一种2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备的方法

摘要

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-((4 R ,6 S )-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。本发明是将3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯(II)在无机碱的存在下用溴代试剂在有机溶剂中进行溴代环化反应，得到2-((4 R ,6 S )-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(III)，再在质子酸的存在下与缩酮化试剂进行缩酮化反应，即得2-((4 R ,6 S )-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（I）。该化合物是制备他汀类降血脂药的关键手性中间体。本发明方法原料易得，条件温和，操作简便，成本低廉，便于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，该化合物可作为重要药物合成手性中间体用于他汀类降血脂药的合成。 

背景技术

2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯是一种化工合成中间体，可用于他汀类降血脂药物的合成。其结构式如下式（I）所示： 

式中R为C₁-C₈烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基。       

美国专利US5278313披露了以(S)- 4-溴代-3-羟基丁酸甲酯为原料与乙酸叔丁酯进行Claisen缩合，再经二乙基甲氧基硼/硼氢化钠非对映选择性还原及缩酮化制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（I）的方法。

但该法前两步反应均在低温（-78℃）和无水无氧条件下进行，反应条件苛刻，而且还原反应中使用了价格昂贵易燃易爆的二乙基甲氧基硼，给工业生产带来不便。 

中国专利CN103614430和文献中国医药工业杂志 2013,44(10):975-977报道了另一种以(S)- 4-溴代-3-羟基丁酸甲酯为原料与乙酸叔丁酯进行Claisen缩合，再经生物还原及缩酮化制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（I）的方法。 

该法使用念珠菌Magnotiae IF0705作为还原剂还原Claisen缩合产物的羰基，但该菌种无商业化来源。 

上述两种方法，均不利于大规模工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（化合物（I））的高效制备方法，以适用于工业化生产。 

本发明提供的2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（I）的制备方法，具体步骤为： 

（一）由化合物(II)：3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯在无机碱的存在下用溴代试剂在有机溶剂中进行溴代环化反应，得到化合物(III)： 2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(III)；

（二）化合物(III)在质子酸的存在下与缩酮化试剂进行缩酮化反应，即得目标化合物（I）：2-((4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；

其合成路线为：

式中R，R’为相同或不同的C₁-C₈烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基。

本发明中，起始原料化合物（II）可参考世界专利WO2003053950或中国专利CN101735272制备。 

本发明中，由化合物（II）制备化合物（III）时，所使用的无机碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐或C₁-C₄烷氧盐，如碳酸钾、磷酸钾、乙醇钠等；所使用溴代试剂为溴素、N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N,N-二溴代苯磺酰胺；所使用的有机溶剂为卤代或多卤代烷烃如二氯甲烷、氯仿，单取代或多取代芳烃如甲苯、氯苯，对称、非对称醚或环醚如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂，这些溶剂廉价易得。反应中化合物（II）、溴代试剂、碱的摩尔比为1:1~5:1~5，反应温度为-80~0℃，反应时间为10~120分钟时反应可以顺利进行。反应所得的化合物（III）无需分离纯化直接用于下一步骤。 

本发明中，由化合物（III）制备化合物（I）时，所使用的质子酸为氯化氢、硫酸、C₁-C₆烷基磺酸、单取代或多取代芳基磺酸或樟脑磺酸。所使用的缩酮化试剂为丙酮、2,2-二甲基丙烷或两者任意比例的混合物。化合物（III）、质子酸和缩酮化试的摩尔比为1:0.01~1:5~500，于0~50℃下反应6~72小时即可获得化合物（I）。 

本发明中的最佳条件为： 

由化合物（II）制备化合物（III）时，所使用的溶剂为二氯甲烷，碱为碳酸钾，溴代试剂为溴素。化合物（II）、无机碱和溴代试剂的摩尔比为1:1.5~2.5: 1.5~2.5，反应温度为-40~-20℃，反应时间为30 ~60分钟。

由化合物（III）制备化合物（I）时，所使用的酸为对甲苯磺酸或甲烷磺酸；所使用的缩酮化试剂为丙酮。化合物（III）、酸和缩酮化试剂的摩尔比为1: 0.5~1:20~100，反应温度为25~35℃，反应时间24 -48小时。 

本发明方法，原料易得，反应条件温和，操作简便，产品纯度高等特点，适合工业化生产。 

具体实施方式

以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。 

实施例1 

将3-((叔丁氧甲酰)氧)-5-己烯酸甲酯（1.22 g）溶于二氯甲烷（20 mL）中，加入碳酸钾（1.38 g），于-40℃搅拌下滴加溴素（1.6 g），滴毕，保温搅拌45分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（10 mL），反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯粗品。

将该油状物和丙酮（10 g ）置反应瓶中 ，加入对甲苯磺酸一水合物（0.90 g），于25℃搅拌36小时，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 mL），减压浓缩丙酮，剩余液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用10%亚硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（1.16 g，82%）。 

实施例2 

将3-((叔丁氧甲酰)氧)-5-己烯酸甲酯（1.22 g）溶于二氯甲烷（20 mL）中，加入磷酸钾（1.60 g），于-20℃搅拌下滴加溴素（1.60 g），滴毕，保温搅拌1小时，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（10 mL），反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯粗品。

将该油状物和2,2-二甲氧基丙烷（15 g ）置反应瓶中，加入甲烷磺酸（0.40 g），于25℃搅拌40小时，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 mL），减压浓缩2,2-二甲氧基丙烷，剩余液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用10%亚硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（0.80 g，57%）。 

实施例3 

将3-((叔丁氧甲酰)氧)-5-己烯酸叔丁酯（1.43 g）溶于乙腈（20 mL）中，加入碳酸钠（1.00 g），于-40℃搅拌下分批加入N—溴代丁二酰亚胺（1.78 g），滴毕，保温搅拌1 小时，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（10 mL），反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲叔丁酯粗品。

将该油状物和丙酮（20 g ）置反应瓶中，加入樟脑磺酸（1.50 g），于35℃搅拌24小时，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 mL），减压浓缩丙酮，剩余液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用10%亚硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.14 g，71%）。 

实施例4 

将3-((苄氧甲酰)氧)-5-己烯酸叔丁酯（1.60 g）溶于甲苯（20 mL）中，加入碳酸钾（1.38 g），于-60℃搅拌下滴加溴素（2 g），滴毕，保温搅拌1.5小时，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（10 mL），反应液用甲苯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲叔丁酯粗品。

将该油状物和丙酮（20 g ）置反应瓶中，加入对甲苯磺酸一水合物（0.50 g），于25℃搅拌48小时，反应毕，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 mL），减压浓缩丙酮，剩余液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用10%亚硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.02 g，63%）。 

实施例5 

将3-((叔丁氧甲酰)氧)-5-己烯酸甲酯（1.22 g）溶于四氢呋喃（20 mL）中，加入碳酸钾（1.38 g），于-40℃搅拌下滴加溴素（1.6 g），滴毕，保温搅拌45分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（10 mL），反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯粗品。

将该油状物和丙酮（10 g ）置反应瓶中 ，加入对甲苯磺酸一水合物（0.90 g），于56℃回流搅拌6小时，反应毕，冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 mL），减压浓缩丙酮，剩余液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用10%亚硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，，得黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（1.04 g，74%）。