法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-03-08
授权
授权
2015-05-06
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D403/04 申请日:20141224
实质审查的生效
2015-04-08
公开
公开
技术领域
本发明涉及化学领域,具体是一种用邻苯二胺、苯乙炔和叠氮合成喹喔啉-三氮唑类化合物的方法。
背景技术
喹喔啉和三氮唑均为非常重要的,具有广泛生物活性的杂环结构母体,广泛应用于农药和医药,据研究,许多含喹喔啉结构的化合物具有抗癌、抗菌活性。
Hazeldine,S.T.报道了美国杜邦公司利用喹喔啉类化合物开发的具有广谱的抗肿瘤活性药物(《J.Med.Chem.》,2002,45,3130–3137)。Lindsley,C.W.报道了默克公司将喹喔啉类化合物作为蛋白激酶B双重变构的抑制剂(《Bioorg.Med.Chem.Lett.》,2005,15,761–764)。魏金建,王艳报道了在目标分子中引入1,2,3-三唑环常能够改善原有药物分子的溶解性、药效学和药代动力学性质(《中国药学杂志》,2011,46,481-485)。Ding S.,Qiao,X.报道了近几年有不少致力于在目标分子中引入三唑环的工作,从而得到了很多结构新颖、抗癌活性好的化合物(《J.Med.Chem.》,2012,55,10198–10203)。
发明内容
本发明的目的是提供一种以邻苯二胺、苯乙炔和叠氮为原料,运用药物拼合原理,在CuCl为催化剂,氯苯为溶剂的条件下,合成了一系列具有抗肿瘤活性的喹喔啉-三唑衍生物。该合成方法原料易得,操作简单,产率高,有良好的应用前景。
实现本发明目的的技术方案是:
一种用邻苯二胺、苯乙炔和叠氮合成喹喔啉-三氮唑类化合物的方法,其合成方法的通式为:
所述Cu催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜等。
所述稀土金属为三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钐等。
上述用邻苯二胺、苯乙炔和叠氮合成喹喔啉-三氮唑类化合物的方法,包括如下步骤:
(1)加入5~30%的Cu催化剂,加入2.5mmol邻苯二胺类化合物,10~20倍量的有机溶剂,1mmol炔类化合物,在封管内70℃下搅拌反应8h,TLC跟踪反应;
(2)待反应完全后,冷却到室温,将反应物用3~5ml二氯甲烷稀释后过滤,并用10~15mL二氯甲烷洗涤干净;
(3)取滤液在室温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状后,加入1.2~1.5倍量叠氮,5~10%的稀土金属,并加入10~20倍量的有机溶剂,
(4)在120℃下回流反应4~6h,TLC跟踪反应,待反应完全;
(5)减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化得产物。
步骤(1)和步骤(3)中所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷,1,2-二溴乙烷,苯,氯苯等。
步骤(5)所述快速硅胶柱层析纯化为乙酸乙酯/石油醚=1:5~50。
本发明的优点是:本发明以简单的有机化合物为原料,利用药物拼合原理,通过较短的合成路线将喹喔啉和三唑活性基团进行拼合,从而得到一系列的具有喹喔啉-三唑结构的新化合物。该类化合物具有较好抗肿瘤活性,且原料易得、产率较高。所以,本发明具有很好的应用前景。
具体实施方式
实施例1:
2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-5-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-苯基喹喔啉的制备
封管内加入20%(19.8mg)CuCl,2.5倍量(270mg)邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(102mg)苯乙炔,在70℃下封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用3ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(241mg)4-三氟甲基溴苄,5%(29mg)Ce(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应6h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:20)得浅黄色固体1a 142mg,产率65%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25–8.11(m,2H),7.96–7.82(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.23–7.02(m,8H),6.97(t,J=7.7Hz,2H),6.66(d,J=7.5Hz,2H),5.89(d,J=14.9Hz,1H),5.64(d,J=14.9Hz,1H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ154.1,147.1,142.3,141.8,140.8,138.4,136.5,131.7,131.3,130.8,130.0,129.6,129.1,129.1,128.5,128.4,128.2,128.5,128.0,127.1,125.8,125.7,125.7,125.7,52.3ppm。
实施例2:
2-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-苯基喹喔啉的制备
封管内加入20%(19.8mg)CuCl,2.5倍量(270mg)邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(102mg)苯乙炔,在70℃下封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用5ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(232mg)3,5-二甲氧基溴苄,5%(25mg)Sc(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应4h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:20)得黄色固体2a 185mg,产率85%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39–8.22(m,2H),8.01–7.94(m,2H),7.23–7.13(m,4H),7.06(d,J=7.3Hz,2H),7.00(t,J=7.8Hz,2H),6.64(d,J=7.3Hz,2H),6.28(t,J=2.1Hz,1H),6.22(d,J=2.1Hz,2H),5.90(d,J=14.5Hz,1H),5.79(d,J=14.5Hz,1H),3.54(s,6H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.0,154.4,147.0,142.9,141.7,140.9,136.6,136.3,131.5,130.9,130.7,130.2,129.6,129.1,128.8,128.3,128.0,127.7,127.1,106.1,101.0,55.11,53.2ppm。
实施例3:
2-(1-(2,6-二氯苄基)-5-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-苯基喹喔啉的制备
封管内加入20%(38.1mg)CuI,2.5倍量(270mg)邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(102mg)苯乙炔,在70℃下封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用5ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(242mg)2,6-二氯溴苄,5%(30mg)Sm(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应6h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:10)得黄色固体3a 171mg,产率75%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.19(m,2H),7.93-7.85(m,2H),7.30(d,J=1.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.24-7.19(m,2H),7.18-7.13(m,3H),7.13-7.06(m,6H),5.89(d,J=14.4Hz,1H),5.69(d,J=14.4Hz,1H)ppm;13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.24,146.54,142.51,141.91,140.95,137.02,136.75,131.53,131.40,130.63,130.55,130.35,129.84,129.58,129.42,129.17,128.70,128.53,128.28,128.18,127.94,127.22,48.70ppm。
实施例4:
2-(1-(4-氟苄基)-5-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-苯基喹喔啉的制备
封管内加入20%(19.8mg)CuCl,2.5倍量(270mg)邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(102mg)苯乙炔,在70℃下封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用5ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(181mg)4-氟溴苄,5%(25mg)Sc(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应4h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:10)得黄色固体4a 128mg,产率65%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.19(m,2H),7.97-7.87(m,2H),7.18-7.11(m,2H),7.09-7.01(m,4H),6.98-6.92(m,4H),6.86-6.79(m,2H),6.56(dd,J=8.2,1.0Hz,2H),5.85(d,J=14.7Hz,1H),5.67(d,J=14.7Hz,1H)ppm;13CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.92,161.45,154.19,147.07,142.59,141.73,140.82,136.53,131.57,130.93,130.73,130.35,130.32,130.23,130.15,129.66,129.08,128.95,128.27,128.20,128.01,127.89,127.12,115.87,115.65,52.15ppm。
实施例5:
2-(1-(4-溴苄基)-5-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-苯基喹喔啉的制备
封管内加入20%(28.7mg)CuBr,2.5倍量(270mg)邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(102mg)苯乙炔,在70℃下封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用5ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(254mg)4-溴溴苄,5%(29mg)Ce(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应4h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:10)得黄色固体5a 143mg,产率68%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.17(m,2H),7.96-7.87(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.03-6.90(m,6H),6.61(dd,J=8.3,1.1Hz,2H),5.81(d,J=14.8Hz,1H),5.61(d,J=14.8Hz,1H)ppm;13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.15,147.03,142.43,141.72,140.81,136.48,133.41,131.94,131.65,131.07,130.78,130.03,129.91,129.64,129.09,129.02,128.32,128.24,128.09,127.95,127.14,122.83,52.25ppm。
实施例6:
2-(1-(4-叔丁基苄基)-5-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二甲基喹喔啉的制备
封管内加入20%(19.8mg)CuCl,2.5倍量(340mg)6,7-二甲基邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(120mg)4-氟苯乙炔,在70℃封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用3ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(227mg)4-叔丁基溴苄,5%(30mg)Sm(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应6h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:20)经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:10)得棕黄色固体6a 181mg,产率72%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=17.6Hz,2H),7.26–7.21(m,2H),7.02–6.99(m,4H),6.91–6.86(m,2H),6.72–6.60(m,2H),6.47–6.27(m,2H),5.99(d,J=14.3Hz,1H),5.88(d,J=14.3Hz,1H),2.72(d,J=7.2Hz,6H),1.24(s,9H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.9,161.7,161.4,152.1,147.1,145.7,142.8,141.8,141.2,140.5,140.1,132.9,131.4,130.9,130.2,130.1,128.8,128.7,128.4,128.2,128.1,126.5,125.7,124.4,123.9,119.1,115.3,115.1,114.8,114.6,52.7,34.5,31.1,20.6,20.5ppm。
实施例7:
2-(1-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二甲基喹喔啉的制备
封管内加入20%(19.8mg)CuCl,2.5倍量(340mg)6,7-二甲基邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(120mg)4-氟苯乙炔,在70℃封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用3ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(181mg)4-氟溴苄,5%(29mg)Ce(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应6h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:10)得棕黄色固体7a 141.5mg,产率68%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=11.7Hz,2H),7.04–7.00(m,2H),6.95–6.87(m,2H),6.85–6.75(m,4H),6.62(t,J=8.6Hz,2H),6.51–6.36(m,2H),5.87(d,J=14.6Hz,1H),5.74(d,J=14.5Hz,1H),2.60(d,J=8.6Hz,6H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.3,164.0,163.9,161.8,161.5,161.4,152.0,147.1,145.9,143.0,142.0,140.9,140.7,140.0,132.9,132.8,130.9,130.4,130.3,130.3,130.2,130.2,130.1,128.9,128.8,128.5,128.0,126.5,126.4,124.4,123.9,119.1,115.9,115.7,115.4,115.1,115.0,114.8,52.1,20.6,20.5ppm。
实施例8:
2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-5-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(4-氟苯基)-6,7-二甲基喹喔啉的制备
封管内加入20%(19.8mg)CuCl,2.5倍量(340mg)6,7-二甲基邻苯二胺及20倍量(2.2g)氯苯,加入1mmol(120mg)4-氟苯乙炔,在70℃封管反应8h,待反应物冷却到室温后,将反应物用3ml二氯甲烷稀释过滤,并用10mL二氯甲烷洗涤干净,常温下减压除去溶剂至反应物为粘稠状,加入1.2倍量(241mg)4-三氟甲基溴苄,5%(25mg)Sc(OTf)3加入20倍量(2.2g)氯苯,在120℃下回流反应6h,减压除去溶剂,经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:5)得黄色固体8a 183.7mg,产率71%。
产物表征:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J=18.3Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.03–6.95(m,2H),6.85–6.75(m,2H),6.68–6.63(m,2H),6.60–6.52(m,2H),5.91(d,J=14.8Hz,1H),5.69(d,J=14.8Hz,1H),2.58(d,J=3.3Hz,6H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.3,164.0,161.8,161.5,151.9,145.9,143.1,142.1,140.7,140.5,139.9,138.4,132.9,132.8,131.2,130.2,130.1,128.9,128.8,128.6,128.5,127.9,126.4,125.8,125.7,115.5,115.3,115.1,114.9,52.2,20.6,20.4ppm。
产品体外抗肿瘤活性检测:
1a-8a喹喔啉-三唑化合物对体外T-24(膀胱癌)细胞的IC50测试结果
机译: 硝基烷基喹喔啉或其衍生物,氨基烷基喹喔啉或其衍生物及其合成方法
机译: 二苯并[F,H]喹喔啉衍生物,二苯并[F,H]喹喔啉衍生物,发光器件,电子器件和发光体的合成方法
机译: 二苯并[f,h]喹喔啉衍生物,二苯并[f,h]喹喔啉衍生物的合成方法,发光元件,发光装置,电子设备和照明设备