使用NIR光热解和脂肪分解的精细时空控制

摘要

提供了用于在目标区域内微创脂肪分解的系统和方法，这是通过用一种吸光性纳米颗粒溶液注射该区域并用一束近红外(NIR)光照射该注射的区域。该NIR发射波长适于激发这些纳米颗粒，以融化该目标区域内的脂肪，以便从该目标区域吸出液化的脂肪。这些纳米颗粒可以是金纳米棒，具有被选择的纵横比，以在约800nm的NIR光照射时产生表面等离子共振。

说明书

相关申请

本申请要求于2012年5月8日提交的申请号61/644,328的优先权，通 过引用以其整体合并于此。

发明领域

本发明涉及用于减少体内脂肪组织，更具体地涉及通过使用近红外激 光分解脂肪以便移除脂肪组织的系统、试剂盒和方法。

发明背景

吸脂术起源自欧洲二十世纪六十年代后期使用早期刮除技术的外科医 生的工作，由于这些技术实现的结果不合常规，并伴随大量的发病和出血， 这些早期刮除技术大多被废弃。现代的吸脂技术在法国外科医生伊夫-热拉 尔·伊洛兹(Yves-Gerard Illouz)博士于1982年进行的一次演讲中崭露头 角。“伊洛兹法”的特征是一种令组织肿胀或向组织中注入流体后，使用 钝性套管和高真空吸引的吸引辅助的脂肪溶解技术，显示了可重复的良好 结果和低发病率。在二十世纪八十年代，美国许多外科医生对抽脂技术进 行了实验，发现了一些不同的抽脂方法，效果也不尽相同。通常，吸脂术 在女性的腹部和大腿以及男性的腹部和侧腹实施。据美国美容整形外科学 会(American Society for Aesthetic Plastic Surgery)所说，吸脂术是2006 年进行的最常见的整形手术，有403684位患者。

传统吸脂术依赖两项技术。第一项技术使用锋利、直径相对大(3mm 至5mm)的套管，人工操作该套管以机械性地剥离脂肪，同时使用吸引， 移除分离的脂肪。上述真空辅助技术的一种变形是一个机械驱动的套管， 它降低了大表面区域吸脂术中外科医生的疲劳。

第二项技术通过一个震动套管利用超声波，该技术本质上是机械性的， 显著降低外科医生的疲劳系数。该技术导致组织相同或更严重的机械性损 伤。上述两项技术都要求将大量的称为“肿胀溶液”的流体注射到体内， 以乳化脂肪，促进大体积的脂肪的移除同时降低失血，并运送局部麻醉剂 (利多卡因)以提供术后减痛。虽然通常安全，利多卡因可能有毒，导致 严重的并发症甚至死亡。

用于现有吸脂手术的探针的问题是在探针远末端产生大量的热，这可 能超出融化脂肪组织所需的温度。过量的热可能导致组织灼伤、肌肉或血 管损伤，甚至穿透膜，例如皮肤或覆盖大部分腹腔内器官的腹膜。

已公开了开发激光能以移除不需要的脂肪的替代方法。颁发给奥特舒 勒(Altshuler)等人的美国专利6,605,080和7,060,061号代表了一种替代 方法，其中激光能从外部施加于皮肤以加热并融化表皮中和下方的皮下层 中的脂肪组织。上述专利公开了近红外辐射用于热液化脂肪细胞的用途， 随后通过吸出从皮下区域移除脂质淤滞。由于该技术导致可观的热量产 生，例如在脂肪组织处或内部高达70℃，必须准备一个专门的冷却装置以 避免可能的暂时性皮肤损伤或永久性疤痕，其中永久性疤痕主要发生在真 皮。上述这些方法存在其他限制和对接受处理的富含脂质的组织上方的组 织可能的不良热效应，包括起水泡、脱皮和脱色。

伯恩斯坦(Bornstein)拥有的美国专利8,430,919号公开了一种脂肪分 解方法，其中目标位点上方的皮肤用两种不同波长的光进行光学地照射， 其中一个波长在近红外(NIR)区，另一个在红外区，以调控目标位点中 脂肪细胞的生化过程。为实现所需程度的脂肪移除，处理的持续时间必须 足够长，从1至2小时，期间患者必须维持实质上的静止。除非给予镇静 剂或全身麻醉以使患者平静，可能引发身体和心理上的不适。

NIR(700至950nm)比其他类型的光更适于生物系统中的治疗用途， 因为NIR光可穿透血液和组织，到达数英寸深处。但是，在此区域吸收的 有机发色团极少，能将吸收的能量转化为可用于触发药物释放的化学或热 响应的更少。数年前，在证明在NIR区有强吸收(比常规光吸收染料高4 至5倍)以及可调谐的光共振后，金纳米结构(壳、颗粒、棒和笼)崛起 为用于光热治疗的有用的剂。上述强吸收使在相对低的激光能量下获得有 效的激光治疗成为可能，使此类治疗方法成为微创性的。

已报道了利用免疫靶定到分子标志物的金纳米颗粒的癌症激光光热治 疗在低于杀死健康细胞所需的激光功率下选择性地杀死癌细胞是有效的。 (X·黄等人，“使用免疫靶定的金纳米颗粒进行选择性光热破坏癌细胞所 需最低温度的确定”，《光化学与光生物学》2006,82:412-417。)(X.Huang  等人，"Determination of the Minimum Temperature Required for Selective  Photothermal Destruction of Cancer Cells with the Use of Immunotargeted  Gold Nanoparticles",Photochemistry and Photobiology,2006,82:412-417。)金 纳米颗粒在可见区有效地吸收光是因为金属导带电子的相干振动与可见 频率的光强烈共振，此现象称为“表面等离子共振”或“SPR”。金属纳米 结构的光激发导致形成经加热的电子气体，该电子气体通过与纳米颗粒晶 格交换能量快速冷却，例如在1ps内。而纳米颗粒晶格与周围的介质在100 ps的时间尺度上快速交换能量，导致局部加热。这一快速的能量转化和耗 散可通过用具有与纳米颗粒吸收带强烈重叠的频率的光照射实现。纳米棒 呈圆柱形对称，而颗粒对称性的简单改变可显著改变SPR性质。金属纳米 结构的NIR吸收极大值可通过改变其尺寸、形状和聚合来调整。GNR有 两个等离子吸收峰，显示横向和纵向表面等离子共振，分别对应于垂直和 平行于棒长轴方向的电子振动。纵向表面等离子波长可从可见区调谐到红 外区。GNR作为光热治疗剂的效力强烈地依赖于其散射和吸收截面积—— 大吸收截面积和小散射损耗允许最小激光剂量光热治疗。此外，GNR的纵 向表面等离子波长优选地在650至900nm的光谱范围内。此区内的光照 射能比UV-可见照射更深地穿透到组织中，并引起更少的光损伤。因此， 调整具有不同纵向表面等离子波长的GNR的散射和吸收二者的能力对治 疗应用至关重要。

发明概述

在一个示例性实施例中，本发明的装置和方法结合了近红外(NIR) 曝光和可注射到处置目标内的金纳米棒(GNR)溶液，以选择性加热目标 区域内的脂肪。低功率NIR光无害地穿透皮肤和上层组织，只被GNR吸 收。被激发的GNR产生热，融化脂肪(脂肪分解)并紧致皮肤。液化的 融化脂肪可用注射器或精密套管移除。

只有注入了金纳米棒溶液的区域能吸收NIR波长，除此之外，该NIR 波长实质上不被察觉地通过身体。热量可通过纳米棒尺寸、激光曝光时间 和光强度精密地调整。

在本发明的一个方面，提供了一种用于在目标区域微创脂肪分解的系 统，包含一种吸光性纳米颗粒的溶液；将该溶液注射到该目标区域的工具； 一个近红外光源，用于向目标区域发射一束光；至少一个调整光束的光学 元件，用于控制在该目标区域内的焦点和光束尺寸；一个系统控制器，用 于向该近红外光源提供控制信号，其中该控制信号包含发射波长、发射强 度和曝光持续时间的选择，并且其中该发射波长适于激发这些纳米颗粒以 融化该目标区域内的脂肪；和从该目标区域吸取融化了的脂肪的工具。在 一个优选的实施例中，这些纳米颗粒是生物相容的，并且这些纳米颗粒的 光吸收由表面等离子共振介导。这些纳米颗粒可选择以在近红外范围(700 至900nm)内吸收，在优选的实施例中是金纳米棒。所述金纳米棒可具有 1:3至1:5范围内的纵横比，轴向直径为约10nm，纵向直径在9至50nm 范围内。所述金纳米棒可以以3x10¹¹GNR/mL的浓度悬浮于水中。该近 红外光源是一个具有可调谐的功率和/或波长的NIR激光器，并且进一步 包含调整光束的光学工具，用于控制该目标区域处的光束尺寸，并可发射 波长在600nm至950nm范围内，更优选地700nm至900nm范围内，并 且最优选地约800nm的光。

在本发明的另一个方面，提供了一种通过用系统融化脂肪而移除体内 脂肪的光热方法，该系统包含一种吸光性纳米颗粒的溶液；将该溶液注射 到该目标区域的工具；一个近红外光源，用于向该目标区域发射一束光； 至少一个调整光束的光学元件，用于控制在该目标区域内的焦点和光束尺 寸；一个系统控制器，用于向该近红外光源提供控制信号，其中该控制信 号包含发射波长、发射强度和曝光持续时间的选择，并且其中该发射波长 适于激发这些纳米颗粒以融化该目标区域内的脂肪；和从该目标区域吸取 融化了的脂肪的工具。

在本发明的另一个方面，提供了一种用系统诱导移除了脂肪组织的区 域周围的皮肤紧致的方法，该系统包含一种吸光性纳米颗粒的溶液；将该 溶液注射到该目标区域的工具；一个近红外光源，用于向该目标区域发射 一束光；至少一个调整光束的光学元件，用于控制在该目标区域内的焦点 和光束尺寸；一个系统控制器，用于向该近红外光源提供控制信号，其中 该控制信号包含发射波长、发射强度和曝光持续时间的选择，并且其中该 发射波长适于激发该纳米颗粒以融化该目标区域内的脂肪；和从该目标区 域吸取融化了的脂肪的工具。

本发明的另一个方面是一种用于融化脂肪和皮肤紧致的光热剂，包含 悬浮于一种溶液中的吸光性纳米颗粒，其中这些吸光性纳米颗粒适于在注 射了这些纳米颗粒的目标区域内将NIR光能转化为融化脂肪的热。在优选 的实施例中，这些纳米颗粒是金纳米棒。

本发明的另一方面是用于体内光热移除被NIR光能照射的目标区域内 脂肪的试剂盒，该试剂盒包含悬浮于一种溶液中的吸光性纳米颗粒，其中 这些吸光性纳米颗粒适于将NIR光能转化为具有融化脂肪的温度的热；一 个第一注射器，适于将该纳米颗粒溶液注射到一个目标区域内；和一个第 二注射器或套管，适于在该目标区域暴露于NIR光能足以融化脂肪的时间 段后从该目标区域吸出融化了的脂肪。

用于加热脂肪和皮肤的金纳米棒和NIR光的组合在此前未被公开过。 此组合提供没有现有技术提供的空前的空间和时间控制。通过消除不必要 的对血管和神经的损伤，结果是脂肪轻易融化以及最小的术后疼痛。需要 重点注意的是现有技术乳化脂肪，将其分解为小滴--而不融化脂肪。这对 脂肪能如何移除有直接影响。因此，本发明的技术是快速有效且微创的， 消除了使用通过小切口插入的较大的造成创伤的套管的需要。

附图简述

图1说明了根据本发明的示例性脂肪分解手术。

图2是用于进行脂肪分解的试剂盒和装置的示意图。

图3A和3B是波长对吸收的曲线，其中图3A说明了可见范围的吸收， 图3B说明了移除可见范围后的吸收。

图4展示了三幅照片，说明了不同激光加热条件下未发生融化。

图5A和5B分别是在有和没有金纳米棒条件下，黄油样品在激光照射 前和照射后的照片。

图6A-6B是在有和没有金纳米棒条件下，培根脂肪样品暴露于NIR激 光加热后的照片；图6C是没有金纳米棒条件下，培根肉在NIR激光照射 后的照片。

发明详述

本文披露的是组合金纳米棒、近红外光和微医学手术以减少和移除脂 肪组织的方法和系统。通过将一种小容量的金纳米棒溶液注射到该目标区 域内，本发明提供用低功率、生物良性的近红外(NIR)激光照射后脂肪 的融化(脂肪分解)和皮肤的紧致。

图1说明了本发明方法的处理流程，其中每个处理步骤由箭头相连， 该箭头至在患者的目标区域实施的该步骤的示意图像。激光直径、形状和 强度的灵活性允许在目标区域上方精确控制，该目标区域直径可从非常 小，大约数毫米到相对大，例如数厘米而变化。在步骤102中，医师用一 个精密注射器向目标区域进行皮下注射一种悬浮于无菌惰性液体，例如蒸 馏水中的金纳米棒(GNR)溶液。在步骤104中，GNR溶液扩散贯穿到作 为目标的脂肪组织。在注射之后，立即或实际上尽快地将NIR激光聚焦到 该目标区域(步骤106)一段时间，根据目标脂肪的面积和体积，该时间 可从数秒至数分钟变化，至少是足以引起GNR内表面等离子共振的时间。 该激光具有600nm至950nm范围内，优选地700nm至900nm范围内， 更优选地约800nm的波长。在步骤108中，引起了SPR，产生了局部加 热，该局部加热在步骤110中导致固体脂肪液化。最后，在步骤112中， 医师将一个注射器插入该目标区域以吸出液化的脂肪。

类似的手术可用于加热并且从而刺激周围皮肤以最小化脂肪组织移除 后的松弛。在此类手术中，所述GNR溶液可在用NIR激光照射前直接施 用于皮肤或皮肤内注射。

图2是本发明的脂肪分解系统10的部件的代表性示意图。用注射器 24将GNR 8(在溶液中)注射到目标组织20中。GNR优选地适于体内用 途，例如可添加聚合物涂层用于长循环。GNR应灭菌并确认不含内毒素。 通过运送通道18，将来自能源14的NIR激光能量6引入传送装置16，该 运送通道18可是光纤、关节杆或其他适当的光波导件。在优选的实施例 中，NIR激光可调谐，以允许选择为针对不同尺寸GNR优化的波长。激 光应优选地具有可调整的功率，以调整加热的程度。控制系统22提供用 户界面，供医师或助理护士或技师使用，以选择适当的激光波长、强度、 持续时间和其他可影响处理的参数。在传送装置16的末端是一个能量引 导工具28，用于将脉冲化的能量引向目标组织(脂肪)20上方的表面组 织12。上述引导工具28可是一个或多个光学元件，例如透镜或其他聚焦 元件、光束成形光学器件、狭缝、孔、光栅、透镜和其他光学器件的阵列 或其他聚焦结构，它将光束聚焦到含有GNR的脂肪的目标体积内。在一 个优选的实施例中，这些光学元件可包含光栅扩展透镜，以允许调整光束 范围，覆盖不同大小的目标区域。在照射脂肪组织内的GNR以液化脂肪 20后，用插入液化的脂肪囊内的注射器26吸出液体。本发明还包含用于 联合已有的NIR激光单元实施脂肪分解的试剂盒。该试剂盒包含溶液中的 GNR 8和注射器24和26。用于吸取液化脂肪的注射器可用一个连接到真 空源的精密套管替代，该真空源能在该套管末端产生足以将液化的脂肪从 目标区域吸入一个收集容器的吸力。

本发明的技术是可行的，因为身体的内源组分例如皮肤、水、血红素 最低程度地吸收低功率的NIR光。此外，低功率近红外光不造成组织的光 损伤。NIR光目前用于使用吲哚菁绿(ICG)成像，吲哚菁绿是FDA批准 的成像剂，能在此区吸收和发射。皮肤和脂肪组织不吸收NIR波长，GNR 吸收，允许精密调整加热的时空参数。

由于脂肪实际上被液化，本发明的脂肪分解方法进一步具有能使用比 常规吸脂术所需的直径小得多的针或套管(大约16或18号)，从而降低 患者不适、最小化对周围组织的损伤的风险、降低疤痕和感染的风险并加 速手术位点愈合的优势。与现有方法相比，另一个重要改进是处理的持续 时间。用激发的GNR产生的高度选择性和快速加热能在数分钟内产生所 需的结果，而典型的吸脂手术需要数小时。

以下实施例说明了本发明中使用的原理。

实施例1：黄油的光热融化

为说明脂肪的选择性光热融化，我们在夹在用小号硅树脂垫片分开的 两个载玻片之间约2mm的黄油层上进行了实验。金纳米棒(GNR)由 Nanopartz^TM生产，具体地为用专利致密疏水聚合物层涂覆的“用于体内治 疗的Ntracker^TM”("Ntracker^TMfor in vivo Therapeutics")金纳米棒，轴向直 径为10nm，长度为42nm。根据Nanopartz提供的信息，在此纵横比条件 下，等离子吸收峰在817nm和512nm。用Ti-Sapphire(100fs，80MHz) 激光器产生的未聚焦(约2mm直径)的800nm光束对有和没有GNR的 黄油进行激光加热。GNR-黄油样品用10μL 3x10¹²GNR/mL和约50mg 黄油的混合物制备。融化由目视检查监测。

黄油的熔点是32℃至38℃，其比热为约5焦耳/g℃。这意味着被约2 mm直径，800nm，0.45W功率(14W/cm²)的光束照射的黄油样品应以 每秒约2度的速度加热。由于显微镜载玻片玻璃的吸收，此输入热和由此 产生的加热速率实际上可能较小。

如图3A和3B所示，用于上述实验的黄油样品在激光照射波长800nm 的范围内未显示吸收。吸收的主要部分是乳脂中的脂肪酸类，它们在光谱 的可见光范围内吸收。如图3A所示，样品的不透明性限制了光透射黄油， 因此光密度高。如图3B所示，如果移除光散射对光谱的贡献，归因于黄 油的吸收可更好地呈现。

在普通黄油样品上进行的实验显示，在用0.45W激光束照射3分钟后， 如图4中的照片所示，并且多达10分钟，如图5A所示，未发生融化。

在相似实验条件下的GNR-黄油样品的情况下，照射2.5分钟后，在用 NIR激光束照射的区域观察到了黄油的融化。图5B展示了照射前后的黄 油。

实施例2：肉和脂肪的光热融化

还用培根样品进行了测试，以比较脂肪和肉的加热反应。将10μl 3x 10¹²GNR/mL水溶液加到培根的脂肪部分上并将处理的部分用约2mm直 径、800nm的光束以2.5W功率照射。45秒后，在存在GNR的被激光束 横切的体积中观察到了注射了GNR的脂肪的融化。照射共维持了1.5分钟 以进一步融化脂肪并确定达到高温时是否能发生烧焦。如图6A所示，观 察到了烧焦。如图中的箭头所示，融化的脂肪(油脂)如此热，以至于在 脂肪样品周围溅射。对无GNR脂肪进行类似照射的对照实验未显现融化 (图6B)。照射后，脂肪具有与未照射样品相同的外观。被照射的没有GNR 的肉部分类似地未受影响(图6C)。上述结果证明了注射GNR的脂肪区 域内与未处理区域内相比加热的高度选择性质。

实验提示，约3x10¹²GNR/mL的水溶液是用于作为体内脂肪移除前 奏的通过NIR激光照射融化脂肪组织的有效的可注射光热剂。为移除50 mL脂肪，可需要少于10mL GNR。3x10¹²GNR/mL的价格为每升500美 元，本方法提供了一种常规吸脂法的可负担的替代性选择。

除了移除体脂肪的美容效果，本技术的应用具有许多次级益处。例如， 疾病诸如糖尿病与脂肪积累和肥胖直接相关。胰岛素抵抗可通过降低体脂 含量消除。上述科学事实对慢性疾病例如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变 和冠状动脉心脏病具有重要意义。到目前为止，现有技术未展现移除有效 量的脂肪组织而不对邻近组织造成严重损伤的能力。此外，在现有手术中， 患者暴露于利多卡因毒性的潜在危险效果，利多卡因包含于现有的肿胀溶 液中。

受控的热脂肪分解保护全部其他重要结构，减少术后疼痛，因而减少 肿胀溶液中所需的利多卡因的量，并且避免利多卡因毒性的致命性风险。 实施本发明的技术不需要或需要最低限度的机械力，这一事实进一步消除 了穿透深层组织的风险。文献中报道了为实现充分吸脂，用力过度造成的 组织例如肠、肝和肺的穿透。

参考文献：(通过引用合并于此)

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