的膜不同，获得了限定尺寸分布的多孔膜。结 果综述如下。认为发生了聚合物和交联溶液的相分离，与反湿润作用结合， 导致了模板效应。

实施例4：结合表面的抗生物污垢和/或抗微生物聚合物网络的光刻法 结构形成

4.1-将聚合物3(分子量M＝500000g mol^-1)溶于二氯甲烷，得到40mg mL^-1溶液。制备120mg四硫醇和2mg DMPAP在5mL二氯甲烷中的储 备溶液。将0.5mL该溶液与0.5mL聚合物溶液混合。

4.2-将硅片用丙酮和异丙醇清洗，在3000rpm旋转。将实施例6.1的 溶液混合物加到旋转的样品上，旋转60秒。所得薄膜用光刻实验掩模覆盖， 暴露于使用无滤片的Newport Oriel NUV照明系统MODEL 97000STD4 的紫外光下。对照的膜类似地制备，但无实验掩模。两种样品都用二氯甲 烷小心洗涤。对照膜具有308nm的厚度(椭圆对称法测定)。光刻法形成的 膜的显微照片显示于图1。

实施例5：通过“接入”来对抗微生物和/或抗生物污垢的网络进行表 面修饰

将如实施例2.2所述处理的硅片在氮气下放置在烘干的管形瓶中。接 着将硅片用两性离子聚合物溶液覆盖，所述聚合物具有五氟苯酚端基(6mg, 1·10^-3mmol,M＝6000g/mol,在4mL二氯甲烷中)，其按照类似Madkour 等人,Macromolecules 2010,43(10),4557-4561的末端官能化的SMAMP预 先制备。将N,N-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中的溶液(1mL,0.2mg/mL,2 当量)加入，两小时后加入二环己基碳二亚胺在二氯甲烷中的溶液(1mL,0.8 mg/mL,4当量)。3天后，将硅片取出，用己烷、DCM、水和乙醇洗涤。 为了使两性离子聚合物上的Boc基团脱保护，将硅片浸没在HCl(4M的 二噁烷溶液)中5小时，用乙醇洗涤两次。最后，将膜在N₂气流下干燥过 夜。

鉴定：使用椭圆对称法分析被保护和脱保护形式的结合表面的聚合物 网络，得到层厚度、接触角测定和原子力显微镜检查。

实施例6：将SMAMP与携带UV可交联基团和热可交联基团的聚合 物混合

6.1.将SMAMP 3以1:1重量比例与聚合物4混合，后者是N,N-二甲 基丙烯酰胺和UV交联剂甲基丙烯酸二苯甲酮基甲基酯(benzophenyl  methyl methyacryate)的共聚物(95:5,M_n＝150000g mol^-1)。接着将其溶于 二氯甲烷，以3000rpm旋转播撒到3EBP-官能化的硅片上60秒。使用 Stratalinker在250nm紫外照射30分钟。通过椭圆对称法测定，所得的 聚合物膜具有100nm的厚度。

聚合物4

6.2.将实施例6.1所述的溶液喷洒到Teflon模具上，使用Stratalinker 在250nm照射45分钟。接着将其干燥过夜。由此得到SMAMP和聚合物 4的共聚物混合物。

6.3.将SMAMP 3以1:1重量比例与聚合物5混合，后者是N,N-二甲 基丙烯酰胺和热交联剂苯乙烯磺酸叠氮化物的共聚物(95:5,M_n＝150000g mol^-1)。接着将其溶于二氯甲烷，以3000rpm旋转播撒到3EBP-官能化的 硅片上60秒。在加热板上将其在120℃加热60分钟。通过椭圆对称法测 定，所得的聚合物膜具有89nm的厚度。

聚合物5

6.4.将实施例6.3所述的溶液喷洒到Teflon模具上，在120℃加热60 分钟。接着将其干燥过夜。由此得到SMAMP和聚合物5的共聚物混合物。

6.5.SMAMP 3和聚合物5在250℃共挤出，得到颗粒状的共聚物混 合物。

实施例7:合成用于触发释放活性抗微生物剂的具有预定断裂点(R)的 抗微生物聚合物

将具有R＝丙基(500mg,1.53mmol)的单体2溶于4mL二氯甲烷 中。将123.3mg(0.17mmol)的G3-催化剂溶于1mL四氢呋喃中。将这二 者进行三次冻-融循环。将催化剂在室温在N₂下一次性加入剧烈搅拌的单 体溶液。10分钟后，将1.53mmol的共聚单体加入。

该方法重复3次，接着加入500mg单体2，将活性聚合物链用乙基乙 烯基醚猝灭，得到序列为(SMAMP-X)_n–SMAMP的聚合物，其中n＝3。

由此产生的聚合物具有在X的预设断裂点(R)，其随后用于上文所述 的制剂(实施例2-5)之一。接着将其用三氟乙酸、盐酸或加热处理，得到活 性的抗微生物功能。

一旦加入6N HCl或酯酶，共聚单体被水解，低分子量的SMAMP被 释放到材料周围的任何溶液中。