用于合成8-{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基-8-苯基-1,7-二氮杂-螺4.5癸-2-酮化合物的方法和中间体

摘要

本申请公开合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的新方法，该化合物可例如作为NK-1抑制剂化合物用于药物制剂，所述方法中使用的中间体和用于制备所述中间体的方法，本发明还公开从N-杂环卡宾(carbine)金属络合物去除金属的方法。

说明书

本申请是申请日为2009年9月4日，申请号为200980144713.2，发明 名称为“用于合成8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8- 苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体”的中国专利 申请的分案申请。

技术领域

本申请涉及可用于制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}- 甲基]-8-苯基-1，7--二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和可用于其合成 的中间体及由其制备的中间体化合物。

背景技术

在此部分或本申请任何部分中任何出版物、专利或专利申请的识 别不是承认此出版物为本发明的现有技术。

2006年5月23日颁布的美国专利号7,049,320(′320专利)描述制 备二氮杂螺癸-2-酮，例如，8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲 基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双 -(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I 的化合物)，所述专利的公开内容全文通过引用结合到本文中。

′320专利中所述的化合物被分类为速激肽化合物，并且为神经肽 神经激肽-1受体的拮抗剂(在本文中称为“NK-1”受体拮抗剂)。其他 NK₁受体拮抗剂及其合成已描述于例如Wu et al，Tetrahedron 56. 3043-3051(2000)；Rombouts et al，Tetrahedron Letters 42. 7397-7399(2001)；Rogiers et al，Tetrahedron 57.8971-8981(2001)及已 公布的国际申请号WO05/100358，这些文献各自全文通过引用结合到 本文中。制备式I化合物的方法也公开于2008年3月20日提交的美 国申请号2008/003640(′640申请)。

“NK-1”受体拮抗剂已显示为例如治疗疼痛、炎症、偏头痛、呕吐 (呕吐)和伤害感受的有用治疗剂。在上述′320专利中公开的很多化合 物中有几种新的二氮杂螺癸-2-酮，包括式I的化合物，可用于治疗与 任何呕吐源相关的恶心和呕吐，例如，与从麻醉或化疗治疗恢复相关 的呕吐(化疗诱发的恶心和呕吐，在本文中称为CINE)。

在提供8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7- 二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物中，在′320专利中描述的制备式I的化合 物的合成方法一般按照流程A。

流程A

′320专利中所述制备式I的化合物的方法从市售原料在18个单独 步骤中进行，在′320专利中所述方法的很多步骤中，中间体化合物必 须在用于随后步骤之前分离或分离并纯化，通常为此利用柱层析。通 常，在′320专利中所述的合成流程消耗大于需要百分数的起始化合物 和中间体化合物，产生不需要的异构体。

在′640申请中所述的制备式I化合物的方法一般按照流程B：

流程B

流程B中所述的方法包括与流程A相比约一半步骤数，并且比 流程A以更大产率制备化合物，然而，两种流程均有差的非对映异构 选择性。

因此，需要具有改善的非对映异构选择性的更收敛和有效的方 法。

发明内容

需要一种制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯 基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的合成流程，所述合成流程具有减 少的步骤数，提高非对映异构选择性，并提供获得实际规模的反应流 程，最高达适用于工业规模制备的批量大小。

这些和其他目的有利的由本发明提供，一方面，如流程I所示， 为一种制备(5S，8S)-8-[{1-(R)-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲 基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐一水合物，即式VIII的化 合物的方法。

流程I

其中所述方法包括：

a)提供式VIa[5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-乙氧 基]-甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮][盐2]的 盐化合物，其中“盐2”表示至少一个质子结合到式VIa化合物中的碱 官能团，例如氮电子对，从而形成铵阳离子，并与配位阴离子部分缔 合，例如酸的共轭碱，并用闭环易位催化剂，使式VIa的二烯-胺盐化 合物环化；

b)使来自步骤a)的环化产物转化成盐，以得到式VII [(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二 氮杂螺[4.5]癸-9-烯-2-酮]盐3的化合物，其中“盐3”表示至少一个质子 结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；

c)用例如式M-OH的碱氢氧化物处理步骤(b)中提供的式VII的盐 化合物，其中“M”为碱金属或碱土金属，以提供式VIIb的相应游离碱 化合物，还原式VIIb的游离碱化合物，并用HCl处理还原产物，以 得到式VIII的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物；和

d)任选使式VIII的HCl盐重结晶，从而得到式Ia的化合物。

在流程I的一些实施方案中，优选对式VII的盐化合物进行步骤 “c”中的还原，而不由其释放游离碱形式，并回收由其产生的经还原盐 产物，而不是沉淀游离碱还原产物的盐。

在本发明的一些实施方案中，优选流程I的步骤(a)在足量所加的 酸存在下进行，以减小所用闭环易位催化剂的负载量(存在的催化剂的 量)。

在步骤(a)中使用所加酸的流程I的一些实施方案中，优选使用具 有约等于或小于在反应中环化的式VI的二烯化合物的pKa的酸，例 如，具有等于或小于6.5的pKa的酸。在步骤(a)中使用所加酸的流程 I的一些实施方案中，优选酸为(i)无机酸，例如HCl、HBr或硫酸；(ii) 单或二有机酸，例如乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸或酒石 酸；或(iii)磺酸，例如烷基磺酸或经取代的烷基磺酸，例如甲磺酸、 4-甲基苯磺酸一水合物或三氟甲磺酸，或芳族芳基磺酸，例如对甲苯 磺酸或经取代的芳基磺酸。在步骤2中使用过量酸的一些实施方案中， 酸优选为芳基磺酸，更优选为对甲苯磺酸。在步骤2中使用过量酸的 一些实施方案中，优选以相对于反应混合物中初始存在的底物 (substrate)的量约0.1至约2.0当量的量加入酸。

在流程I的一些实施方案中，优选在步骤(a)通过流程Ia所示的方 法进行环化反应。

流程Ia

其中

结构XX的化合物的虚线表示任选的双键，“盐2”如上定义；

Ar为芳基部分，例如苯基或2，4，6-三甲苯基(2，4，6-三甲基苯基)；

L为P(R^2a)₃，其中R^2a独立选择，为苯基、芳基、烷氧基苯基或 烷基；

M为钌、钯或铱的金属；

X为卤素；

R为H、芳基或杂芳基；并且

HX为酸性物质，优选其中”X”为卤素，例如氯离子、溴离子或碘 离子；硫酸根；亚硫酸根；或磺酸根部分，例如甲磺酸根、三氟甲磺 酸根或芳基磺酸根，例如甲苯磺酸根，

所述方法包括：

(i)使式VI的仲胺盐与式HX的酸接触；

(ii)优选以相对于所用式VI化合物量的亚化学计量的量，将闭环 易位催化剂加入到来自步骤(i)的混合物；和

(iii)加热混合物，以使式VI的化合物环化。

在流程Ia的一些实施方案中，在反应中使用的闭环易位催化剂优 选选自式XXa、XXb或XXd的化合物：

其中金属(M)优选为过渡金属，具有提供8个“d”轨道电子的形式 氧化态(第8族过渡金属，例如钌、钯或铱，或第6族过渡金属，例如 钼)，“L¹”为具有基本上π反键合(backbonding)能力的σ键合的碳配位 体，例如式XXa和XXd的化合物中所示的咪唑配位体，L²为单齿配 位体，例如，膦配位体，例如(Cy₃P)，或者如所示，L²任选结合到卡 宾(carbene)配位体的R³取代基，并且在任选通过R³结合到卡宾配位 体时，如L²和R³之间的半圆虚线所示，L²形成二齿配位体，并且L²为螯合部分，例如，氧、磷或氮部分，例如式XXd催化剂中所示烷氧 基苄叉基二齿配位体中的氧部分，例如异丙氧基-苄叉基配位体，R¹独立选自芳基、杂芳基、烷基或氢，R³为烷基杂芳基或芳基，例如苯 基部分，或者在R³不结合到L²时，R³可以为氢，(X)为强酸的共轭碱， 优选X为磺酸根部分，例如甲苯磺酸根，或卤素部分，例如氯离子。

应理解，在以上所示的反应流程I中，虽然式Ia的化合物为(S，S，R) 对映异构体，但本发明的方法可使用适合立体异构体构型的原料，以 制备式I的化合物的所有异构体，即，

在本发明的一些实施方案中，优选由流程Iaa的方法提供流程I 中所用式VIa的化合物

流程Iaa

其中所述方法包括：

a)提供式III的吡唑烷-5-酮(pyrazolo-5-one)；

b)提供式IV[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲 基)-1-苯基丙-2-烯基)胺的游离碱化合物，并使其与步骤(a)中提供的式 III的化合物反应，以得到式V[((5R)-5-((Z)-{[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5- 双(三氟甲基)-苯基]-乙氧基}甲基)-1-苯基丙-2-烯-1基]亚氨基}甲 基)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮)]的二烯-亚胺；

c)还原步骤(b)中制备的式V的二烯-亚胺化合物，以得到相应的 二烯-胺化合物，并使其转化成式VI[5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3，5-双-(三氟 甲基)-苯基]-乙氧基]-甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2- 吡咯烷酮]的相应盐化合物[盐2]，其中“盐2”表示至少一个质子结合到 式VI化合物中的碱官能团，例如化合物中氮原子中的电子对，并与 配位阴离子部分缔合。

在本发明的一些实施方案中，优选通过用适合的碱(例如三乙胺) 处理式II(3R)-(1，1-二甲基乙基)-7aR-乙烯基四氢-1(R/S)-羟基-3H，5H- 吡咯并[1，2-c]唑-5-酮，提供流程1aa的步骤(a)中式III的吡咯烷-5- 酮化合物。在本发明的一些实施方案中，优选通过用水溶性碱(例如氢 氧化钠)处理式IVa的相应盐化合物，提供流程1aa的步骤(b)中式IV 的游离碱化合物，

其中“盐1”表示至少一个质子结合到式IVa化合物中的碱官能团， 例如胺取代基，并与配位阴离子部分缔合。制备式IVa的盐化合物所 用的适合酸为例如有机酸，例如马来酸、琥珀酸或苹果酸；和无机酸， 例如HCl、HBr和HI。

在本发明的一些实施方案中，在步骤中2，优选闭环易位催化剂 为流程4(以下)中所述式XX的闭环易位催化剂。

在本发明的一些实施方案中，优选用流程2步骤2-3等所示的方 法制备式IV的中间体。在一些实施方案中，优选提供用于制备式IV 化合物的结构X的中间体，如流程II步骤2-1和2-2所示。

流程2

其中所述方法包括：

步骤2-1：

使所示的2-苯基甘氨酸衍生物与PhCH(OCH₃)₂环化，以得到式 IX的唑烷酮，其中Cbz为羧基苄基-胺保护基；

步骤2-2：

使式IX的化合物与[3，5-双(三氟甲基)苯基]-乙氧基-溴甲基醚结 合，以得到式X的内酯；

步骤2-3：

还原式X的内酯，以得到式XI的内半缩醛；

步骤2-4：

使式XI的内半缩醛的环打开，以得到式XII的醛；

步骤2-5：

使式XII的醛转化成式XIII的烯基胺；和

步骤2-6：

使式XIII的烯基胺脱保护，并使如此得到的相应游离碱转化成式 IV的盐。

在本发明方法的一些实施方案中，优选根据流程3所示的方法制 备式II的中间体。

流程3

其中所述方法包括：

步骤3-1：

用三甲基乙醛和甲磺酸处理焦谷氨酸，以得到式XIV的 (3R，6S)-3-叔丁基二氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5(6H)-二酮；

步骤3-2：

使式XIV的吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5(6H)-二酮与甲酸甲酯反 应，以得到式XV的吡咯并[1，2-c]唑-7a-甲醛；

步骤3-3：

使式XV的甲醛转化成式XVI的7a-乙烯基-二氢-吡咯并 [1，2-c][1，3]唑-1，5-二酮；和

步骤3-4：

还原式XVI的二酮，以得到式II的(3R)-1，1-二甲基-7a(R)-乙烯基 -四氢-1(R/S)-羟基-3H，5H＝吡咯并[1，2-c]唑-5-酮。

本发明的另一方面涉及在流程1-3所示方法中使用或制备的以下 新中间体：

流程4显示在闭环后完成从反应混合物去除易位催化剂的化学方 法。在本发明的一些实施方案中，优选在流程1所示反应步骤2结束 用流程4所示的化学方法，去除与环化反应中所用易位催化剂缔合的 金属。因此，流程4显示去除式XXa′的易位催化剂，优选式XXa′的 络合物为N-杂环卡宾金属络合物，但应理解，可用此方法从反应混合 物化学去除任何金属易位催化剂。

流程4

其中

虚线表示任选的键；

Ar为苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二甲基苯基；

M优选为过渡金属，具有提供8个“d”轨道电子的形式氧化态(第 8族过渡金属，例如钌、钯或铱)，或第6族过渡金属，例如钼；

L²为膦配位体，例如P(R)₃，其中“R”为苯基芳基或烷基，例如 (Cy)₃P，或者任选L²通过R³结合到卡宾取代基，如L²和R³之间的半 圆虚线所示，从而形成二齿配位体，其中L²为螯合部分，例如，氧、 磷或氮部分，例如式XXd(本文中)催化剂中所示异丙氧基-苄叉基二齿 配位体中的氧部分，

R¹独立选自芳基、烷基或氢；

R²为H、OH或＝O；

R³为芳基、烷基或苯基部分或H(如果L²不结合到R³)，并且

(X)为强酸的共轭碱，例如卤素、硫酸根、亚硫酸根或磺酸根阴 离子，优选“X”为磺酸根阴离子(例如甲苯磺酸根)，或者为氯离子或溴 离子的卤素部分，

所述方法包括：

(i)在包含水不混溶有机溶剂和式[XX]、[XXa]、[XXb]或[XXd]的 至少一种N-杂环卡宾金属络合物的溶液存在下，加热还原剂的水溶液 的混合物，优选还原剂为焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)、亚硫酸钠(Na₂SO₃)、 亚硫酸氢钠(NaSO₃H)、次磷酸(次膦酸H₃PO₂)、甲酸钠(NaOCHO)或亚 磷酸钠盐(NaH₂PO₃)或两种或更多种的混合物；和

(ii)通过(a)过滤，在金属络合物为不溶性时；或者(b)在金属络合 物为可溶性时，使金属络合物吸收进入含水层，并分离有机和含水层， 在加热步骤(i)后从有机层分离式ML₂的金属络合物。

在一些实施方案中，优选在相转移催化剂存在下进行流程4的方 法，相转移催化剂如季铵盐，例如式[(R^a3)₄N]⁺X^-的季铵盐，其中R^a3为烷基，例如正丁基，X为卤离子、磺酸根或硝酸根。

在一些实施方案中，优选用以下物质作为还原剂：(i)一种或多种 无机盐化合物，例如Na₂S₂O₅、Na₂SO₃或NaH₂PO₃；(ii)亚磷酸，例如 H₃PO₂；(iii)一种或多种金属氢化物，例如氢化钠、硼氢化钠或氢化铝 锂；(iv)用氢和催化剂进行还原，催化剂如钯/碳；(v)有机还原剂，例 如抗坏血酸和草酸；(vi)过氧化氢；或(vii)一种或多种金属还原剂，例 如铜、锌、铁或镁。应理解，虽然流程4用式XXa的易位催化剂举例 说明，但如果在任何易位催化剂存在下使用，所述方法将得到类似结 果和优势。

通过以下详细描述，本发明的其他方面和优点将变得显而易见。

具体实施方式

制备式I的化合物的以前方法包括制备哌啶基部分，随后反应， 以加上螺吡咯烷基环，而目前要求保护的方法使3，5-双(三氟甲基)苯 基]乙氧基]甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮环 化。与前面方法比较，制备式I的化合物的本发明收敛而且更短，提 供改善的对映异构和非对映异构选择性，以较高产率提供所述化合 物，并且使用更容易，更成本有效。

在本文一般流程、实施例和整个说明书中所用的术语包括以下缩 写与其含义，除非在以后使用点另外说明，否则：Me(甲基)；Bu(丁 基)；t-Bu(叔丁基)；Cbz-(羧基苄基)；Et(乙基)；Ac(乙酰基)；t-Boc或 t-BOC(叔丁氧基羰基)；DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)； DIPEA(二异丙基乙胺)；RT(室温，一般25℃)；TFA(三氟乙酸)；TEA(三 乙胺)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；MTBE或TBME(叔丁基·甲基醚)； Me(甲基)；Mes，在用作结构取代基时(2，4，6-三甲苯基，其为2，4，6-三 甲基苯基部分)；Ph(苯基)；NaHMDS(六甲基二硅氨基钠)；DMI(1，3- 二甲基-2-咪唑烷酮)；AcOH(乙酸)；

LHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；

TMSCl(三甲基氯硅烷或三甲基甲硅烷基氯)；TFAA(三氟乙酸 酐)；和IPA(异丙醇)。

应理解，除非另外指明，本文所用以下术语具有以下含义：

烷基指具有1至6个碳原子的直链或支链脂族烃基。

卤素指卤素部分，例如氟、氯、溴或碘。

PTC，相转移催化剂，为促进反应混合物中反应部分或反应产物 从一相转移到另一相的试剂。

在结构上出现并使官能团结合到键位置中的结构的波状线 一般表示可能的异构体的混合物或其之一，例如含(R)-和(S)-立 体化学的异构体。例如，

表示含和/或之一或两者。

在本领域熟知，从其中在键末端无部分描绘的具体原子划出的键 表示通过那个键结合到那个原子的甲基，除非另外说明。例如：

表示

然而，在本文实施例中，有时在结构中明确包括CH₃部分。在本 文中，描绘甲基的任何常规的使用表示相当，并且为了方便，这些常 规可以互换使用，而不是要改变常规对描绘理解的含义。

用于化合物的术语“分离的”或“分离形式”是指所述化合物在从工 艺中分离后的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”是 指用本文所述或本领域的技术人员熟知的纯化方法，以可由本文所述 或本领域的技术人员熟知的标准分析技术表征的足够纯度获得后所 述化合物的物理状态。

在描绘本发明的反应流程中，包围结构的括号表示化合物不一定 在那个阶段纯化或分离，但优选直接用于下一步骤。另外，在一般反 应流程中的不同步骤不规定分离所需产物的分离或纯化方法，但本领 域的技术人员应认识到，可使用多种熟知的方法。

以下讨论流程1中所述方法的一般参数。

关于以上流程I，在一些实施方案中，一般根据以下反应流程进 行步骤1：

在一些实施方案中，优选通过进行步骤1a提供式III的化合物， 其中通过在约0℃至约80℃温度(优选约10℃至约60℃，更优选约20℃ 至约30℃)并经约3小时至约10小时，在与水混溶的溶剂(例如，低级 醇，即具有约1至约6个碳原子的醇，例如乙醇、甲醇、异丙醇、丁 醇或其混合物)中，用碱(例如，低级烷基胺，例如，叔胺，例如，三 乙胺、二异丙基乙胺或三丁基胺)处理，使式II的化合物转化成式III 的化合物。

在步骤1b，将式III的化合物例如作为来自步骤1a的混合物加入 到式IV的游离碱的溶液，并加热，以使两者反应。加入后，将混合 物加热到回流，并通过共沸蒸馏去除反应中产生的水，以驱动反应。 在一些实施方案中，通过用溶于低极性溶剂(例如，甲苯)或非极性溶 剂（例如，二甲苯)或两者的混合物的水溶性碱(例如NaOH)，处理式IVa 的盐，从式IVa的盐制备式IV的游离碱。

在一些实施方案中，在步骤1c，为了得到式VI的游离碱，优选 在酸存在下，例如乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸或三氟甲磺酸及其 混合物，用氢化物源还原步骤1b的产物，例如，金属氢化物还原剂， 例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方 案中，优选在甲苯、乙腈、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙 酸异丙酯或其两种或更多种的混合物中进行反应。在一些实施方案 中，进行此反应优选在约0℃至约80℃温度，优选约10℃至约60℃， 更优选约15℃至约25℃。在一些实施方案中，此反应优选进行约2 小时至约10小时。在得到式VI的游离碱后，通过用酸试剂处理使其 转化(步骤1c′)成式VIa的盐化合物，酸试剂如对甲苯磺酸、甲磺酸、 三氟甲磺酸、三氟乙酸、HCI、HBr或硫酸。在一些实施方案中，优 选在水混溶性溶剂中转化成式VIa的盐化合物，溶剂如具有约1至约 6个碳原子的烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇及其异 构体或其两种或更多种的混合物，随后分离盐产物。

在步骤2，使式VIa的盐化合物转化成游离碱，然后用闭环易位 催化剂环化，并再次使所得产物转化成盐，并分离。

闭环易位催化剂优选为含金属与卡宾配位体的催化剂，例如式 XX的催化剂：

其中金属(M)优选为过渡金属，具有提供8个“d”轨道电子的形式 氧化态(第8族过渡金属，例如钌、钯或铱)，或第6族过渡金属，例 如钼；(X)为强酸的共轭碱，优选X为磺酸根部分，例如甲苯磺酸根； 或卤素部分，例如氯离子；(L¹)为具有基本上π反键合能力的σ键合 的碳配位体，例如式XXa的催化剂所示，咪唑烷配位体(其 中Ar为芳基部分，例如苄基、苯基或2，4，6-三甲苯基(2，4，6-三甲基苯 基)部分)，L²为膦配位体，例如(Cy₃P)，或者如所示，L²任选结合到 R³，如L²和R³之间的半圆虚线所示，在L²通过R³结合到卡宾部分 时，它形成二齿配位体，并且L²为螯合部分，例如，氧、磷或氮部分， 例如式XXd催化剂中所示异丙氧基-苄叉基二齿配位体中的氧部分， R¹独立选自芳基、烷基或氢，R³为烷基或苯基部分，或者在R³不结 合到L²时，R³可以为氢。

适合的闭环易位催化剂可以购得，例如(i)美国专利号6,215,019 描述为“Grubbs第一代催化剂”的催化剂和已公布PCT申请WO 99/51344和WO 00/71554描述为“Grubbs第二代催化剂”的催化剂以及 已公布PCT申请PCT/US01/24955描述为“Hoveyda-Grubbs第一代和 第二代催化剂”的催化剂，两者均购自Materia；(ii)已公布国际申请公 布号WO 2007/003135所述的Zhan催化剂，购自Zannan Pharma；以 及(iii)已公布国际申请公布号WO2004/035596所述的Grela催化剂， 购自Boehringer-Ingelheim。在本发明的一些实施方案中，优选使用以 下的催化剂，所述催化剂具有(i)螯合异丙氧基苄叉基配位体；和(ii) 双(2，4，6-三甲基苯基)取代的N-杂环卡宾配位体，例如Hoveyda-Grubbs 第二代催化剂。

在一些实施方案中，优选利用下式的催化剂：

在一些实施方案中，优选利用下式的催化剂：

其中R⁴为“H-”、硝基部分(-NO₂)或磺酰胺基部分(-SO₂N(R⁵)₂)， 其中R⁵为10个碳原子或更少碳原子的烷基部分。

关于流程1步骤2，在一些实施方案中，优选使用反应混合物， 该反应混合物以相对于反应混合物中开始存在的式V的化合物的量 约100％摩尔至约0.1％摩尔的量负载闭环易位催化剂(催化剂负载)， 更优选所用催化剂为约20％摩尔至0.1％摩尔，更优选约10％摩尔至 约0.5％摩尔。如上提到，在步骤2酸加到反应混合物，例如4-甲基苯 磺酸一水合物或甲苯磺酸，可减少在给定反应条件下底物完全或几乎 完全转化所需的反应混合物催化剂负载量。以下表I显示不同量对甲 苯磺酸加入到反应混合物并作为催化剂负载量的函数观察加酸和不 加酸的底物转化量得到的结果。在加酸减少催化剂负载量的一些实施 方案中，优选酸以相对于反应混合物中初始存在的底物的量约0.01当 量(eq.)至约2当量(eq.)的量加入，更优选酸以约0.1eq.至约1.8eq.的量 加入，更优选酸以相对于反应混合物中初始存在的底物的量约0.2eq. 至约1.5eq.的量加入。

不想受理论限制，发明人相信，通过向反应混合物加入具有 pKa≤6.5(中间体IV的计算pKa)的酸，可达到在步骤2用所加酸减少 催化剂负载量的最佳结果。相信不同类型的酸可用于减少达到底物高 转化所需的催化剂负载量，例如但不限于(i)无机酸，例如HCl、HBr、 HI、磷酸或硫酸或其混合物；和(ii)有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲 磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、卤素取代 的苯磺酸或杂芳族磺酸或其混合物。

表I：转化率vs.催化剂负载量vs.所含的TsOH

关于表I，进行流程I的步骤2的环化反应(以上)利用相对于待环 化底物的量0至约2摩尔当量(eq.)的所加酸。这些数据显示，在步骤 2中酸加到反应混合物可使达到高百分数底物转化率的反应混合物中 所需的催化剂负载量按大于4.5的系数减少。因此，在不加酸下达到 接近100％底物转化率需要7％摩尔或更多负载量时，可在反应混合物 中用1.0％摩尔催化剂负载量与150％摩尔另外的酸联合达到接近 100％底物的转化率。

在一些实施方案中，优选在含非配位介质极性溶剂的无水经脱气 (例如，使用N₂)反应介质中，进行步骤2的闭环反应，溶剂如甲苯、 三氟甲苯、氯苯、苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。一般反 应在大气压或略高于大气压的压力进行。在一些实施方案中，进行闭 环易位反应优选通过催化剂溶于与反应溶剂相同或相似的溶剂，并经 约30分钟缓慢加入催化剂溶液，同时使反应混合物温度保持在约20℃ 至约100℃，优选约30℃至约90℃，更优选约60℃至约80℃。

在一些实施方案中，在环化反应结束，优选用流程4中所述的方 法从催化剂去除金属，即，用还原剂的水溶液处理闭环步骤的产物， 并使所得金属物质萃取进入含水层。适合的还原剂包括但不限于无机 试剂，例如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、甲酸钠、硼氢 化钠及其衍生物。

在利用流程4的方法从易位催化剂去除金属的一些实施方案中， 也优选在反应混合物中利用相对于所用还原剂的量约0.05％摩尔PTC 至相对于所用还原剂的量约200％摩尔PTC的相转移催化剂(PTC)，优 选利用相对于所用还原剂的量约0.1％摩尔至约100％摩尔的PTC。用 于所述方法的适合相转移催化剂包括但不限于式(R*₄N⁺X^-)的季铵盐， 其中“R*”为本文定义的烷基，“X”为阴离子，优选X为Cl^-、Br^-、I^-、 F^-或NO₃^-。发明人意外地发现，当此方法在适合相转移催化剂存在下 进行时，PTC允许在较低温度(例如低至25℃)在较短时间(例如，在小 于1小时内)完全进行还原，或者根据所选择温度方案，与相转移催化 剂不存在下达到完全还原所需的相比，反应时间减少并且反应温度降 低。

在一些实施方案中，优选通过用试剂处理含环化产物的反应混合 物使已去除催化剂的环化产物转化成盐，所述试剂包括：(i)无机酸， 例如HCl、HBr、HI、H₃PO₄或H₂SO₄；(ii)有机酸或经取代的有机酸， 例如马来酸、富马酸、酒石酸或三氟乙酸；(iii)磺酸或经取代的磺酸， 例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在 一些实施方案中，优选制备式VI的化合物的HCl盐。

关于流程I，在步骤3，使式VII的盐转化成游离碱形式。在一些 实施方案中，优选通过用碱处理式VII的化合物完成转化，碱如NaOH、 KOH、NaOR(其中“R，”为含约1至约12个碳原子的烷基)。在一些实施 方案中，步骤3中式VII化合物的转化在反应溶剂中进行，包括低极 性有机溶剂，例如甲苯、二甲苯、醚(例如乙醚和甲基·叔丁基醚)，以 得到VII的游离碱，随后，通过氢化将游离碱还原成式VIII的化合物， 例如，在氢化催化剂存在下用氢处理，氢化催化剂如钯/碳、铂/碳、 氧化钯、钌或Wilkinson催化剂或其混合物。在一些实施方案中，进 行步骤3优选在低极性有机溶剂中，例如甲苯或二甲苯，或者在极性 有机溶剂中，例如醇(C1至C12直链或支链烷基)或醚，或在水中，或 在其两种或更多种的混合物中。在一些实施方案中，在氢化还原完成 后，例如通过过滤从反应混合物去除在步骤3使用的催化剂，然后用 酸处理反应混合物中的产物化合物，以产生相应的盐，例如，在此步 骤用HCl处理产物化合物的实施方案中，作为盐酸盐水合物得到式 VIII的化合物(流程I)。

发明人已意外的发现，关于以上流程I，或者可直接还原式VII 的四氢吡啶盐化合物，以产生相应的胺-盐化合物。在式VII的化合物 为盐酸盐时，还原式VII的盐化合物直接产生式VIII的盐酸盐水合物， 而不必产生四氢吡啶的中间体游离碱形式，即式VIIb的化合物。在利 用直接还原式VII的四氢吡啶盐化合物的一些实施方案中，优选在还 原反应完成后，使还原中使用的催化剂从反应混合物通过机械方法去 除，例如，通过过滤，并从滤液回收所得胺盐。

为了直接还原式VII的盐化合物而不首先提供四氢吡啶的游离碱 形式，发明人已意外的发现，反应优选在以下溶剂中进行，所述溶剂 为(i)低极性有机溶剂，例如甲苯或二甲苯或其混合物；(ii)极性有机溶 剂，例如包含约1个碳原子至约12个碳原子的醇或其两种或更多种 的混合物；(iii)包含约2至约12个碳原子的有机醚或其两种或更多种 的混合物；和(iv)水，或其任何两种或更多种的混合物。

将四氢吡啶化合物的盐形式还原成相应环己基胺的此类方法包 括在氢化催化剂存在下用氢处理式VII的化合物。适合的氢化催化剂 包括例如钯/碳、氧化钯、铂/碳、钌和Wilkinson催化剂或其两种或更 多种的混合物。

在一些实施方案中，在流程I的步骤3后，优选进行步骤4，从 醇/水溶液使步骤3的产物重结晶，从而提供式Ia的化合物的需要的 结晶形式。用于进行步骤4的适合醇溶剂包括但不限于具有约1至约 12个碳原子的醇或其两种或更多种的混合物。作为重结晶的替代，可 使式VIII的化合物悬浮于甲苯，悬浮液用含水NaOH萃取，然后用 HCl处理，以沉淀式Ia的化合物。

如上提到，在本发明的一些实施方案中，优选用流程2所示的方 法制备式IV的中间体。在用流程2的方法提供式IV的化合物的一些 实施方案中，优选在进行流程2中使用以下流程2ab中所示的条件和 参数。

流程2ab

在流程2ab的方法中，步骤2-1至2-3描述于以上提到的美国专 利号7,049,320(′320专利)实施例第43至44栏，化合物1至3和从进 行流程2ab所示步骤2-5.1得到的氧化三苯基膦的去除描述于欧洲已 公开申请号EP 0850902的4至5页。

在一些实施方案中，优选在溶剂中用碱进行流程2ab的步骤2-4， 碱如KHCO₃或NaHCO₃，溶剂如NMP、水、乙腈和水的混合物或丙 酮和水的混合物。在一些实施方案中，优选搅拌反应混合物，同时使 反应混合物保持在约0℃至约60℃，优选约5C至约50℃，更优选约 15℃至约25℃，并且在搅拌一段时间后，将反应混合物加热到小于约 90℃温度，优选小于约70℃温度，更优选约45℃至约55℃，随后使 反应混合物冷却到环境温度(一般约25℃)，并用有机溶剂萃取环境温 度反应混合物，有机溶剂如甲基·叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸 异丙酯、甲苯、二甲苯或其两种或更多种的混合物。

进一步参照流程2ab，在-20℃至60℃温度，优选5至40℃，更 优选10至25℃，通过将步骤2-4的产物加入到有机溶剂(例如甲苯、 THF、MTBE)中Ph₃PCH₃X(X＝Cl、Br或I)和六甲基二硅氨基钠或锂或 二异丙基氨基锂、醇钠或醇钾的混合物，进行步骤2-5。将反应混合 物温热至室温，并搅拌，然后冷却到-30至40℃，优选-20至30℃， 更优选-10至20℃，用稀乙酸猝灭反应，并用碳酸氢钠溶液洗涤。产 物用MgCl₂处理，并在室温搅拌，然后用硅胶处理。过滤固体得到式 XIII的化合物。

在步骤2-6，粗产物式XIII用TMSI(三甲基碘硅烷)处理，并用约 1至约12个碳原子的醇猝灭反应，从而提供(参照流程I，步骤1b)式 IV的游离碱。如流程2ab的步骤2-6所示，用酸处理所提供式IV的 游离碱，例如马来酸、盐酸和氢溴酸，以生成相应的盐，优选使用马 来酸，从而提供式IVa的相应马来酸盐化合物。在一些实施方案中， 优选使盐结晶，从而从甲苯和抗溶剂提供盐的结晶形式，抗溶剂如己 烷、庚烷或辛烷。

如上提到，在本发明的一些实施方案中，优选用流程3所示的方 法制备式II的中间体。在用流程3的方法提供式II的化合物的一些实 施方案中，优选在进行流程3中使用以下流程3ab中所示的条件和参 数。

流程3ab

关于流程3ab，在一些实施方案中，优选用几种方法之一进行步 骤3-1：

a)使焦谷氨酸与二甘醇二甲醚、三甲基乙醛和强酸(例如甲磺酸) 一起回流；或者

b)将焦谷氨酸与三甲基乙醛和强酸(例如甲磺酸)一起加热；或者

c)使焦谷氨酸与六甲基二硅氮烷一起回流，然后使产物与三甲基 乙醛和甲磺酸反应；或者

d)将焦谷氨酸和三乙胺与三甲基氯硅烷一起加热，然后使产物与 三甲基乙醛和强酸(例如甲磺酸)反应；或者

e)将三氟乙酸酐加入到焦谷氨酸、三甲基乙醛和强酸的混合物， 并使温度保持在约50℃至约100℃，直到反应完成。

在方法(a)中，在三甲基乙醛和强酸存在下，通过使焦谷氨酸在二 甘醇二甲醚溶剂中回流，制备式XIV的化合物。在一些实施方案中， 强酸优选为三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、 对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在方法(a)的一些实施方案中，与焦谷氨 酸一起回流在回流装置上用Dean Stark除水装置在回流温度，在共溶 剂存在下进行，直到反应完成，共溶剂如甲苯、二甲苯、环己烷、THF 或其两种或更多种的混合物。

在方法(b)中，没有在方法(a)中使用的二甘醇二甲醚溶剂，在允许 除水的装置中加热焦谷氨酸与三甲基乙醛和强酸的混合物，例如Dean Stark除水装置。在方法(b)中，如方法(a)中那样，在一些实施方案中， 优选选择强酸为三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在一些实施方案中，将混合物加热 到回流，一般约100℃至约120℃，同时使水通过阱共沸馏出，并继 续回流，直到除水完全。在工作台规模设备中，这一般在约14.5小时 内完成。

在方法(c)中，将溶剂中焦谷氨酸和六甲基二硅氮烷加热到回流经 历约6小时至约12小时，溶剂优选为二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚、 甲苯或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。向产物加入三甲基乙醛和强酸，例如 三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸 或对硝基苯磺酸，并将所得混合物加热到90℃经历约4小时至约12 小时。

在方法(d)中，将三甲基氯硅烷加入到甲苯中焦谷氨酸和三乙胺的 混合物，同时使温度保持在30℃下，然后将混合物加热到回流，直到 甲硅烷基化完成。将所得三甲基甲硅烷基保护的化合物加入到溶剂， 例如N-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈，用三甲基乙醛和强酸处理，强酸如 三氟乙酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸 或对硝基苯磺酸，将反应混合物温度保持在约50℃至约100℃，优选 约60℃至约90℃，更优选约70℃至约85℃，直到反应完成，一般约 18小时至约24小时。

在方法(e)中，制备焦谷氨酸、三甲基乙醛和强酸的混合物，并向 其加入三氟乙酸酐。在一些实施方案中，强酸选自有机酸，例如三氟 乙酸；无机酸，例如磷酸或硫酸；磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸。在一些实施方案中，优选在有 机溶剂中进行反应，例如甲苯或N-甲基-吡咯烷酮。在一些实施方案 中，优选使反应混合物保持在约70℃至约95℃温度，更优选温度保 持在约80℃至约95℃。一般使反应混合物保持在所需温度范围，直 到反应完成，一般约5至约10小时。

在步骤3-2中，使式XIV的化合物与下列物质混合：(i)溶剂，优 选为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)或四氢呋喃；(ii)甲酸甲酯或甲酸乙 酯；和(iii)任选的路易斯酸，例如CuCl或ZnCl₂。在利用路易斯酸时， 路易斯酸一般以相对于所用式XIV化合物的量最多约1eq.的量加入。 在一些实施方案中，在此步骤中用路易斯酸增加产率，并简化反应混 合物的后处理。在成分加入后，使反应混合物冷却到约[-100]C至约 [-55]℃温度，然后保持反应混合物温度，并向反应混合物加入双(三甲 基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)，随后加入三甲基氯硅烷(TMSCl)。加入 完成后，使反应混合物温热至约0℃至约[+10]℃温度，并与柠檬酸或 乙酸溶液的等分试样混合。所得中间体用三氟乙酸处理，以得到式 XV的吡咯并[1，2-c]唑-7a-甲醛。

在步骤3-3中，通过Wittig反应使式XV的甲醛转化成式XVI的 7a-乙烯基-二氢-吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5-二酮，例如，通过在约 [-20]℃至约[+60]℃温度，优选约[-10]℃至约[+30]℃，更优选约[+5]℃ 至约[+15]℃，在有机溶剂中，优选甲苯、THF或MTBE，用卤化甲基 三苯基磷(卤离子＝Cl、B或I)和六甲基二硅氨基钠或锂或二异丙基 氨基锂、醇钠或醇钾处理，然后通过加入NaCl和乙酸使反应混合物 猝灭。产物用MgCl₂处理，如此生成的MgCl₂-氧化三苯基膦络合物通 过过滤从反应混合物分离。使保留在反应混合物中的产物从甲苯和庚 烷结晶，以得到式XVI的化合物。

在步骤3-4中，使式XVI的化合物溶于醚溶剂，醚溶剂优选为四 氢呋喃或MTBE，或溶于低极性有机溶剂，例如甲苯。使反应混合物 保持在约[-40]℃至约0℃温度，优选约[-30]℃至约[-5]℃，更优选约 [-25]℃至约[-15]℃，然后用氢化三(叔丁氧基)铝锂、氢化铝锂或氢化 二异丁基铝锂处理，使温度经约10小时至约16小时升高到约[-10]℃ 至约[+10]℃，并保持，直到反应完成。在反应完成时，反应混合物用 乙酸酯溶剂猝灭，乙酸酯溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙 酯，然后依次与酸(优选冰乙酸或三氟乙酸)等分试样接触，然后与十 水硫酸钠等分试样接触，以得到式II的化合物。

对于要求保护的中间体化合物本身，即，

在一些实施方案中，优选使化合物IV分离为马来酸盐，包括其 水合物，或分离为盐酸盐，包括其水合物。在一些实施方案中，优选 使式VI和VII的化合物分离为盐酸盐或4-甲基-苯磺酸盐，更优选4- 甲基-苯磺酸盐的水合物。

如上提到，在流程1的步骤2结束时，可用以上流程4中所示的 方法从闭环易位反应的反应混合物去除金属，从而使金属循环，并提 供基本上不合来自易位催化剂污染的中间体化合物产物。

关于本文以上所示的流程4，发明人意外的发现，在闭环反应完 成时，通过用与易位催化剂反应的还原剂处理含易位催化剂的反应混 合物，可从反应混合物去除易位催化剂。流程4中所述的方法包括， 通过使反应混合物与含还原剂的水溶液接触，使催化剂在含水不混溶 溶剂的反应混合物中还原，其中易位催化剂的还原产物可溶于含水 层，并因此利用两层的不混溶性例如通过分离或滗析从有机层物理分 离，或者不溶于有机或含水层，并因此通过过滤从反应混合物物理分 离。

关于进行以上流程4中所述的易位还原反应，适合的还原剂包括： (i)一种或多种无机盐化合物，为Na₂S₂O₅、Na₂SO₃、NaSO₃H、NaOC(O)H 或NaH₂PO₃；(ii)亚磷酸，例如H₃PO₂；(iii)一种或多种金属氢化物， 例如氢化钠、硼氢化钠或氢化铝锂；(iv)氢，在还原催化剂存在下，例 如钯/碳；(v)有机还原剂，例如抗坏血酸和草酸；(vi)过氧化氢；或(vii) 能够进行还原反应的一种或多种金属，例如铜、锌、铁或镁。

在一些实施方案中，优选在反应中包含无机盐化合物，无机盐化 合物可在反应中作为相转移催化剂(PTC)，例如季铵盐，例如 (CH₃(CH₂)₃)₄N⁺X^-，其中X优选为氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、 硫酸氢根(HSO₄^-)、硫酸根(SO₄^-2)或硝酸根阴离子。发明人意外地发现， 包含PTC可允许反应在低至约20℃的温度进行，而没有PTC，反应 就需要约40℃的温度才能进行。另外，在反应中存在PTC可显著减 少在特定温度完成反应所需的时间，例如，使特定温度需要约1小时 反应时间的反应减少至约6分钟。

因此，在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的 一些实施方案中，优选利用含水不混溶溶剂的反应混合物，水不混溶 溶剂如甲苯、三氟甲苯、氯苯、苯、二甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷或 其两种或更多种的混合物。在用流程4的反应方法去除合成中闭环所 用易位催化剂的一些实施方案中，优选在约20℃至约100℃温度进行 还原反应。在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的 一些实施方案中，优选反应进行约0.1小时至约24小时。通常，在用 此方法去除易位催化剂时，反应继续，直到已还原所有的易位催化剂。 在还原反应结束，经还原的金属，一般为ML₂络合物形式，可溶，因 此在反应过程中被萃取到含还原剂的水溶液，或者不溶于有机或含水 层，因此，从有机和含水混合物沉淀。

在用流程4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的一些实 施方案中，在易位催化剂(例如，式XXa的易位催化剂)的“M”为钌时， 优选在氢作为还原剂存在下利用Na₂SO₅、Na₂SO₃或Pd/碳。在用流程 4的反应方法去除合成中闭环所用易位催化剂的一些实施方案中，在 易位催化剂(例如，式XXa的易位催化剂)的“M”为钌时，优选也包含 上述PTC，更优选在易位催化剂的“M”为钌的方法中，优选用 [(CH₃(CH₂)₃)₄N⁺(HSO₄^-)]或[(CH₃(CH₂)₃)₄N⁺]₂(SO₄^-2)]作为相转移催化 剂。

应理解，可用以上为在反应结束从反应混合物分离易位催化剂提 出的新方法从利用此类催化剂的其他反应干净地去除金属易位催化 剂，只要含金属的还原产物不溶于还原后得到的混合相反应产物，或 可溶于混合相反应产物的含水相。

以下实施例举例说明本发明的方法。除非另外说明，所有试剂均 为商品实验室级，并且到货即用。

实施例1

制备[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-1-苯 基丙-2-烯基]胺单马来酸盐

步骤1：

向室温NMP(200mL)中式XI的化合物(如WO 2003/054840所述 制备)(100.0g，154.9mmol)的溶液依次加入KHCO₃(4.6g，45.9mmol) 和水(3mL，166.7mmol)。在20℃剧烈搅拌所得混合物16小时。然后 使温度升高到50℃，并将反应搅拌另外2小时。在反应冷却回到室温 后，加入200mL水。所得溶液用TBME(2×200mL)萃取。合并的有机 层依次用水中14％NaHSO₃和7％AcOH的溶液(2×100ml)、饱和 NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，并在真 空中浓缩。将式XII的粗化合物带到下一阶段，不用进一步纯化。

¹H NMR(DMSO-d₆，600MHz)δ9.53(s，1H)，8.36(s，1H)，8.00(s，1H)，7.89(s， 1H)，7.34(m，10H)，5.09(dd，2H)，4.72(dd，1H)，4.03(d，1H)，3.90(d，1H)，1.34(d， 3H).

步骤2：

在-15℃向甲苯(200mL)中Ph₃PCH₃Br(78.0g，217.0mmol)的浆料缓 慢加入NaHMDS(13％，在甲苯中，306g，217mmol)。在使所得混合 物浆化1小时后，缓慢加入来自步骤1的粗产物。然后使反应温热至 室温，并搅拌另外1小时。在冷却到0℃后，用6％AcOH水溶液(400mL) 猝灭反应，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。然后用MgCl₂(25g，263mmol) 处理有机层，并在室温搅拌3小时。过滤后，用硅胶(100g)处理有机 层，并搅拌30分钟。过滤后，固体用甲苯(2×100mL)洗涤。收集滤液， 并在真空中浓缩，得到甲苯中式XIII的粗产物，将粗产物带到下一步 骤，不用进一步纯化。

¹H NMR(CDCl3，400 MHz)δ7.59，(1H，s)，7.38(2H，s)，7.10-7.22(10H，m)，6.15-6.22(1H，dd)，5.50 (1H，s)，5.17(1H，d)，5.02(1H，d)，4.91(2H，dd)，4.33(1H，q)，3.65(1H，宽峰)，3.48 (1H，宽峰)， 1.26(3H，d).

步骤3：

向甲苯(300mL)中步骤2产物的溶液缓慢加入三甲基碘硅烷 (21mL，152.4mmol)。将所得反应混合物搅拌3小时。然后，用 MeOH(12.4mL，305mmol)猝灭反应，并依次用15％NaHSO₃水溶液 (200mL)洗涤和饱和NaHCO₃水溶液(200mL)洗涤。将含式XIII的游离 碱的粗产物的有机层带到下一阶段，不用进一步纯化。

步骤4：

向以上甲苯中步骤3的粗产物加入溶于MeOH(50mL)的马来酸 (18g，155mmol)。使所得混合物搅拌1小时。然后，在40℃真空蒸馏 下使所得溶液的体积减少到100mL。在40℃向所得溶液加入正庚烷 (100mL)。在冷却到室温后，马来酸盐结晶，并加入另外的正庚烷 (500mL)。搅拌2小时后，将固体过滤，用甲苯(400mL)、正庚烷(200mL 和水(250mL)洗涤。将湿饼在45℃在真空下干燥12小时，得到式IVa 的化合物(61g，77％产率，来自619734-D)。

MP.135℃-140℃.¹H NMR(DMSO-d₆，600MHz)δ8.87(s，2H)，7.94 (s，1H)，7.90(s，2H)，7.45(t，1H)，7.41(t，2H)，7.37(d，2H)，6.16(dd，1H)，6.06(s， 2H)，5.47(d，1H)，5.36(d，1H)，4.83(q，1H)，3.97(d，1H)，3.83(d，1H)，1.43(d，3H). ¹³C NMR(DMSO-d_s，500MHz)□167.5，146.6，137.4，136.4，136.0，130.8，130.5， 130.3，130.0，128.5，128.3，126.9，126.6，126.1，124.4，122.3，121.2，120.1，117.9， 76.6，71.8，62.1，22.9.

LC-MS：为[C₂₀H₂₀F₆NO⁺]计算精确质量，计算值：404.14436， 实测值：404.14456。

实施例2

[(1S)-1-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-1-苯基丙 -2-烯基]胺盐酸盐一水合物

向甲苯中来自实施例1的步骤3的粗产物(游离碱)的溶液加入浓 HCl(13mL，156mmol，37％，在水中)。在搅拌1小时后，在40℃真 空蒸馏下使所得混合物的体积减少到200mL，然后加入水(6.6mL， 465mmol)。在冷却到室温后，缓慢加入正庚烷(700ml)。将所得浆料在 室温搅拌6小时，然后冷却到0℃，并搅拌另外6小时。将产物过滤， 用正庚烷(200ml)洗涤，并在室温在真空下干燥12小时，得到IVb， 为白色固体(51.8g，73％摩尔产率(从XI计算))。Mp.(分解)37℃。

¹H  NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.4(bs，3h)，7.8-7.4(m，8H)，8.2(dd，1H)，5.2(m.2h)，4.6 (q，1H)，4.1(d，1h)，3.8(s，1H)，1.5(d，3h).

实施例3

步骤1：

制备(3R，6S)-3-叔丁基二氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]唑-1，5(6H)-二 酮，

方法(a)：

向装配有搅拌器、温度计、Dean Stark、回流冷凝器和氮气进口 管的250mL三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(20.0g，154.8mmol)、甲苯 (60mL)、二甘醇二甲醚(60mL)、三甲基乙醛(40.0g，464.4mmol)和 CH₃SO₃H(1.5g，15.6mmol)。将反应混合物在102-120℃(回流)加热到 回流，保持14.5小时，或直到反应完成，同时通过Dean-Stark装置除 水。使反应混合物冷却到35℃，并在真空下蒸馏到50mL最终体积。 使混合物冷却到20℃经历1小时，并经1小时加入正庚烷(140mL)。 使反应混合物冷却到-5℃经历1小时，并搅拌1小时。将浆料过滤， 用庚烷(60ml)和水(60ml)洗涤，在50℃在真空下干燥，得到XIV(23.9g， 79％产率)，为灰白色结晶固体。Mp.(分解)116-168℃，

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ5.32(s，1H)，4.53(t，J＝8.1 Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，1H)，2.30(m，1H)，2.29(m，1H)，0.91(s，9H).

LC/MS：C₁₀H₁₆NO₃计算值，[M+H]⁺(m/z)：197.231；实测值： 197.227。

方法(b)：

向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的250mL 三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(200g，1.6mol)、NMP(400mL)、三甲基乙醛 (500ml，397g，4.6mol)和CH₃SO₃H(30ml，44.5g，0.46mol)。将反应 混合物加热到82.5℃(回流)保持15分钟，并经4.5小时缓慢加入 TFAA(240mL，1.1eq.)。使温度在82.5℃保持另外4.5小时。使烧瓶冷 却到20℃经历1小时，将混合物转移到在5℃水(2L)中NaHCO₃(325g， 3.9mmol)的浆料经历1小时。将浆料过滤，然后用冰冷水(400mL)洗 涤。然后将湿饼在50℃在真空下干燥，得到XIV(244g，72％产率)， 为灰白色结晶固体。

方法(c)：

向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的250mL 三颈烧瓶加入L-焦谷氨酸(250g，1.94mol)、甲苯(1000mL)和 (CH₃)₃SiNHSi(CH₃)₃(890mL，4.26mol)。将混合物加热到回流保持6 小时，在此期间回流温度缓慢从80℃升高到100℃。6小时后，将混 合物在80mm Hg和50℃蒸馏到400mL体积。加入另外的甲苯 (1000mL)，并在真空中将混合物蒸馏到400mL体积。然后加入三甲基 乙醛(500mL，397g，4.6mol)和CH₃SO₃H(30mL，44.5g，0.46mol)，并 将反应混合物加热到90℃保持4小时。使反应混合物冷却到35℃， 加入甲苯(1200mL)，并在真空下将混合物蒸馏到1000mL最终体积。 使烧瓶冷却到20℃，将混合物转移到在-5℃水(1250L)中NaHCO₃(65g) 的溶液经历1小时。将浆料过滤，用冰冷水(400mL)洗涤，然后用冰 冷异丙醇(100mL)洗涤。然后将湿饼在50℃在真空下干燥，得到式XIV 的化合物(267g，68％产率)，为灰白色结晶固体。

方法(d)：

向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的1L三颈 烧瓶加入L-焦谷氨酸(50g，0.39mol)、甲苯(450mL)和Et₃N(113mL， 0.81mol)。加入(CH₃)₃SiCl(103mL，0.81mol)，同时保持温度低于30℃。 将反应混合物加热到110℃，并搅拌3小时。使悬浮液冷却到5℃， 并用庚烷(100mL)稀释。通过过滤去除三乙铵盐酸盐，并用甲苯/庚烷 溶液(200mL)洗涤。将滤液浓缩至150mL最终体积，加入NMP(50mL)、 三甲基乙醛(100mL，0.78mol)和CH₃SO₃H(2.5mL，0.04mol)。将反应 混合物加热到80℃保持24小时，然后冷却到40℃。使反应混合物浓 缩到约100mL，并用丙酮(100mL)稀释。将反应混合物转移到在20℃ 水(250mL)中NaHCO₃(13g)的溶液。使悬浮液冷却到5℃，并搅拌1小 时。将浆料过滤，用冰冷水(50mL)洗涤，然后用冰冷异丙醇(50mL)洗 涤。然后将产物在45℃在真空下干燥，得到XIV(48.3g，63％)，为灰 白色结晶固体。

方法(e)：

向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的1L三颈 烧瓶加入L-焦谷氨酸(20g，0.16mol)、三甲基乙醛(50mL，0.39mol)、 甲磺酸(1.4ml，0.02mol)、甲苯(140mL)和N-甲基吡咯烷酮(20mL)。将 混合物加热到90℃，并保持在90℃，同时缓慢加入三氟乙酸酐(27mL)。 将反应保持在90℃8小时，达到100％酸转化率。

步骤2：

向装配有搅拌器、温度计、回流冷凝器和氮气进口管的2L三颈 烧瓶加入XIV(100g，0.5mol)、CuCl(10g)、DMI(100mL)、THF(1.2L) 和甲酸甲酯(100mL)。在冷却到低于[-60]℃后，以使温度不超过-60℃ 的速率加入LHMDS(700mL，1.0M，在THF中)。在加入LHMDS后， 以使温度不超过[-60]℃的速率加入TMSC1。使混合物温热至0至10℃ 经历30分钟，在真空中将此批浓缩至250mL，并加入EtOAc(300mL)。 然后经30分钟向在5℃柠檬酸(120g)、水(1L)和EtOAc(1L)的混合物 转移粗反应混合物，同时使温度保持在0和15℃之间。然后用 EtOAc(200mL)清洗含粗混合物的烧瓶。在搅拌10分钟后，使层分离， 有机层用12.5％柠檬酸水溶液(800mL)、10％柠檬酸水溶液(700mL)和 8％柠檬酸水溶液(600mL)依次洗涤。经10分钟向在5℃的有机层和水 的混合物(300mL)加入三氟乙酸(30mL)，同时使温度保持在5和15℃ 之间。使加入完成后，使混合物温热至25℃，并搅拌3.5小时。在温 度保持低于20℃的同时，经30分钟加入KHCO₃的水溶液(200mL， 20％)，随后加入饱和NaCl溶液(500mL)，使层分离并分开。水层用 EtOAc(250mL)反萃取。EtOAc部分用饱和NaCl溶液(500mL)洗涤。 将水(35mL)加到合并的有机层，溶液在真空中浓缩到100mL最终体 积。加入MTBE(400mL)，使混合物在真空中浓缩到100mL最终体积。 加入另外的MTBE(400mL)，将悬浮液在室温搅拌2小时。将所得浆 料过滤，用MTBE(200mL)清洗，在45℃真空中干燥12小时后，以 61％产率(70g)得到XV。MP 196℃-198℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.7(s，1H)，5.5(s，1H)，2.7(m，1H)，2.6(m， 1H)，2.4(m，2H)，0.9(s，9H).¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)：□192.0，181.1，169.7，97.6， 73.4，36.5，31.7，30.6，24.6.

ES-MS：为C₁₁H₁₅NO₄计算的[M+H⁺]：226.10；实测值：226.27

步骤3：

向装配有温度计和机械搅拌器的1L三颈烧瓶加入 Ph₃PCH₃Br(122.9g，344.1mmol)和甲苯(100mL)。在10℃，缓慢加入甲 苯中NaHMDS的溶液(540mL，13％)，使温度保持在10℃。将此浆料 在10℃搅拌1小时，然后，经2-4小时通过蠕动泵缓慢加到在10℃甲 苯(100mL)中XV(50g，222mmol)的浆料。在搅拌另外1小时后，在 25℃经30分钟使此批猝灭进入NaCl(10％水溶液)、AcOH(38.5mL， 666mmol)和甲苯(50mL)的溶液。将所得混合物搅拌30分钟，使层沉 降，分开，并去除下面的含水层。然后在室温用MgCl₂粉末(70g， 776mmol)处理有机层2小时。然后滤出固体，固体MgCl₂-氧化三苯基 膦络合物用MTBE(100mL)洗涤。将有机滤液合并，用NaCl水溶液 (100mL，10％)洗涤，并在真空中浓缩到100mL。向所得浆料加入庚 烷(400mL)，在真空中使体积减少到100mL。加入另外的庚烷(400mL)， 在真空中使体积减少到250mL。加入第三部分庚烷(400mL)，然后使 此批冷却到0℃经历2小时，并在此温度搅拌另外2小时。然后通过 过滤去除固体，用冰冷的正-庚烷(200mL)洗涤。然后将湿饼在30℃在 真空下干燥18小时，得到62g XVI(63％产率)，为灰白色固体。Mp 85℃ -87℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ5.98(m，1H)，5.31(m，3H)，2.56 (m，1H)，2.17(m，3H)，0.81(s，9H).

ES-MS：为C₁₂H₁₈NO₃计算的[M+H⁺]：224.12；实测值：224.38

步骤4：

向装配有搅拌器、温度计和氮气进口管的500mL三颈烧瓶(1)加 入XVI(30.0g，132mmol)和THF(300mL)。在使混合物冷却到-20℃后， 经2小时加入氢化三(叔丁氧基)铝锂(1M THF，162mL)，同时使温度 保持在约-20℃然后使温度升高到0℃经历12小时。用经30分钟加 入EtOAc(12.0mL)猝灭反应，随后在0℃搅拌30分钟，然后经30分 钟缓慢加入冰AcOH(12.0mL)。向装配有搅拌器、温度计和氮气进口 管的另一个1L三颈烧瓶(2)加入磨细的十水硫酸钠(30g，93mol)和在 0℃的THF(150mL)。将烧瓶(1)中的反应混合物缓慢转移到含十水硫酸 钠溶液的烧瓶(2)，同时使温度保持在0℃。经1小时使烧瓶(2)的温度 升高，并在20℃搅拌1小时。过滤烧瓶(2)的内容物，湿饼用THF洗 涤三次(180mL，120mL，然后120mL)，将滤液合并，并在真空中浓 缩到60mL。向装配有搅拌器、温度计和氮气进口管的1000mL三颈 烧瓶(3)加入水(300mL)。使来自烧瓶(2)的混合物冷却到5℃，然后加 到水中，并且在高速搅拌下经历2小时，随之产物沉淀。使浆料在真 空中浓缩到450mL，并通过过滤分离固体。将湿饼在50℃干燥12小 时，得到25.1g式II的化合物，为白色/灰白色固体，83％产率。Mp 88℃.

¹H-NMR 500MHz(DMSO-d₆)δ6.92(d， J＝3，9Hz，1H)，6.03(dd，J＝15.8，11.1Hz，1H)，5.36(d，J＝3.9Hz，1H)，5.24(d， J＝17.6Hz，1H)，5.11(d，J＝11.1Hz，1H)，4.75(s，1H)，2.72(ddd，J＝16.8，10.2，8.7 Hz，1H)，2.28(ddd，J＝16.7，10.5，3.7Hz，1H)，2.45(ddd，J＝12.8，10.4，8.9Hz，1H)， 1.82(ddd，J＝12.9，10.5，3.7Hz，1H)，0.85(s，9H).¹³C-NMR(125MHz DMSO-d₆)δ 180.7，142.1，113.3，96.2，93.9，73.6，34.5，33.2，26.8，25.9ppm.

LC/MS：为C₁₀H₂₀NO₃计算质量，[M+H]⁺(m/z)：226.14377；实 测值：226.14398。

实施例4

5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-1-苯基 -2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮4-甲基苯磺酸盐水合物

a)在室温向EtOH(50mL)和Et₃N(50mL)中II(49.6g，0.22mol)的混 合物加入水(50mL)。在25℃搅拌所得混合物。在4小时后，加入另外 的EtOH(350mL)，并使混合物在真空中浓缩到180mL

b)在室温向甲苯(440mL)中IVa(100g，0.193mol)的混合物加入 NaOH水溶液(440mL，1N)。在室温搅拌反应混合物30分钟。分离含 水层，有机层用10％NaCl水溶液(440mL)洗涤两次。粗产物IV游离 碱无需进一步纯化即可使用。

然后将EtOH中III的粗溶液加入到甲苯中IV游离碱的以上溶液， 并将所得混合物加热到回流。通过共沸蒸馏从反应除水，并再加入甲 苯/EtOH(3/2v/v)，如果转化必需。在反应完成后，通过与甲苯进行溶 剂交换去除EtOH，并将甲苯中V的粗溶液(530mL)缓慢加入到在室温 甲苯(270mL)中NaBH(OAc)₃(57.3g，0.27mol)和AcOH(15.5mL，0.27mol) 的混合物。将反应混合物在室温搅拌约6小时，然后缓慢加入水 (440mL)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。分离含水层，有机层 用5％NaHCO₃水溶液(440mL)洗涤一次，用10％NaCl水溶液(440mL) 洗涤两次，得到VI的溶液。通过真空蒸馏使溶剂交换到异丙醇。

c)在室温向异丙醇中VI的粗游离碱溶液(200mL)加入异丙醇 (270mL)中对甲苯磺酸(40.4g，0.212mol)的溶液，随后加入水(440mL)。 混合物用约0.5g结晶VIa接种，并在室温搅拌1小时，随后加入另外 的水(880mL)。在室温搅拌8小时后，过滤收集结晶，用异丙醇/水、 水和庚烷洗涤，并干燥，得到VIa，为白色结晶粉末(122g，产率88％， 基于V)。Mp 80.2-93.4℃.

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.52(bs，1H)，8.80 (bs，1H)，8.33(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.55(s，2H)，7.52-7.50 (m，2H)，7.37-7.29(m，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.22(dd，J＝17.5，11.1Hz， 1H)，5.90(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，5.56(d，J＝11.0Hz，1H)，5.34(d，J＝17.1Hz， 1H)，5.25(d，J＝17.5Hz，1H)，5.23(d，J＝10.6Hz，1H).4.79(q，J＝6.3Hz，1H)， 4.35(d，J＝10.5Hz，1H)，3.83(d，J＝10.4Hz，1H)，3.35-3.18(m，2H)，2.35(s，3H)， 2.35-2.15(m，3H)，2.00-1.91(m，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例5

(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7- 二氮杂-螺[4.5]癸-9-烯-2-酮盐酸盐

在50℃减压(60-80mm Hg)下，将甲苯(3.25L)中 130.0g(181.4mmol)Via(VI对甲苯磺酸(TsOH)一水合物)和 51.7g(272.1mmol)甲苯磺酸的溶液蒸馏到1.95L最终体积。蒸馏完成 后，将含VIa和甲苯磺酸的甲笨溶液抽空到～80mm Hg，然后通过浸 没针头用N₂吹扫。此鼓泡过程重复两次。在第二反应器中，使 1.14g(1.8mmol)具有以下结构的Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(HG-II)

溶于无水经脱气的甲苯(650mL，以与上面甲苯溶液相同的方法制备)。 将此催化剂溶液在60℃至80℃之间经30分钟缓慢加入到第一反应 器。将反应混合物在相同温度范围搅拌4小时，并通过HPLC监测转 化率。在反应完成后，将16％Na₂S₂O₅水溶液(650mL)经30分钟加入 到反应器，并在60℃至80℃搅拌3小时，随后使混合物冷却到25℃， 并加入0.5N NaHCO₃水溶液(650mL)。然后将双相混合物在25℃搅拌 1小时，使其沉降，并去除下面的含水层和界面。有机相用0.5N NaHCO₃水溶液(1.3L)洗涤，然后用10％NaCl水溶液(1.3L)洗涤，最后 用水(1.3L)洗涤。有机相通过硅藻土垫过滤，并向滤液加入12N HCl 水溶液(14.4mL)。在真空(50-60mm Hg)下，在高于50℃温度，使甲苯 /H₂O浓缩到低于390mL。使所得溶液冷却到45℃，并用庚烷(65mL) 中的VIIa接种。在45℃搅拌30分钟后，使反应混合物从45℃冷却到 20℃经历6小时。然后将庚烷(1.82L)经3小时加到在20℃的反应混合 物。将固体沉淀过滤，并用庚烷(520mL)洗涤。将湿饼在25℃干燥4 小时，然后在65℃在真空烘箱中干燥过夜，得到83g VIIa(85％产率)， 为浅灰色至灰白色固体。另外，可合并含水层并过滤，以回收Ru-盐。 Mp 190-195℃.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.58(bs，1H)，10.21(bs，1H)，8.25(s，1H)，7.70(s，1H)，7.58-7.43(m，7H)，6.16 (d，J＝11，1H)，6.05(d，J＝11，1H)，4.65(q，J＝6Hz，1H)，4.23(d，J＝9.4Hz，1H)， 3.81(d，J＝13.6Hz，1H)，3.73(d，J＝9.5Hz，1H)，2.99(app.t，J＝11Hz，1H)，2.48- 2.40(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，1H)；¹³C NMR(100.6MHz， CDCl₃)δ176.7，145.8，135.1，132.5，132.4，132.0，130.0，129.7，127.5，127.0，126.5， 124.8，122.1，122.0，122.0，78.4，73.1，63.5，55.9，50.0，32.2，29.6，24.3ppm.

ES-MS：为C₂₅H₂₅F₆N₂O₂计算的[M+H⁺]：499.18；实测值：499.05.

实施例5a-在PTC存在下易位催化剂的还原

如上所述重复实施例5，直到HPLC指示式VIa的化合物完全转 化成式VIIa的化合物。在反应完成后，将16％Na₂S₂O₅水溶液(650mL) 与2.5g氯化四正丁基铵经30分钟一起加入到反应器。将混合物搅拌 0.7小时，使反应混合物保持在60℃和80℃之间的温度，随后使混合 物冷却到25℃，并加入0.5N NaHCO₃水溶液(650mL)。然后将双相混 合物在25℃搅拌1小时，使其沉降，并去除下面的含水层和界面，反 应混合物如实施例5中所述后处理。结果相同，证明了在通过以上本 文所述流程4的方法，在还原易位催化剂中使用PTC提供的优点。

实施例6

(5S，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7- 二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物

向甲苯(600mL)中VIIa(100g，0.187mol)的混合物加入NaOH水溶 液(5％，300mL)。在搅拌混合物15分钟后，使有机层分离，并用盐水 (10％，2×500mL)洗涤。然后，在60至80psi压力下，利用Pd/C(10g， 在碳中10％(50％水分(wet)))和Nuchar-Aquaquard(50g)，使有机层经过 氢化4至8小时，或直到反应完成。将反应物通过硅藻土垫过滤。硅 藻土用甲苯(100mL)洗涤。将合并的甲苯溶液浓缩到500mL。将HCl 水溶液(～35％，20ml，～1.3eq)缓慢加入到反应溶液，并使混合物缓慢 冷却到0℃。产物通过过滤收集，并用甲苯和MTBE(1∶1)的溶液洗涤。 将湿饼在40至45℃干燥，得到95g VIII(95％产率)，为白色至灰白色 固体。Mp 152-154℃.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.62(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.62(d， J＝12Hz，1H，N-H)，7.92(br，NH)，7.92(s，2H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，2H)， 7.44(m，2H)，7.40(m，1H)，4.65(q，J＝6.4Hz，1H)，4.30(d，J＝10Hz，1H)，3.36(d，J ＝10Hz，1H)，3.22(d，J＝13Hz，1H)，2.88(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.49(md，J＝ 14.5Hz，1H)，2.19(md，J＝14.5Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.24(m，1H)，1.88(m，1H)， 1.67(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79(md，J＝13.5Hz，1H)，1.39(md，J＝ 13.5Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO)：δ175.3，146.6，134.7，130.1(2)(²J_CF＝ 33Hz)，128.5(2)，128.0，126.4(2)，126.3(2)(³J_CF＝2.6Hz)，120.9(³J_CF＝3.7Hz)， 119.9(2)(J_CF＝273Hz)，75.8，73.2，63.1，55.6，48.9，31.2，30.8，28.8，24.8，23.1.

实施例7

(5S，8S)-8-(1-(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基)-8-苯基-1，7- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐一水合物

方法1：使VIII(20g)悬浮于155.0g EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶 液(储备溶液制备：168.6g无水EtOH，368.7g水，11.6g异丙醇，1.6g 37％HCl)，并加热到回流(78-79℃)，直至得到澄清溶液。然后使混合 物缓慢冷却到72和73℃之间的温度，任选用悬浮于20ml储备溶液的 0.4g微粉化Ia接种。所用晶种的量可在0.0和2.0g之间变化，以改变 产物的粒径分布(PSD)。以0.5℃/分钟的速率进一步使此批冷却到0℃， 在真空下过滤，并用40mL储备溶液洗涤。最后，将此批在40℃温度 在真空下干燥至少18小时，以得到18.7g(91.2％)Ia，为白色固体。

方法2：使30g VIII悬浮于231-232g 40:60％体积EtOH-水储备溶 液(储备溶液制备：400mL EtOH(95％EtOH，5％MeOH)，600mL水)， 并加热到回流(78-79℃)，直至得到澄清溶液。然后使混合物缓慢冷却 到67.5和68.5℃之间的温度，用悬浮于30mL储备溶液的1.5g微粉化 Ia接种。所用晶种的量可在0.0和3.0g之间变化，以改变产物的PSD。 以0.5℃/分钟的速率进一步使此批冷却到0℃，加入另外35g水，以 提高产率。将此批在真空下过滤，并用60mL 35:65体积EtOH:水溶液 洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少18小时，以得到 28.2-28.9g(89.6-91.8％)Ia。

方法3：在室温使VIII(11.6g)溶于EtOH(47mL)。向溶液经约35 分钟加入水(186mL)，并使悬浮液的温度保持在25℃。使所得悬浮液 冷却到0℃，以提高产率，并搅拌30分钟。然后将此批在真空下过滤， 并用25mL 20:80体积EtOH:水溶液洗涤。最后，将此批在40℃温度 在真空下干燥至少18小时。产率：9.7g(83.6％).

方法4：在室温使VIII(22.9g)溶于EtOH(76mL)。然后将溶液过滤， 并经约25分钟加到水中(366.8g)。使所得悬浮液冷却到0℃，以提高 产率，并搅拌30分钟。然后将此批在真空下过滤，并用70mL 20:80 体积EtOH:水溶液洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少 18小时。产率：20.4g(89.1％).

方法5：使VIII(16.4g)在25℃悬浮于甲苯(115mL)。将50mL 1N NaOH溶液加入到悬浮液，并将此批搅拌30-60分钟。然后使此批分 开约30分钟，去除含水底层。向有机层加入2.82g 37％HCl，以生成 并沉淀Ia盐酸盐一水合物。将此批搅拌30分钟，然后在真空下过滤， 并用甲苯(32mL)洗涤。最后，将此批在40℃温度在真空下干燥至少 18小时，得到12.4g(75.6％)Ia。

用类似方法制备异构体Ib至Ih。化合物的物理数据如下：

式Ib(S，R，R)：

在柱层析后分离为浅棕色油。

¹H NMR(400MHz， DMSO-d₆)：δ10.23(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.68(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.93(s， 1H)，7.75(s，2H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，4.53(q，J＝ 6.4Hz，1H)，3.82(d，J＝10Hz，1H)，3.67(d，J＝10Hz，1H)，3.00(d，J＝13Hz，1H)， 2.65(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.46(md，2H)，2.15(m，1H)，2.24(m，1H)，1.81(m，1H)， 1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.53(md，J＝13.5Hz，1H)，1.62(md，J＝13.5Hz，1H)；¹³C NMR(100Mhz，DMSO)：δ175.9，147.1，134.9，130.4(2)(²J_CF＝33Hz)，130.0(2)， 128.5，127.0(2)，125.0(2)(³J_CF＝2.6Hz)，122.3(³J_CF＝3.7Hz)，121.3(2)(J_CF＝ 273Hz)，76.5，73.7，62.9，56.0，47.5，31.1，30.9，29.4，25.6，22.8.

MS：C₂₅H₂₆F₆N₂O₂.HCl.H₂O计算值，[M+H]⁺500.47(m/z)：500.19.

式Ic(R，S，R)：

从乙醚分离为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 7.95(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.79(d，J＝7.5Hz，2H)，7.52(md，2H)，7.43(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.21(m，1H)，4.55(q，J＝6.4Hz，1H)，3.28(d，J＝10Hz， 1H)，3.11(d，J＝10Hz，1H)，2.50(d，J＝13Hz，1H)，2.40(d，J＝13，1H)，2.22(md， 2H)，2.18(m，2H)，1.76(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45(md，J＝13.5Hz，2H)； ¹³C NMR(1D0Mhz，DMSO)：δ175.9，147.9，142.2，130.6(2)(²J_CF＝33Hz)，129.8 (2)，128.4，127.5(2)，126.6(2)(³J_CF＝2.6Hz)，125.0，122.3，121.2(2)，78.4，76.4， 58.4，57.4，50.4，33.3，29.8，27.9，23.6.

MS：C₂₅H₂₆F₆N₂O₂.HCl.H₂O计算值，[M+H]⁺500.47(m/z)：500.18.

式Id(R，R，R)：

在通过柱层析纯化后，在1∶2乙醚/庚烷中经过研磨，分离为灰白 色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.71(dd， J＝10，12Hz，1H，N-H)，8.92(d，J＝12Hz，1H，N-H)，8.51(br，NH)，7.99(s，1H)，7.88 (s，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.48(m，1H)，4.61(q，J＝6.4Hz，1H)， 4.03(d，J＝10Hz，1H)，3.78(d，J＝10Hz，1H)，3.22(d，J＝13Hz，1H)，2.88(m，J＝ 13，10Hz，1H)，2.49(md，J＝14.5Hz，1H)，2.19(md，J＝14.5Hz，1H)，2.25(m，3H)， 1.90(m，2H)，1.87(md，1H)，1.72(md，J＝13.5Hz，1H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)；¹³C NMR(100Mhz，DMSO-d₆)：δ173.6，147.0，135.4，130.2(2)(²J_CF＝33Hz)，129.O， 128.6，127.8(2)，127.0，126.3(2)(³J_CF＝2.6Hz)，120.9，122.3，121.4，119.6，76.6， 73.3，63.4，52.9，49.1，31.5，29.2，24.9，22.6.

MS：C₂₅H₂₆F₆N₂O₂.HCl.H₂O计算值，[M+H]⁺500.47(m/z)：500.34.

式Ie(S，S，S)：

在柱层析后，通过在10℃在乙醚中研磨3小时，分离为细白色 HCl盐。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.58(dd，J＝10，12Hz，， 1H，N-H)，76(d，J＝12Hz，1H，N-H)，8.57(s，1H)，8.11(s，1H)，7.89(d，J＝12Hz，2H)， 7.61(d，J＝10Hz，2H)，7.55(m，3H)，4.66(q，J＝6.4Hz，1H)，4.09(d，J＝10Hz，1H)， 3，83(d，J＝10Hz，1H)，3.27(d，J＝13Hz，1H)，2.65(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.35 (md，2H)，2.29(m，1H)，1.97(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.58(dd，J＝13.5Hz， 9Hz，1H)，1.78(md，J＝13.5Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ175.7， 147.0，134，9，130.4(2)(²J_CF＝33Hz)，130.0(2)，128.5，127.0(2)，126.9(2)(³J_CF＝ 2.6Hz)，122.3(³J_CF＝3.7Hz)，121.4(2)(J_CF＝273Hz)，76.6，73.7，63.1，56L0，47.8， 31.6，31.1，29.2，25.9，22.9、

MS：C₂₅H₂₆F₆N₂O₂.HCl.H₂O计算值，[M+H]⁺500.47(m/z)：500.4.

式If(S，R，S)：

在通过柱层析纯化后，从乙醚分离为灰白色HCl盐。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.30(dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)， 9.81(d，J＝12Hz，1H，N-H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.58(m，4H)，7.46(m，4H)， 4.84(q，J＝6.4Hz，1H)，4.28(d，J＝13Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.52(d，J＝10Hz，1H)， 3.36(d，J＝10Hz，1H)，3.01(d，J＝13Hz，1H)，2.72(dd，J＝13，10Hz，1H)，2.43 (md，2H)，2.08(m，2H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H)，1.85(md，J＝13.5Hz，1H)，1.72(md， J＝13.5Hz，1H)；¹³C NMR(100Mhz，DMSO-d₆)：δ175.7，147.1，134.6，130.7(2) (²J_CF＝33Hz)，130.3(2)，128.9，128.4(2)，126.8(2)(³J_CF＝2.6Hz)，122.3(³J_CF＝ 3.7Hz)，121.3(2)(J_CF＝273Hz)，76.2，73.7，66.9，49.3，43.8，31.1，31.6，29.2，25.2， 23.5.

MS：C₂₅H₂₆F₆N₂O₂.HCl.H₂O计算值，[M+H]⁺500.47(m/z)：500.3.

式Ig(R，S，S)

在通过柱层析纯化后，在5℃在乙醚中研磨12小时，分离为灰白 色HCl盐。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.00 (dd，J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.64(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.94(s，1H)，7.78(s，2H)， 7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.37(m，1H)，4.55(q，J＝6.4Hz，1H)，3.82(d，J ＝10Hz，1H)，3.69(d，J＝10Hz，1H)，3.10(d，J＝13Hz，1H)，2.76(dd，J＝13，10Hz， 1H)，2.20(md，2H)，2.15(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)， 2.44(md，J＝13.5Hz，2H)；¹³C NMR(100Mhz，DMSO-d₆)：δ175.8，147.1，134.9， 130.2(2)(²J_CF＝33Hz)，129.0(2)，127.8，127.0(2)，125.0(2)(³J_CF＝2.6Hz)，122.3 (³J_CF＝3.7Hz)，121.3(2)(J_CF＝273Hz)，76.5，73.7，62.9，56.0，47.5，31.1，30.9，29.4， 25.7，22.8.

MS：C₂₅H₂₆F₆N₂O₂.HCl.H₂O计算值，[M+H]⁺500.47(m/z)：500.33.

式Ih(R，R，S)

在通过柱层析纯化后，在5℃在乙醚中研磨3小时，分离为HCl 盐。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.56(dd， J＝10，12Hz，，1H，N-H)，9.42(d，J＝12Hz，1H，N-H)，7.97(s，1H)，7.97(s，1H)，7.52 (s，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.35(m，1H)，4.60(q，J＝6.4Hz，1H)， 4.20(d，J＝10Hz，1H)，3.59(s，J＝10Hz，1H)，3.16(d，J＝13Hz，1H)，2.87(dd，J＝ 13，10Hz，1H)，2.19(md，2H)，2.12(m，1H)，1.94(m，1H)，1.72(m，1H)，1.36(d，J＝ 6.4Hz，3H).1，63(md，J＝13.5Hz，1H)，¹³C NMR(1D0Mhz，DMSO-d₆)：δ175.8， 147.1，131.2，130.4(2)(²J_CF＝33Hz)；130.1(2)，128.5，126.7(2)，124.9(2)(³J_CF＝ 2.6Hz＝)，122.2(³J_CF＝3.7Hz)，121.3(2)(J_CF＝273Hz)，119.5，76.3，73.7，66.1，56.1， 47.6，31.1，30.9，26.1，23.8.

MS：C₂₅H₂₆F₆N₂O₂.HCl.H₂O计算值，[M+H]⁺500.47(m/z)：500.3.

本发明的以上描述用于说明，而非限制。本领域的技术人员可想 到本文所述实施方案的多种变化或修改。可在不脱离本发明的范围或 精神下作出这些变化。