一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂及其制备方法。它是由盐酸马尼地平、阿齐沙坦、乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁组成，采用湿法制粒工艺制备。该片剂具有良好的溶出度和稳定性，工艺简单易行，生产成本低，适合大规模工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的 片剂及其制备方法。

背景技术

高血压是以血压升高为主要临床表现的综合症，是最常见的心血管病，是 导致肝脏病、脑血管病、肾脏病发生和死亡的最主要的危险因素。由于高血压 是多因素疾病，涉及遗传与环境因素的综合作用，肾素血管扩张素-醛固酮系统、 交感神经系统、体液容量系统、细胞粒子转运系统等参与其发生、发展。用单 一降压药物往往疗效不佳，特别是对于中、重度高血压患者应联合应用降压药 物进行治疗。

目前常用的降压药物有钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由 上述药物组成的固定配比的复方制剂。

盐酸马尼地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂(CCB)，它能够抑制钙离子跨膜进 入血管平滑肌和心肌。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过 离子通道进入细胞内来完成。马尼地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，体外研 究表明马尼地平具有高度的血管选择性，对心脏作用很小。马尼地平不影响血 清钙的浓度。在生理酸碱度范围内，马尼地平是一种离子化的复合物，通过与 钙通道受体在结合点缓慢的结合/分解实现其逐步起效的作用。马尼地平是一个 外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血 压。

阿齐沙坦是一种血管紧张素IIAT1亚型受体拮抗剂(ARBs)。它与血管紧张 素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。 尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS) 活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙 坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)， 还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明，本品具 有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。

盐酸马尼地平与阿齐沙坦联合使用，降压机制互补，具有相加的降压效果， 并可以相互抵消或减轻不良反应。

CN102415998A公开了一种盐酸马尼地平固体分散体及制备方法，其特征是 由药物活性成分盐酸马尼地平和载体材料组成，所述载体材料包括聚维酮类， 聚乙二醇类，泊洛沙姆类，聚氧乙烯硬脂酸类。但其处方组成比例范围较宽， 实用性不强。

发明内容

本发明的目的在于根据现有的生产条件，在保证具有较低的生产成本和简 单易行的制备方法，适于大规模工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方 和制备方法，同时使盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂具有良好的溶出度和稳定 性。

本发明提供了一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂，该片剂的处方由 盐酸马尼地平、阿齐沙坦、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成。

所述的盐酸马尼地平占片剂总重量的2.5％～10％，优选地为2.9％～6.3％。

所述的阿齐沙坦占片剂总重量的8％～25％，优选地为12.5％～22.9％。

所述的稀释剂为乳糖和淀粉，乳糖占片剂总重量的30％～75％，优选地为 35.6％～41.3％，淀粉占片剂总重量的15％～35％，优选地为24.1％～28.0％。

所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，低取代羟丙基纤维素占片剂总重量 的5％～20％，优选地为8.9％～10.3％。

所述的粘合剂为高取代羟丙基纤维素，高取代羟丙基纤维素占片剂总重量 的2％～5％，优选地为2.8％～3.2％。

所述的润滑剂为硬脂酸镁，硬脂酸镁占片剂总重量的0.5％～2％，优选地为 0.9％～1.0％。

本发明所述的一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂的制备方法分为六 步：

第一步，将盐酸马尼地平和阿齐沙坦分别过100目筛，并分别进行超微粉 碎，控制盐酸马尼地平和阿齐沙坦的粒径均为D90≤25μm。

第二步，称取一定量的乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素，混合均匀。

第三步，称取一定量的超微粉后的盐酸马尼地平和阿齐沙坦，加入到上述 制得的混合物料中，混合均匀。

第四步，称取一定量的高取代羟丙基纤维素，溶于适量纯化水中，制得8％ 高取代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，湿颗粒于 55℃～60℃烘干，干颗粒过20目不锈钢筛整粒。

第五步，称取一定量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混。

第六步，取样检测中间产品含量，计算片重，压片。

为实现本发明，发明人进行了大量的处方筛选试验，分别对稀释剂、崩解 剂、粘合剂和润滑剂进行筛选：

在稀释剂的筛选试验中，以物料的可压性为指标进行筛选，当以乳糖和淀 粉为稀释剂，其中乳糖的重量百分比为35.6％～41.3％时，淀粉的重量百分比为 24.1％～28.0％时，物料的可压性良好；在崩解剂的筛选中，以药物的溶出度为 指标进行筛选，当以低取代羟丙基纤维素为崩解剂，其重量百分比为8.9％～ 10.3％时，45分钟时盐酸马尼地平和阿齐沙坦两种主药的溶出量均在90％以上， 且药物溶出度良好：在粘合剂的筛选试验中，以高取代羟丙基纤维素为粘合剂， 其重量百分比为2.8％～3.2％时，用8％的高取代羟丙基纤维素水溶液湿法制粒， 所制得的颗粒流动性好、可压性良好，所压片剂硬度、脆碎度均符合规定；在 润滑剂的筛选试验中，以硬脂酸镁为润滑剂，其重量百分比为0.9％～1.0％，在 压片过程中不会出现粘冲现象。

由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：

本发明所采用处方是经大量实验筛选出的最佳处方，按照该处方制备的片 剂具有良好的溶出度和稳定性。另外，本发明的片剂采用湿法制粒工艺制备， 工艺简单易行，生产成本低，适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明 并不局限于下述实施例。

实施例1：一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂的制备

处方：

制备方法：

第一步，将盐酸马尼地平和阿齐沙坦分别过100目筛，并分别进行超微粉 碎，控制盐酸马尼地平和阿齐沙坦的粒径均为D90≤25μm；

第二步，称取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羟丙基纤维素16g和高取代羟 丙基纤维素5g，混合均匀；

第三步，称取超微粉后的盐酸马尼地平5g和阿齐沙坦20g，加入到上述制 得的混合物料中，混合均匀；

第四步，称取高取代羟丙基纤维素5g，溶于57.5g纯化水中，制得8％高取 代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，湿颗粒于55℃～ 60℃烘干，干颗粒过20目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁1.6g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

第六步，取样检测中间产品含量，计算片重，压片。

实施例2：一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂的制备

处方：

制备方法：

第一步，将盐酸马尼地平和阿齐沙坦分别过100目筛，并分别进行超微粉 碎，控制盐酸马尼地平和阿齐沙坦的粒径均为D90≤25μm；

第二步，称取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羟丙基纤维素16g和高取代羟 丙基纤维素5g，混合均匀；

第三步，称取超微粉后的盐酸马尼地平10g和阿齐沙坦20g，加入到上述制 得的混合物料中，混合均匀；

第四步，称取高取代羟丙基纤维素5g，溶于57.5g纯化水中，制得8％高取 代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，湿颗粒于55℃～ 60℃烘干，干颗粒过20目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁1.6g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

第六步，取样检测中间产品含量，计算片重，压片。

实施例3：一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂的制备

处方：

制备方法：

第一步，将盐酸马尼地平和阿齐沙坦分别过100目筛，并分别进行超微粉 碎，控制盐酸马尼地平和阿齐沙坦的粒径均为D90≤25μm；

第二步，称取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羟丙基纤维素16g和高取代羟 丙基纤维素5g，混合均匀；

第三步，称取超微粉后的盐酸马尼地平5g和阿齐沙坦40g，加入到上述制 得的混合物料中，混合均匀；

第四步，称取高取代羟丙基纤维素5g，溶于57.5g纯化水中，制得8％高取 代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，湿颗粒于55℃～ 60℃烘干，干颗粒过20目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁1.6g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

第六步，取样检测中间产品含量，计算片重，压片。

实施例4：一种含有盐酸马尼地平和阿齐沙坦的片剂的制备

处方：

制备方法：

第一步，将盐酸马尼地平和阿齐沙坦分别过100目筛，并分别进行超微粉 碎，控制盐酸马尼地平和阿齐沙坦的粒径均为D90≤25μm；

第二步，称取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羟丙基纤维素16g和高取代羟 丙基纤维素5g，混合均匀：

第三步，称取超微粉后的盐酸马尼地平10g和阿齐沙坦40g，加入到上述制 得的混合物料中，混合均匀；

第四步，称取高取代羟丙基纤维素5g，溶于57.5g纯化水中，制得8％高取 代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，湿颗粒于55℃～ 60℃烘干，干颗粒过20目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁1.6g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

第六步，取样检测中间产品含量，计算片重，压片。

【试验例1】溶出度检测

取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的片剂，进行溶出度检测。

〔试验条件〕

试验方法：浆法(ChP.2010)，50r/min

溶出介质：pH为4.6的醋酸盐缓冲溶液900毫升

温度：37℃±0.5℃

取样时间：45分钟

〔分析方法〕

色谱柱：十八烷基硅胶柱(5μm，4.6×150mm)

流动相：磷酸盐缓冲溶液-乙腈(45∶55)

检测器：紫外分光光度计(228nm)

流速：1.0ml/分钟

进样体积：20μl

〔检测结果〕

溶出度检测结果见下表：

试验结果表明：实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的片剂均在45 分钟溶出量达到90％以上，药物溶出度良好。

【试验例2】稳定性试验

1、加速稳定性试验

取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的片剂，采用铝塑铝泡罩包装， 在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，于试验期间第1个 月、2个月、3个月、6个月末取样，检查样品的性状、有关物质、溶出度和含 量，并与0月的结果进行比较，结果如下：

试验结果表明：加速稳定性试验下实施例1、实施例2、实施例3和实施例 4的片剂各项考察指标与0月对比均无明显变化，并均符合质量标准规定，说明 药物具有良好的稳定性。

2、长期稳定性试验

取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的片剂，采用铝塑铝泡罩包装， 在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，于试验期间3个 月、6个月末取样，检查样品的性状、有关物质、溶出度和含量，并与0月的结 果进行比较，结果如下：

试验结果表明：长期稳定性试验下实施例1、实施例2、实施例3和实施例 4的片剂各项考察指标与0月对比均无明显变化，并均符合质量标准规定，说明 药物具有良好的稳定性。