用于治疗和/或护理皮肤和/或粘膜的化合物和它们在化妆品组合物或药物组合物中的用途

摘要

通式(I)化合物：R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)，它们的立体异构体，其混合物和/或它们的化妆上或药学上可接受的盐，制备过程，含有它们的化妆品组合物和/或药物组合物，和它们在医学中的用途，特别是在疼痛、炎症、瘙痒、色素沉着障碍和血管生成性皮肤障碍的治疗和/或预防中的用途，和在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理过程中的用途。

说明书

发明领域

本发明涉及合成的化合物，其在皮肤和/或粘膜的治疗和/或护理中展示显著有效性，和尤其是它们用于治疗和/或护理那些病症、障碍和/或疾病，所述病症、障碍和/或疾病通过细胞因子释放的抑制、基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制而改善，或者通过细胞因子释放的抑制、基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制得以预防。

发明背景

皮肤由三层形成：角质层，真皮和表皮。角质层是最外层并且通过角膜细胞和脂质形成，其在外界环境中保护皮肤。表皮由角质形成细胞、黑素细胞和郎格尔汉斯细胞构成。表皮中的主要细胞群体是角质形成细胞，其形成自身连续更新的角质化层。它们的功能是防范无论是物理、化学或病原体的外部物质。真皮在皮肤中定位更深并且通过基膜联接至表皮。它由纤维母细胞、脂肪细胞和巨噬细胞形成；其被血管灌溉并且呈现负责传播触感和温感的许多神经末梢。毛囊以及汗腺、皮脂腺和顶质分泌腺定位于真皮中，并且它们的功能是保持皮肤的完整性和弹性。

在老化期间，观察到皮肤功能的进行性减退尤其导致出现皮肤的不均匀性。从而，皮肤通过老化罹患变化，并且这逐渐影响其外观，显示发红、变为色素沉着、紧实性损失和/或出现褶皱。连续暴露于紫外辐射(UV)强化这些变化，促使它们在达到成熟期之前出现。在某些个体中，甚至发展出涉及皮肤过度发红或起斑的障碍和/或疾病。因此，需要开发新化合物，其能够改善皮肤外观、使得其颜色标准化、减少褶皱和改善紧实性。

发红

白人种群中存在率较高的具有归咎为临床症状发红的皮肤障碍之一是酒渣鼻。酒渣鼻是很常见的慢性障碍或皮肤病，它通常在3至50岁之间出现，相比男性更多发于女性且特别是在肤色很浅的白人人群中。酒渣鼻影响脸部区域中央和表征为瘙痒的重复发作，变红，红斑，丘疹，脓包，血管扩张，毛细血管扩张病，疼痛和炎症。酒渣鼻的症状通过暴露于日晒、热、高湿度、汗、身体锻炼、情绪应激、乙醇摄入和辛辣食品而恶化。另外，患酒渣鼻的人群通常罹患很干的皮肤，甚至呈现皮肤脱屑。

酒渣鼻的原因并未得到充分确认。直至最近，由于其原因被认为是某种类型的传染物质，因此开具抗生素用于其治疗；然而，抗生素治疗仅提供部分改善。为了治疗酒渣鼻和预防有关炎症导致的皮肤色素沉着异常，已描述了抗生素比如四环素类，氨苯砜和甲硝唑。[Woolery-LloydH.et al."Acne and Rosacea in Skin of Color",Cosmetic Dermatology,(2011),24:4,159-162]。

最近，已提出一种局部激素缓激肽可以具有血管舒张效果，从而增加血管渗透性和炎症。缓激肽类由称为激肽释放酶(kallikrein)的酶水解激肽原(一种具有低分子量的蛋白质)而产生。

激肽释放酶(KLK)是存在于不同生物学组织和流体中的一类丝氨酸蛋白酶。激肽释放酶划分为两个主要类别：血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶[Paliouras et al.,"The kallikrein world:an update on thehuman tissue Kallikreins",Biol.Chem.,(2006),387,643-652]。这两个类别的分子量、底物特异性、免疫学特征和基因结构显著不同。

组织激肽释放酶是颗粒状角质形成细胞分泌的细胞外丝氨酸蛋白酶[Eissa et al.,"Human tissue kallikreins as promiscuous modulators ofhomeostatic skin barrier functions".Biol.Chem.,(2008),389,669-680]。

角质层中的主要激肽释放酶是KLK5、KLK7和KLK14，尽管免疫组织化学已在颗粒层和在角质层中检测到多种活性形式和无活性形式的KLKs。已发现，它们负责在感染之后活化抗微生物肽，以及降解负责角膜细胞之间粘着的分子。在上皮滤泡中也已检测到激肽释放酶mRNA，这表明KLKs参与毛发生长。另外，它们也参与皮脂腺活动和皮脂形成。

KLKs通过KLK活化前-KLK的一系列反应得以活化，从而KLK如游离基反应那样充当引发者、传播者和/或执行者，取决于其浓度、特异性和活性水平。在体外研究中，已展示KLK14活化前-KLK5而KLK5活化前-KLK7和前-KLK14。

已发现在受酒渣鼻影响的皮肤，存在高于健康皮肤中的KLK5水平[Yamasaki et al.,"Kallikrein-mediated proteolysis regulates theantimicrobial effects of cathelicidins in skin",the FASEB J.,(2006),20,2068-2080]。在受酒渣鼻影响的皮肤中也已观察到存在是高水平cathelicidin，其是一种通过角质层的酶比如激肽释放酶处理的抗微生物剂肽，该处理产生牵涉于炎症中和血管生成中的其活性形式LL-37[Morizane et al.,"TLR2Expression Is Increased in Rosacea andStimulates Enhanced Serine Protease Production by Keratinocytes"JInvest Dermatol.,(2010),130(5),1297-1306]，其诱导细胞因子释放比如白细胞介素(IL-6、IL-8等)，后者是已知炎性剂[Pistolic J et al,Hostdefence peptide LL-37induces IL-6expression in human bronchialepithelial cells by activation of the NF-kappaB signaling pathway,JInnate Immun.2009；1(3):254-67]。

更普遍的皮肤血管障碍中的又一种是毛细血管扩张病的出现，其一般呈现为近皮肤表面的表面皮肤毛细血管，其中心的一部分是亮红色和具有辐射状分支。该皮肤病症也称为蜘蛛静脉。毛细管扩张能够受暴露于UV辐射、应激、环境因素、皮肤损伤和/或老化的刺激。

褶皱出现和紧实性损失

胶原是皮肤中最丰富的蛋白质，占70-80％的皮肤干重，并且为其提供保持其功能所必需的机械和结构完整性。存在许多类型的胶原，其中胶原I是最普通的。它以原纤维形式结构化，并且还关联于在称为原纤维形成过程中形成胶原纤维。其它类型的胶原是III，IV，VII和XII。真皮中第二重要的蛋白质是弹性蛋白。弹性蛋白以不溶弹性纤维形式组织，其中央疏水核被原纤结构围绕。它与胶原相比更多地是少数蛋白质，然而是保持皮肤弹性和抗性的关键。

作为炎性反应的结果，真皮的这种细胞外结缔组织能够被损害。攻击性气候或暴露于紫外光刺激反应性种类的产生，其促进皮肤的炎性过程并且活化细胞外基质的蛋白水解系统。通过血管释放入皮肤中的吞噬细胞还能够释放导致炎症的蛋白酶并且活化基质金属蛋白酶(MMP)。这些MMPs降解可以已在炎性过程之后受到损害的胶原和弹性蛋白分子。MMP-1降解胶原I和III，而MMP-12对弹性蛋白最具活性。胶原和弹性蛋白过度降解的结果是松弛和起皱的皮肤。

细胞因子在老化期间释放(炎性衰老理论)，其导致炎症并且是金属蛋白酶(MMP)活化剂比如胶原酶，负责降解形成真皮的细胞外基质且负责物理支持整个皮肤结构的主要蛋白比如胶原和弹性蛋白。细胞因子也通过暴露于紫外光而释放，这是皮肤炎症和光老化的主要原因之一。

在具有炎性组分的不同病症、障碍或皮肤病中发生的细胞因子的释放也影响皮肤品质。例如，受酒渣鼻影响的那些呈现高水平的LL-37，这又抑制胶原I和III的表达[Park H.J et al.,"Collagen synthesis issuppressed in dermal fibroblasts by the human antimicrobial peptideLL-37",J Invest Dermatol,2009,129,843-850]，其与生命中随后的更高活性的MMPs一起使得患酒渣鼻的皮肤显著更弱和更松弛。

皮肤的色素沉着

皮肤的颜色主要由下述决定：黑色素(黑素体中合成的天然着色生物聚合物)的量、分布和类型；黑素体是在称为黑素生成的酪氨酸酶催化的过程中表皮黑素细胞中存在的细胞器(organules)。酪氨酸酶催化黑素生成的两个首要决定性步骤：酪氨酸的羟基化，形成3,4-羟基苯基丙氨酸(DOPA)；和随后的DOPA氧化，形成DOPA-醌。随后，黑素细胞中的黑色素合成通过树突转移至角质形成细胞，其自此处分布遍及整个表皮和角质层。这是确定皮肤着色的过程。

对许多美洲、亚洲或欧洲人群来说，出于不同原因希望修饰皮肤的天然色素沉着。在修饰皮肤天然颜色的理由中尤其是模特寻求更干净的皮肤和除去或减少皮肤斑点比如雀斑或着色斑。

受具有炎性组分的皮肤障碍或疾病影响的人群易于发展炎性后色素沉着过度。对人类来说，皮肤着色多年来已是关注动机。尤其是，希望均匀皮肤色调的个体关注除去色素沉着过度的能力，无论原因是年龄(皮肤的斑点、雀斑或一般老化)，还是由于障碍或疾病(黑斑病，褐黄斑，炎症后色素沉着过度)。另外，在UV辐射暴露延长或过度的情况，能够发展癌性色素沉着过度损伤或黑色素瘤[Dooley T.P.,"Recent advancesin cutaneous melanoma oncogenesis research",(1994),Onco.Res.,6,1-9]以及由于光老化和黑素细胞过度起作用的良性色素沉着过度斑点，所述黑素细胞在炎性过程之后合成超过需要的黑色素以试图再生受损皮肤。炎症介导性物质比如细胞因子TNF-α、白细胞介素-6和白细胞介素-8的合成和释放增加的结果是色素沉着过度的皮肤。

化妆品工业已进行大量努力来开发用于治疗和/或护理病症、障碍和/或疾病的新化合物，所述病症、障碍和/或疾病通过细胞因子释放的抑制，基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制而改善或通过细胞因子释放的抑制，基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制得以预防。然而，尽管现有技术中的现有化合物中的多数可用于治疗和/或护理改善前述活性中的一种或数种或通过前述活性中的一种或数种得以预防的病症、障碍和/或疾病，现有技术中难以找到同时呈现全部前述活性的化合物。

发明详述

本发明提供前述问题的备择方案。令人惊讶地，本发明的申请人已发现某些合成的化合物在治疗和/或护理皮肤和/或粘膜中具有显著有效性，并且尤其是它们可用于治疗和/或护理那些病症、障碍和/或疾病，所述病症、障碍和/或疾病通过细胞因子释放的抑制、基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制而改善或通过细胞因子释放的抑制、基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制得以预防。

定义

为了使得便于理解本发明，本发明上下文中所用的一些术语和措辞的含义包括于此。

在本发明的上下文中，"皮肤"理解为是从最上层或角质层至最低层或皮下组织(均包括端点)构成的层。这些层由不同类型的细胞尤其比如角质形成细胞，纤维母细胞，黑素细胞和/或脂肪细胞构成。

在本发明的上下文中"皮肤护理"包含预防老化和/或光老化的征兆。

术语"治疗"，根据其在本文的上下文中的用途，在不加限定"化妆上的、非治疗的"时，意指给予根据本发明的化合物以减轻或消除疾病或障碍或减少或消除与所述疾病或障碍有关的一种或多种症状。术语"治疗"也涵盖减轻或消除疾病或障碍的生理学后果。

在术语"治疗"伴随限定"化妆上的、非治疗的"的情况下，它们是指将化合物施用至皮肤和/或粘膜，尤其是以便改善皮肤和/或粘膜在化妆上的品质，尤其例如且不限于它们的水化度、弹性、紧实性、光泽、色调或质地。术语"护理"在本发明中是指保持皮肤和/或粘膜的品质。所述品质能够通过皮肤和/或粘膜的化妆上的处理和/或护理得以改善或保持，所述皮肤和/或粘膜是健康受试者中和呈现皮肤和/或粘膜的疾病和/或障碍尤其例如且不限于皮肤上的溃疡和损伤、牛皮癣、皮炎、痤疮和酒渣鼻的那些受试者中的那些。

术语"预防"如本发明所用是指本发明化合物在疾病或障碍出现之前预防、延缓或阻碍所述疾病或障碍的出现或发展的能力。

在本发明的上下文中，术语"老化"是指皮肤随年龄经历的变化(时间老化)或通过暴露于日晒(光老化)或暴露于环境物质比如烟草烟雾、冷或风的极端气候条件、化学污染物或污物的变化，并且包括全部外部可视的和/或通过触摸可察觉的变化，尤其例如且不限于，皮肤上不连续性的发展比如褶皱、细线、表情线，妊娠纹，皱纹，不规则或粗糙，孔径增大，水化损失，弹性损失，紧实性损失，平滑度损失，从变形恢复的能力损失，回弹力损失，皮肤松垂尤其比如松垂的脸颊，眼袋出现或双下巴出现，肤色变化比如斑点，变红，眼袋或色素沉着过度区域出现尤其比如年龄斑或雀斑，异常分化，角化过度，弹性组织变性，角化病，脱发，橙皮皮肤，胶原结构损失和角质层、真皮、表皮、血管系统的其它组织学变化(例如蜘蛛静脉出现或毛细血管扩张病)或接近皮肤的那些组织的其它组织学变化。术语"光老化"将由于皮肤延长暴露至紫外辐射引起皮肤过早衰老的一组过程归纳在一起，并且其呈现如老化的相同身体特征，比如和不限于松弛、松垂、颜色变化或色素沉着不规则、异常和/或过度的角质化。数种环境因素比如暴露于烟草烟雾，暴露于污染，和气候条件比如冷和/或风的组合也促进皮肤老化。

在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37指定的IUPAC-IUB委员会的生物化学命名规定。

从而，例如，Val代表NH₂-CH(CH(CH₃)₂)-COOH，Val-代表NH₂-CH(CH(CH₃)₂)-CO-，-Val代表-NH-CH(CH(CH₃)₂)-COOH和-Val-代表-NH-CH(CH(CH₃)₂)-CO-。因此，代表肽键的连字符在位于符号右边时消除氨基酸1-羧基基团的OH(文中展示为常规非离子化形式)，而在位于符号左边时消除氨基酸2-氨基基团的H；两种修饰均能够施加给相同符号(参见表1)。

缩写"Ac-"在本文中指定乙酰基基团(CH₃-CO-)，缩写"Palm-"用来指定棕榈酰基基团(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)。

术语"非环状脂族基团"在本发明中用于涵盖例如且不限于线性或支化的烷基、烯基和炔基基团。

术语"烷基"是指线性或支化的饱和基团，其具有1至24，优选1至16，更优选1至14，甚至更优选1至12，还更优选1，2，3，4，5或6个碳原子和通过简单键结合至分子其余部分，包括例如且不限于，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，庚基，辛基，癸基，十二烷基，月桂基，十六烷基，十八烷基，戊基，2-乙基己基，2-甲基丁基，5-甲基己基等。

术语"烯基基团"是指线性或支化的基团，其具有2至24，优选2至16，更优选2至14，甚至更优选2至12，还更优选2，3，4，5或6个碳原子，具有一个或多个碳-碳双键，优选具有1，2或3个碳-碳双键，键是共轭或不共轭的，其通过简单键结合至分子其余部分，包括例如且不限于乙烯基，油烯基，亚油烯基等基团。

术语"炔基基团"是指线性或支化的基团，其具有2至24，优选2至16，更优选2至14，甚至更优选2至12，还更优选2，3，4，5或6个碳原子，具有一个或多个碳-碳三键，优选1，2或3个碳-碳三键，键是共轭或不共轭的，其通过简单键结合至分子其余部分，包括例如且不限于乙炔基基团，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁基，2-丁基，3-丁基，戊基，比如1-戊基，等。炔基基团还能够含有一个或多个碳-碳双键，包括例如且不限于丁-1-烯-3-炔基，戊-4-烯-1-炔基基团等。

术语"脂环基基团"在本发明中用于涵盖例如且不限于环烷基或环烯基或环炔基基团。

术语"环烷基"是指饱和的单环或多环脂族基团，其具有3至24，优选3至16，更优选3至14，甚至更优选3至12，还更优选3，4，5或6个碳原子和其通过简单键结合至分子其余部分，包括例如且不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，甲基环己基，二甲基环己基，八氢茚，十氢萘，十二氢非那烯等。

术语"环烯基"是指非芳族单环或多环脂族基团，其具有5至24，优选5至16，更优选5至14，甚至更优选5至12，还更优选5或6个碳原子，具有一个或多个碳-碳双键，优选1，2或3个碳-碳双键，键是共轭或不共轭的，其通过简单键结合至分子其余部分，包括例如且不限于环戊-1-烯-1-基基团等。

术语"环炔基"是指非芳族单环或多环脂族基团，其具有8至24，优选8至16，更优选8至14，甚至更优选8至12，还更优选8或9个碳原子，具有一个或多个碳-碳三键，优选1，2或3个碳-碳三键，键是共轭或不共轭的，其通过简单键结合至分子其余部分，包括例如且不限于环辛-2-炔-1-基基团等。环炔基基团还能够含有一个或多个碳-碳双键，包括例如且不限于环辛-4-烯-2-炔基基团等。

术语"芳基基团"是指芳族基团，其具有6至30，优选6至18，更优选6至10，还更优选6或10个碳原子，其包含1，2，3或4个芳族环，通过碳-碳键结合或稠合，尤其包括例如且不限于苯基，萘基，二苯基，茚基，菲基或蒽基；或不限于芳烷基。

术语"芳烷基"是指被芳族基团取代的烷基，具有7至24个碳原子和包括例如且不限于-(CH₂)_1-6-苯基，-(CH₂)_1-6-(1-萘基)，-(CH₂)_1-6-(2-萘基)，-(CH₂)_1-6-CH(苯基)₂等。

术语"杂环基基团"是指3-10元的烃化的环，其中环中原子的一个或多个，优选环中原子的1、2或3个是不同于碳的元素比如氮、氧或硫，并且其可以是饱和或不饱和的。出于本发明意图，杂环能够是环状、单环、双环或三环系统，其可以包括稠环系统；和杂环基残基中的氮、碳或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以被任选地季铵化；和杂环基残基可以是部分或完全饱和的或是芳族的。术语杂环基最优选是指5或6元环。饱和的杂环基基团的实例是二噁烷，哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉和硫吗啉。芳族杂环基基团，也称为杂芳族基团的实例是吡啶，吡咯，呋喃，噻吩，苯并呋喃，咪唑啉，对苯二酚，喹啉，哒嗪和萘啶。

术语"杂芳基烷基基团"是指被取代的或未经取代的芳族杂环基基团取代的烷基，烷基具有1至6个碳原子和芳族杂环基基团具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子，包括例如且不限于-(CH₂)_1-6-咪唑基，-(CH₂)_1-6-三唑基，-(CH₂)_1-6-噻吩基，-(CH₂)_1-6-呋喃基，-(CH₂)_1-6-吡咯烷基等。

如本技术领域所理解，前述基团可以存在一定取代度。因此，在本发明基团的任意中可以存在取代。本文中提及本发明基团中的取代的基团处是指所指定的残基能够在一个或多个可能位置被一个或多个取代取代，优选在1、2或3位，更优选在1或2位，还更优选在1位。这些取代基包括例如且不限于烷基C₁-C₄；羟基；烷氧基C₁-C₄；氨基；氨基烷基C₁-C₄；羰氧基C₁-C₄；氧基羰基C₁-C₄；卤素比如氟化物，氯，溴和碘；氰基；硝基；叠氮化物；烷基磺酰基C₁-C₄；硫醇；烷硫基C₁-C₄；芳氧基比如苯氧基；-NR_b(C＝NR_b)NR_bR_c；其中R_b和R_c独立地选自下述形成的组：H，烷基C₁-C₄，烯基C₂-C₄，炔基C₂-C₄，环烷基C₃-C₁₀，芳基C₆-C₁₈，芳烷基C₇-C₁₇，3-10元的杂环基或氨基的保护性基团。

本发明中的化合物

本发明的第一方面是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₄是-Val-和AA₆是键，那么AA₅是-Thr-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-和AA₆是键，那么AA₅是-Ala-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Asn-，和AA₆是-Val-，那么AA₅是-Ala-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Arg-，AA₄是-Val-，和AA₆是-Val-，那么AA₅是-Thr-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Asn-，AA₅是-Ala-和AA₆是键，那么n+m+p+q等于0；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₆是键和p+q大于或等于1，那么AA₅是-Ala-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Asn-，AA₅是-Thr-和AA₆是键，那么n+m+p+q小于或等于1；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Asn-，AA₆是键，X是-Gly-和W是-Leu-，那么AA₅是-Thr-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₅是-Ala-，AA₆是键，那么p和q是0；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₃是-Arg-，AA₄是-Val-，AA₆是键，Y是Ala，和Z是-Leu-，那么AA₅是-Ala-；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基和取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，和取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸。

基团R₁和R₂分别结合至肽序列的氨基-末端(N-末端)和羧基-末端(C-末端)。

根据优选的实施方式，R₁选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：取代的或未经取代的烷基残基C₁-C₂₄，取代的或未经取代的烯基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的炔基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的环烷基C₃-C₂₄，取代的或未经取代的环烯基C₅-C₂₄，取代的或未经取代的环炔基C₈-C₂₄，取代的或未经取代的芳基C₆-C₃₀，取代的或未经取代的芳烷基C₇-C₂₄，取代的或未经取代的3-10元杂环基环，和取代的或未经取代的2至24个碳原子和1至3个非碳的原子和1至6个碳原子的烷基链的杂芳基烷基，和R₅-CO-不是α-氨基酸。更优选，R₁选自下述形成的组：H，具有200至35000道尔顿分子量的衍生自聚乙二醇的聚合物，乙酰基，叔丁酰基，异戊二烯基，己酰基，2-甲基己酰基，环己烷羧基，辛酰基，癸酰基，月桂酰基肉豆蔻酰基，棕榈酰基，硬脂酰，油酰基和亚油酰基。甚至更优选，R₁是H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基或棕榈酰基。在甚至更优选的实施方式中，R₁是乙酰基或棕榈酰基。

根据又一优选的实施方式，R₂选自下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃，-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的烷基C₁-C₂₄，取代的或未经取代的烯基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的炔基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的环烷基C₃-C₂₄，取代的或未经取代的环烯基C₅-C₂₄，取代的或未经取代的环炔基C₈-C₂₄，取代的或未经取代的芳基C₆-C₃₀，取代的或未经取代的芳烷基C₇-C₂₄，取代的或未经取代的3-10元杂环基环，和取代的或未经取代的2至24个碳原子和1至3个非碳的原子的杂芳基烷基，其中该烷基链是1至6个碳原子的，和-NR₃R₄不是α-氨基酸。任选地，R₃和R₄能够通过饱和或不饱和的碳-碳键结合，形成具有氮原子的环。更优选R₂是-NR₃R₄或-OR₃。更优选，R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，具有200至35000道尔顿分子量的衍生自聚乙二醇的聚合物，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。甚至更优选R₃是H和R₄选自下述形成的组：H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。根据甚至更优选的实施方式中，R₂选自-OH和-NH₂。

根据本发明的又一实施方式，R₁选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基和棕榈酰基，优选R₁选自下述形成的组：H，乙酰基和棕榈酰基和R₂选自下述形成的组：-OH和-NH₂。

根据又一特别的实施方式，衍生自聚乙二醇的聚合物的最优选结构基团(-CH₂-CH₂-O)_r-H，其中r是4至795的数，且基团

其中s是1至125的数。

根据本发明又一实施方式，n、m、p和q是0。

根据本发明的又一实施方式，R₁选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Val-，AA₃是-L-Arg-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Ala-，AA₆是-L-Val-；且R₂选自下述形成的组：-NR₃R₄和-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基，优选R₂是-OH或-NH₂。更优选，R₁是乙酰基或棕榈酰基和R₂是-NH₂。甚至更优选，n、m、p和q是0。

根据本发明的又一实施方式，R₁选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA₁是键，AA₂是-L-Ala-，AA₃是-L-Thr-，AA₄是-L-Asn-，AA₅是-L-Thr-，AA₆是键；且R₂选自下述形成的组：-NR₃R₄和-OR₃其中R₃和R₄独立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基，优选R₂是-OH或-NH₂。更优选，R₁是乙酰基或棕榈酰基且R₂是-NH₂。甚至更优选，n、m、p和q是0。

特别地，根据式(I)展示的本发明化合物选自表2所列的肽序列的组：

表2

本发明化合物能够作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，构成它们的氨基酸能够相互独立地具有构型L-、D-或外消旋。因此，可能的是，获得异构混合物以及外消旋混合物或非对映体的混合物，或纯的非对映体或对映体，取决于不对称碳的数目和异构体或异构混合物所存在的不对称碳。本发明化合物的优选结构纯异构体，也即对映体或非对映体。

例如，在描述AA₁能够是Ser的情况下，应理解AA₁选自-L-Ser-，-D-Ser-或两者的混合物，是外消旋或非外消旋的。以相同方式，在描述AA₂能够是-Ala-的情况下，应理解它能够是-L-Ala-、-D-Ala-或两者的混合物，是外消旋或非外消旋。描述于该文献的制备程序使得本领域技术人员可以通过选择正确构型的氨基酸获得本发明化合物各自的立体异构体。

在本发明的上下文中，术语"氨基酸"包括遗传密码编码的氨基酸以及非编码的氨基酸，无论它们是否是天然的。非编码的氨基酸的实例尤其是但并不限于瓜氨酸，鸟氨酸，肌氨酸，锁链素，正缬氨酸，4-氨基丁酸，2-氨基丁酸，2-氨基异丁酸，6-氨基己酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-氨苯甲酸，4-氨苯甲酸，4-氯苯丙氨酸，2,3-二氨基丙酸，2,4-二氨基丁酸，环丝氨酸，卡尼汀，胱氨酸，青霉胺，焦谷氨酸，噻吩基丙氨酸，羟脯氨酸，阿洛-异亮氨酸，阿洛-苏氨酸，异哌啶酸，异丝氨酸，苯基甘氨酸，抑制素，β-丙氨酸，正亮氨酸，N-甲基氨基酸，α-氨基酸和β-氨基酸，以及它们的衍生物。非天然氨基酸的列表可以参见文章"Unusual amino acids in peptide synthesis"by D.C.Roberts and F.Vellaccio,in The Peptides,Vol.5(1983),Chapter VI,Gross E.andMeienhofer J.,Eds.,Academic Press,New York,USA或本领域专业公司的商品目录。

在本发明的上下文中，在n、m、p或q不是0的情况下，应清楚地理解W、X、Y和/或Z的性质不阻碍本发明化合物的活性，但是其有助于细胞因子释放的抑制，基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制或者对其不具效果。

本发明化合物的化妆上和药学上可接受的盐也属于本发明的领域之内。术语"化妆上或药学上可接受的盐"意指其在动物中和更特别地在人类中的用途得到承认的盐，并且包括用以形成碱加成盐的盐，无论它们是无机盐还是有机盐，无机盐尤其例如且不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝，或有机盐尤其例如且不限于乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪；或者酸加成盐，无论它们是有机盐还是无机盐，有机盐尤其例如且不限于乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，苯甲酸，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，琥珀酸盐，油酸酯，三氟乙酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐或葡糖酸盐，或无机盐尤其例如且不限于氯化物，硫酸盐，硼酸盐或碳酸盐。盐的性质不是关键，条件是它是化妆上或药学上可接受的。本发明化合物的化妆上或药学上可接受的盐能够通过现有技术中熟知的常规方法获得[Berge S.M.et al.,"Pharmaceutical Salts",(1977),J.Pharm.Sci.,66,1-19]。

本发明化合物的制备程序

本发明肽、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆上或药学上可接受的盐的合成能够根据现有技术中已知的常规方法进行，比如用固相肽合成方法[Stewart J.M.and Young J.D.,"Solid Phase PeptideSynthesis,2nd edition",(1984),Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois；Bodanzsky M.and Bodanzsky A.,"The practice of PeptideSynthesis",(1994),Springer Verlag,Berlin；Lloyd-Williams P.et al.,"Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins",(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA]，溶液中的合成，固相合成和在溶液中合成的方法的组合，或者酶促合成[Kullmann W."Proteases ascatalysts for enzymic syntheses of opioid peptides",(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238]。化合物还能够通过发酵通过基因工程修饰以产生所希望序列的或未修饰的细菌菌株获得，或者通过动物或植物来源、优选植物来源蛋白的释放含有至少所希望序列的肽片段的受控水解获得。

例如，获得本发明化合物(I)、它们的立体异构体和其混合物的方法包括下述阶段：

-将与N-末端保护的和C-末端游离的氨基酸与N-末端游离的和C-末端保护或结合至固体载体的氨基酸偶联；

-消除N-末端的保护性基团；

-重复偶联程序并且消除N-末端的保护性基团直至获得所希望的肽序列；

-消除C-末端的保护性基团或裂解固体载体。

优选，C-末端结合至固体载体并且该过程在固相中进行，因此包括将N-末端保护的和C-末端游离的氨基酸与N-末端游离的和C-末端结合至聚合物载体的氨基酸偶联；消除N-末端的保护性基团；和按必要次数重复该程序以获得所希望长度的化合物，最终随后从最初的聚合物载体的裂解合成的化合物。

在整个合成当中，氨基酸侧链的官能团保持用暂时或永久保护性基团方便地保护，并且能够与从聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。

另选地，固相合成能够用会聚策略进行：将肽与聚合物载体偶联或者与预先结合至聚合物载体的肽或氨基酸偶联。会聚合成策略是本领域技术人员广泛已知的并且描述于Lloyd-Williams P.et al.,"ConvergentSolid-Phase Peptide Synthesis",(1993),Tetrahedron,49(48),11065-11133。

在采用现有技术已知的标准程序和条件的情况下，本发明过程能够以无差别顺序包括额外的N-末端和C-末端脱保护和/或从聚合物载体裂解肽的阶段；在此之后这些末段官能团能够加以修饰。在式(I)肽固定至聚合物载体时或一旦肽已从聚合物载体分开，则能够进行N-末端和C-末端的任选修饰。

任选地，R₁能够这样引入：在适当碱和溶剂存在下，通过亲核取代反应，将本发明化合物N-末端与R₁-X化合物反应，其中R₁具有前述含义和X是离去基团尤其例如且不限于甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团和卤素基团；其中具有并不牵涉于N-C键形成中的官能团的片段用暂时或永久保护性基团加以适宜保护。

任选地和/或额外地，R₂残基能够这样引入：在适当溶剂和碱比如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺或添加剂比如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)和脱水剂尤其比如碳二亚胺、脲鎓盐、鏻盐或脒鎓盐存在下，将化合物HR₂，其中R₂是-OR₃、-NR₃R₄或-SR₃，与互补片段反应相应于式(I)肽，其中R₂是-OH，或者通过与例如亚硫酰氯预先形成酰卤，和由此获得通式(I)的根据本发明的肽，其中片段具有并不牵涉于N-C键形成中官能团用暂时或永久保护性基团加以适宜保护；或者另选地其它R₂残基可以通过从聚合物载体同时掺入肽裂解过程来引入。

本领域技术人员会容易地理解C-末端和N-末端的脱保护/裂解步骤和它们随后的衍生化能够根据现有技术已知的过程以不同顺序进行。

术语"保护性基团"涉及阻断有机官能团的和能够在受控条件下除去的基团。保护性基团、它们的相对反应性和它们保持惰性的条件是本领域技术人员已知的。

氨基基团的代表性保护性基团的实例尤其是酰胺比如酰胺乙酸酯，酰胺苯甲酸，酰胺特戊酸酯；氨基甲酸酯类比如苄氧基羰基(Cbz或Z)，2-氯苄基(CIZ)，对-硝基苄氧基羰基(pNZ)，叔丁氧基羰基(Boc)，2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)，2-(三甲基甲硅烷基)乙基氧基羰基(Teoc)，9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)或烯丙基氧基羰基(Alloc)，三苯甲基(Trt)，甲氧基三苯甲基(Mtt)，2,4-二硝基苯基(Dnp)，N-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)，优选Boc或Fmoc。

羧基基团代表性保护性基团的实例是酯，比如叔丁基酯(tBu)，烯丙基酯(All)，三苯基甲基酯(Trt酯)，环己基酯(cHx)，苄基酯(Bzl)，邻-硝基苄基酯，对-硝基苄基酯，对-甲氧基苄基酯，三甲基甲硅烷基乙基酯，2-苯基异丙基酯，芴基甲基酯(Fm)，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄基酯(Dmab)，尤其；本发明的优选保护性基团是All，tBu，cHx，Bzl和Trt酯。

三官能氨基酸的侧链能够在合成过程期间用与N-末端和C-末端保护性基团正交的暂时或永久保护性基团加以保护。

苏氨酸和丝氨酸侧链能够用选自下述形成的组的保护性基团加以保护：tBu，Bzl，Trt和Ac。天冬酰胺侧链的酰胺基团能够用Trt基团或呫吨基基团(Xan)加以保护或能够未加保护地使用。精氨酸侧链用选自下述形成的组的保护性基团保护：Tos，4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)，Alloc，硝基，2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)和2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)。

在优选的实施方式中，所用的保护性基团策略是这样的策略，其中氨基基团用Boc保护，羧基基团用Bzl、cHx或All酯保护，苏氨酸和丝氨酸侧链用Bzl基团保护，精氨酸侧链用Tos保护，和天冬酰胺未加侧链保护地使用。

在又一优选实施方式中，所用保护性基团策略是这样的策略，其中氨基基团用Fmoc保护，羧基基团用tBu，All或Trt酯保护，苏氨酸和丝氨酸侧链用tBu保护，精氨酸侧链用Pmc或Pbf基团保护，天冬酰胺的侧链用Trt基团保护地使用。

这些和额外保护性基团的实例，它们的引入和消除，能够参考文献[Atherton B.and Sheppard R.C.,"Solid Phase Peptide Synthesis:Apractical approach",(1989),IRL Oxford University Press]。术语"保护性基团"也包括固相合成中的聚合物载体。

在合成完全或部分发生在固相中的情况下，用于本发明过程中的可能固体载体牵涉聚苯乙烯载体，接枝至聚苯乙烯的聚乙二醇等，例如且不限于对-甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[Matsueda G.R.et al.,"Ap-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis ofpeptide amides",(1981),Peptides,2,45-50]，2-氯三苯甲基树脂[Barlos K.et al.,"Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatzsubstituierter Triphenylmethyl-Harze",(1989),Tetrahedron Lett.,30,3943-3946；Barlos K.et al.,"Veresterung von partiell geschütztenPeptid-Fragmenten mit Harzen。Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zurSynthese von Leu1-Gastrin I"，(1989)，Tetrahedron Lett.，30，3947-3951]，TentaGel树脂(Rapp Polymere GmbH)，ChemMatrix树脂(Matrix Innovation，Inc)等，其可以或可以不包括不稳定连接体比如5-(4-氨甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[Albericio F.et al.,"Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for thesolid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mildconditions",(1990),J.Org.Chem.,55,3730-3743]，2-[4-氨甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[Rink H.,"Solid-phase synthesis ofprotected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylesterresin",(1987),Tetrahedron Lett.,28,3787-3790],Wang[Wang S.S.,"p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-AlkoxybenzyloxycarbonylhydrazideResin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments",(1973),J.Am.Chem.Soc.,95,1328-1333]等，其使得可以同时脱保护和从聚合物载体裂解化合物。

本发明的化妆品组合物或药物组合物

本发明化合物能够通过导致化合物与哺乳动物优选人类体内的作为位点之间接触的任意手段给予，并且呈含有它们的组合物形式。

就此而言，本发明又一方面是化妆品组合物或药物组合物，其包含至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐和至少一种化妆上或药学上可接受的助剂或赋形剂。这些组合物能够这样制备：本领域技术人员已知的常规手段["Harry’sCosmeticology",Seventh edition,(1982),Wilkinson J.B.,Moore R.J.,ed.Longman House,Essex,GB]。

本发明化合物具有可变的水溶解度，取决于它们的氨基酸序列或N-末端和/或C-末端的任意可能修饰的性质。因此，本发明化合物能够通过水溶液掺入组合物，而不可溶于水的那些能够溶于在化妆上或药学上可接受的常规溶剂比如和不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任意组合。

应给予的化妆上或药学上有效量的本发明化合物以及它们的剂量将取决于许多因素，包括年龄，患者状态，待治疗和/或护理的病症、障碍或疾病的性质或严重性，给药的途径和频率和待使用化合物的特殊性质。

"化妆上和药学上有效量"理解为意指提供所希望效果的非毒性但是足够量的一种或多种本发明化合物。本发明化合物以化妆上或药学上有效的浓度用于本发明化妆品组合物或药物组合物以实现所希望的效果；以优选形式相对组合物总重量为0.00000001％(重量)至20％(重量)；优选0.000001％(重量)至15％(重量)，更优选0.00001％(重量)至10％(重量)和甚至更优选0.0001％(重量)至5％(重量)。

通式(I)化合物，它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆品或药学上可接受的盐还能够掺入化妆品递送系统或药物递送系统和/或持续释放系统中。

术语"递送系统"涉及与本发明化合物一起给予的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。这些化妆品或药物载体可以是液体比如水、油或表面活性剂，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如且不限于花生油，大豆油，矿物油，芝麻油，蓖麻油，聚山梨酸酯，脱水山梨糖醇酯，醚硫酸酯，硫酸盐/酯，内铵盐，糖苷，麦芽糖苷，脂肪醇，壬基酚聚醚，泊洛沙姆，聚氧乙烯类，聚乙二醇，葡萄糖，甘油，毛地黄皂苷等。本领域技术人员知晓稀释剂、助剂或赋形剂能够用于不同递送系统中，本发明化合物可以在所述递送系统中给予。

术语"持续释放"以一般意义使用，涉及化合物递送系统，其在一定时间段期间提供该化合物的逐渐释放，并且优选、但不一定在一定时间期间内具有相对恒定的化合物释放水平。

递送或持续释放系统的实例包括并不限于脂质体，混合脂质体，油质体，泡囊(niosomes)，短链醇类的多室磷脂脂质体，毫米颗粒(milliparticles)，微粒，纳米粒子和固体脂质纳米粒子，纳米结构的脂质载体，海绵，环糊精，囊泡，胶束，表面活性剂的混合胶束，表面活性剂-磷脂混合胶束，毫米球(millispheres)，微球和纳米球，脂质球，毫米胶囊(millicapsules)，微胶囊和纳米胶囊，以及在能够加入以实现活性物质的更高穿透性和/或改善其药代动力学和药效学特性的微乳剂和纳米乳液当中。优选的递送或持续释放系统是脂质体，表面活性剂-磷脂混合胶束，微乳剂，更优选具有反胶束内部结构的油包水微乳剂和含有的纳米胶囊微乳剂。

持续释放系统能够通过现有技术中的已知方法制备，而含有它们的组合物能够通过例如局部或经皮给药给予，包括粘性贴剂、非粘性贴剂、闭合贴剂和微电贴剂，或通过全身性给药给予，例如且不限于口服或肠胃外途径，包括鼻、直肠或皮下植入或注射，或者直接植入或注射入特定身体部分，并且优选应释放相对恒定量的本发明化合物。包含于持续释放系统中的化合物的量取决于例如待给予组合物的位置，本发明化合物释放的动力学和持续时间，以及待处理和/或护理的病症、障碍和/或疾病的性质。

本发明化合物还能够吸附在固体有机聚合物或固体矿物载体上，尤其例如且不限于滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精。

含有通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆上或药学上可接受的盐的组合物还能够掺入与皮肤直接接触的织物、无纺织物和医学设备，从而通过与织物、无纺织物或医学设备的结合系统的生物降解，或者通过在它们与身体之间的摩擦由于身体水分、皮肤pH或体温而释放本发明化合物。另外，本发明化合物能够掺入用来制造与身体直接接触类服装的织物和无纺织物中。优选，含有本发明化合物的织物、无纺织物和医学设备用于治疗和/或护理病症、障碍和/或疾病，所述病症、障碍和/或疾病通过细胞因子释放的抑制、基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制而改善或者通过细胞因子释放的抑制、基质金属蛋白酶活性的抑制和/或黑素生成的抑制得以预防。

用于将化合物固定至它们的织物、无纺织物、服装、医学设备和手段尤其是上文所述的递送系统和/或持续释放系统的实例能够参见文献并且是现有技术中已知的[Schaab C.K.(1986)HAPPI May 1986；NelsonG.,"Application of microencapsulation in textiles",Int.J.Pharm.,(2002),242(1-2),55-62；"Biofunctional Textiles and the Skin"Curr.Probl.Dermatol.(2006),v.33,Hipler U.C.and Elsner P.,eds.S.KargerAG,Basel,Switzerland；Malcolm R.K.et al.,"Controlled release of amodel antibacterial drug from a novel self-lubricating siliconebiomaterial",J.Cont.Release,(2004),97(2),313-320]。优选的织物、无纺织物、服装和医学设备是绷带，纱布，T恤，短袜，紧身衣，内衣，腰带，手套，尿布，清洁餐巾，敷料，床单，擦拭布，粘性贴剂，非粘性贴剂，闭合贴剂，微电贴剂和/或面罩。

含有本发明化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆上或药学上可接受的盐的化妆品组合物或药物组合物能够用于不同类型的局部或透皮施用组合物，其任选地包括制剂所希望给药形式所必需的化妆上或药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员知晓能够用于含有本发明化合物的化妆品组合物或药物组合物中的不同赋形剂。

局部或透皮施用组合物能够在任何固体、液体或半固体配制剂中制备，例如且不限于霜剂，复合型乳液(multiple emulsions)，例如且不限于水包油和/或有机硅乳液，油和/或有机硅包水乳液，水/油/水或水/有机硅/水类型乳液和油/水/油或有机硅/水/有机硅类型乳液，无水组合物，含水分散液，油，乳，香脂，泡沫，洗剂，凝胶，霜剂凝胶，含水醇溶液，含水二醇溶液，水凝胶，搽剂，浆液，皂，香波，调理剂，精华素，多糖膜，软膏剂，摩丝，润发油，粉剂，化妆棒(bars)，化妆笔和喷雾剂或气雾剂(喷雾剂)，包括余留型(leave-on)和冲洗型(rinse-off)配制剂。这些局部或透皮施用配制剂能够用本领域技术人员已知的技术掺入不同类型的固体配件，例如且不限于绷带、纱布、T恤、短袜、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、清洁餐巾、敷料、床单、擦拭布、粘性贴剂、非粘性贴剂、闭合贴剂、微电贴剂或面罩，或者它们能够掺入不同的化妆品尤其比如粉底，比如流体粉底和密实粉底、卸妆剂、卸妆乳、眼部遮瑕霜、眼影、唇膏、护唇膏、润唇膏和粉末。

本发明化妆品组合物或药物组合物可以包括增加本发明化合物经皮吸收的试剂，尤其例如且不限于二甲亚砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，表面活性剂，氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)，乙醇，尿素，乙氧基二甘醇，丙酮，丙二醇或聚乙二醇。另外，本发明化妆品组合物或药物组合物能够施用至待通过电离子透入、超声促渗、电穿孔、微电贴剂、机械压力、渗透压力梯度、闭塞愈合、通过压力微注射或无针注射比如通过氧压力注射、或其任意组合处理的局部区域，以实现本发明化合物的更高穿透。施用区域取决于待治疗或预防的病症、障碍和/或疾病的性质。

另外，含有通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆上或药学上可接受的盐的化妆品组合物或药物组合物能够用于不同类型的口服给药配制剂，优选呈口服化妆品或药物形式，例如且不限于胶囊，包括明胶胶囊、软胶囊、硬胶囊，片剂，包括糖包衣片剂，片剂，丸剂，粉剂，颗粒剂，口香糖，溶液，悬浮液，乳液，糖浆剂，酏剂，多糖膜，胶冻或明胶，和本领域技术人员已知的任何其它形式。在特别的实施方式中，本发明化合物能被掺入任何形式的功能食品或强化食品，例如且不限于膳食棒或密实或非密实的粉末。这些粉末能够溶于水，苏打，乳品，大豆衍生物或能够掺入膳食棒。本发明化合物能够采用用于口服组合物或食品补充剂的普通赋形剂和助剂来配制，例如且不限于食品工业中常用的脂肪组分，含水组分，保湿剂，防腐剂，调质剂(texturizing agents)，调味剂，香料，抗氧化剂和着色剂。

含有通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆上或药学上可接受的盐的化妆品组合物或药物组合物除局部或透皮途径外还能够通过任何其它适当途径比如口服或肠胃外途径给予，为此它们将包括所希望给药形式配制剂所必需的药学上可接受的赋形剂。在本发明的上下文中，术语"肠胃外"包括鼻、耳、眼、直肠、尿道、阴道、皮下、真皮内途径，血管内注射比如静脉内、肌内、眼内、玻璃体内，角膜内、脊柱内、髓内、颅内、子宫颈内，大脑内、脑膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内和腹腔内，和任何其它相似的注射或输注技术。本领域技术人员知晓含有本发明化合物的化妆品组合物或药物组合物能够通过其给予的不同手段。

包含于本发明描述的化妆品组合物或药物组合物中的化妆上或药学上可接受的助剂尤其是化妆品组合物或药物组合物中一般使用的额外成分，例如且不限于，抑制细胞因子释放的其它试剂，抑制基质金属蛋白酶的其它试剂，其它增白剂或脱色剂，其它黑色素合成抑制剂，其它抗炎和/或镇痛剂，其它抗瘙痒剂，其它抗血管生成试剂，其它抗变红试剂，抑制血管渗透性的试剂，静脉紧张剂(venotonic agents)，作用于毛细血管循环和/或微循环的试剂，镇静剂，其它防晒剂和对紫外A和/或B射线和/或红外A射线有活性的有机或无机光防护剂，抑制丝氨酸蛋白酶的试剂比如激肽释放酶、白细胞弹性酶或组织蛋白酶G，刺激黑素细胞增殖的试剂，用于敏感皮肤治疗和/或护理的试剂，调节PPARγ的试剂，抑制神经元胞外分泌的试剂，抑制肌肉收缩的试剂，抗衰老剂，抗皱纹剂，止汗剂，麻醉剂，乙酰胆碱-受体团聚抑制剂，抗胆碱能试剂，黑色素合成刺激剂，促色素形成试剂(propigmenting agents)，自鞣剂，NO-合成酶抑制剂，5α-还原酶抑制剂，赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂，抗氧化剂，自由基捕获剂和/或对抗大气压污染的试剂，反应性羰基种类捕获剂，抗糖基化剂，抗组胺剂，抗病毒剂，抗寄生物剂，乳化剂，软化剂，有机溶剂，液体推进剂，皮肤调理剂，保湿剂，保留水分的物质，α羟基酸，β羟基酸，增湿剂，水解的表皮酶，维生素，氨基酸，蛋白，色素或着色剂，染料，生物聚合物，胶凝化聚合物，增稠剂，表面活性剂，柔化剂，乳化剂，粘合剂，防腐剂，能够减少或治疗眼袋的试剂，剥离剂，角质层分离剂，脱皮剂，抗微生物剂，抗真菌剂，制霉剂，杀菌剂，抑菌剂，刺激皮肤或表皮大分子合成和/或能够抑制或预防它们降解的试剂，胶原合成-刺激剂，弹性蛋白合成-刺激剂，核心蛋白聚糖合成-刺激剂，层粘连蛋白合成-刺激剂，防御素合成-刺激剂，分子伴侣合成-刺激剂，cAMP合成-刺激剂，AQP-3调节剂，水通道蛋白合成-刺激剂，水通道蛋白家族的蛋白，透明质酸合成-刺激剂，糖胺聚糖合成-刺激剂，纤连蛋白合成-刺激剂，sirtuin合成-刺激剂，热休克蛋白，热休克蛋白质合成-刺激剂，刺激脂质和角质层组分合成的试剂，神经酰胺，脂肪酸，抑制胶原降解的试剂，抑制弹性蛋白降解的试剂，刺激纤维母细胞增殖的试剂，刺激角质形成细胞增殖的试剂，刺激脂肪细胞增殖的试剂，刺激角质形成细胞分化的试剂，刺激或延缓脂肪细胞分化的试剂，抑制乙酰胆碱酯酶的试剂，皮肤松弛剂，抗角化过度试剂，减少毛囊堵塞试剂(comedolytic agents)，抗牛皮癣试剂，DNA修复剂，DNA保护剂，稳定剂，凝固剂，抗妊娠纹剂(anti-stretch mark agents)，粘合剂，调节皮脂产生的试剂，脂解试剂或刺激脂解的试剂，生脂试剂，调节PGC-1α的试剂，增加或减少脂肪细胞的甘油三酯含量的试剂，抗蜂窝组织剂(anti-cellulite agents)，抑制PAR-2活性的试剂，刺激治愈的试剂，共助剂治愈试剂，刺激表皮细胞再生的试剂，共助表皮细胞再生试剂，细胞因子生长因子类，刺激血管生成的试剂，对细胞代谢起作用的试剂，改善皮肤-表皮连接的试剂，诱导毛发生长的试剂，毛发生长抑制剂或阻滞剂，延缓脱发的试剂，防腐剂，香料，化妆品和/或吸收剂和/或体味-掩蔽除臭剂，螯合剂，植物提取物，精油，海洋提取物，得自生物技术方法的试剂，矿盐类，细胞提取物，或其混合物，条件是它们在物理上和化学上与组合物的其余组分和尤其是与本发明化合物相容。另外，所述额外成分的性质不应无法接受地改变本发明化合物的益处。所述额外成分的性质可以是合成或天然的，比如植物提取物，或来自生物技术程序或来自合成程序和生物技术程序的组合。额外的实例描述于CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook,12th Edition(2008)。在本发明的上下文中，生物技术程序应理解为在有机体中或在其部分中产生活性成分的任何程序或其部分。

本发明的额外方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的作为抗皱纹剂和/或抗衰老剂的至少一种提取物、一种合成化合物或生物技术来源的产品，其选自例如且不限于下述形成的组：葡萄(Vitis vinifera)，狗牙蔷薇(Rosa canina)，姜黄(Curcuma longa)，可可(Theobroma cacao)，银杏(Ginkgo biloba)，高山火绒草(Leontopodium alpinum)或盐生杜氏藻(Dunaliella salina)的提取物或水解提取物等；由Sederma/Croda市售的[INCI：棕榈酰五肽-4]，Matrixyl[INCI：棕榈酰四肽-7，棕榈酰寡肽]，Synthe’6^TM[INCI：甘油，水，羟丙基环糊精，棕榈酰三肽-38]，Essenskin^TM[INCI：羟基甲硫氨酸钙]，Renovage[INCI：替普瑞酮]，Resistem^TM[INCI：心叶球花(Globularia cordifolia)酵素]或[INCI：棕榈酰寡肽]，由Pentapharm/DSM市售的[INCI：五肽-3]，[INCI：二肽二氨基丁酰基苄基酰胺双乙酸盐]，-Coll[INCI：棕榈酰三肽-5]，Phytaluronate[INCI：长角豆(Ceratonia siliqua)胶]或[INCI：大豆(Glycine Soja)蛋白质，氧化还原酶]，由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF市售的Myoxinol^TM[INCI：水解咖啡黄葵(Hibiscus esculentus)提取物]，Syniorage^TM[INCI：乙酰基四肽-11]，Dermican^TM[INCI：乙酰基四肽-9]或DN AGE^TMLS[INCI：翅荚决明(Cassia alata)叶提取物]，由Exsymol市售的Algisum[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane[INCI：甲基硅烷醇羟脯氨酸酯天冬氨酸酯]，由Lipotec市售的[INCI：乙酰基六肽-8]，SNAP-7[INCI：乙酰基七肽-4]，SNAP-8[INCI：乙酰基八肽-3]，[INCI：五肽-18]，Inyline^TM[INCI：乙酰基六肽-30]，[INCI：水解小麦蛋白质，水解大豆蛋白质，三肽-1]，Preventhelia^TM[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]，[INCI：三肽-10瓜氨酸]，[INCI：三肽-9瓜氨酸]，[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物，水解小麦蛋白，水解大豆蛋白，三肽-10瓜氨酸，三肽-1]，[INCI：乙酰基四肽-5]，肽AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]，Relistase^TM[INCI：乙酰基精氨酰色氨酰二苯基甘氨酸]，[INCI：乙酰基四肽-22]，Lipochroman^TM[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]，Chromabright^TM[INCI：二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]，[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]，dGlyage^TM[INCI：赖氨酸HCl，卵磷脂，三肽-9瓜氨酸]，Vilastene^TM[INCI：赖氨酸HCl，卵磷脂，三肽10瓜氨酸]，Hyadisine^TM[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]，Hyanify^TM[建议INCI：糖类同分异构体]，Diffuporine^TM[INCI：乙酰基六肽-37]，Silusyne^TM[INCI：大豆(Glycine Soja)油，倍半油酸山梨坦，异十六烷，透明质酸钠，月桂基二甲基铵羟基丙基水解大豆蛋白质，乙酰基六肽-39]或Adifyline^TM[INCI：乙酰基六肽-38]，由InstitutEuropeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations市售的[INCI：三肽-1，右旋糖酐]，由Vincience/ISP/Ashland市售的IS[INCI：六肽-9]，Laminixyl IS^TM[INCI：七肽]，Orsirtine^TMGL[INCI：稻(Oryza sativa)提取物]，D’Orientine^TMIS[INCI：海枣(Phoenixdactylifera)籽提取物]，Phytoquintescine^TM[INCI：单粒小麦(一粒小麦(Triticum monococcum))提取物]或Quintescine^TMIS[INCI：二肽-4]，由Infinitec Activos市售的BONT-L-肽[INCI：棕榈酰六肽-19]，由Seppic市售的Deepaline^TMPVB[INCI：棕榈酰水解小麦蛋白]或DPHP[INCI：二棕榈酰羟脯氨酸]，由Gattefossé市售的Expression[INCI：千日菊(印度金钮扣(Acmella oleracea))提取物]，In-Tense[INCI：金钮扣花提取物]或Age Defense 2[INCI：胡桃(Juglans regia)籽提取物]，由Biotechmarine市售的Thalassine^TM[INCI：藻提取物]，由Atrium/Unipex Innovations市售的ChroNOline^TM[INCI：乙酰基四肽-3]或Thymulen-4[INCI：乙酰基四肽-2]，由Coletica/Engelhard/BASF市售的EquiStat[INCI：苹果(Pyrusmalus)果提取物，大豆(Glycine Soja)籽提取物]或Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇和辛酸甘油三酯，维生素A，熊果酸，维生素K1，伊洛马司他]，由Mibelle生物化学市售的Ameliox[INCI：肌肽，生育酚，水飞蓟(Silybum marianum)果提取物]或PhytoCellTec苹果(Malusdomestica)[INCI：苹果(Malus domestica)果实/水果细胞Culture]，由Silab市售的Bioxilift[INCI：茴芹(Pimpinella anisum)提取物]或SMS[INCI：番荔枝(Annona squamosa)籽提取物]，Ca²⁺通道拮抗剂，例如且不限于阿尔维林，锰盐或镁盐，某些仲胺或叔胺，维生素A及其衍生物，艾地苯醌及其衍生物，泛癸利酮及其衍生物，乳香脂酸及其衍生物，GHK及其衍生物和/或盐，肌肽及其衍生物，DNA修复酶，例如且不限于光裂合酶或T4内切核酸酶V，或氯阴离子通道激动剂等。

本发明的额外方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的作为抗瘙痒剂的至少一种天然提取物或精油，例如且不限于，咖啡黄葵(Abelmoschus esculentus)，白果类叶升麻(Actaea alba)，米仔兰(Aglaiaodorata)，紫朱牛舌草(Alkanna tinctoria)，药蜀葵(Althaea officinalis)，细青皮(Altingia excelsa)，扫帚草(Andropogon virginicus)，裸茎楤木(Aralia nudicaulis)，北美楤木(Aralia racemosa)，蓟罌粟(Argemonemexicana)，黄花假杜鹃(Barleria prionitis)，茶(Camelia sinensis)，肉荚云实(Caesalpinia digyna)，凌霄花(Campsis grandiflora)，密假虎刺(Carissa congesta)，尖刺红花(Carthamus oxyacantha)，小决明(Cassiatora)，野菊(Chrysanthemum indicum)，总状升麻(Cimicifugaracemosa)，樟树(Cinnamomum camphora)，葡萄叶铁线莲(Clematisvitalba)，云南菟丝子(Cuscuta reflexa)，乌木(Diospyros peregrina)，Enicostema axillare，北美金缕梅(Hammamelis virginiana)，珊瑚花(Jatropha multifida)，薰衣草(Lavandula officinalis)，宽叶薰衣草(Lavandula latifolia)，苏合香(Liquidambar orientalis)，白果紫草(Lithospermum officinale)，长叶紫荆木(紫荆木Madhuca longifolia)，角胡麻(Martynia annua)，紫苜蓿(Medicago sativa)，黄兰(Micheliachampaca)，团集假泽兰(Mikania glomerata)，含羞草(Mimosa pudica)，稻(Oryza sativa)，菜豆(Phaseolus vulgaris)，叶下珠(Phyllanthusurinaria)，黄珠子草(Phyllanthus virgatus)，阿月浑子(Pistacia vera)，辣蓼(Polygonum hydropiper)，石栎(Quercus ilex)，卡弗萝芙木(Rauvolfia caffra)，蓖麻(Ricinus communis)，覆盆子(Rubus idaeus)，慈姑(Sagittaria sagittifolia)，印度山道楝(Sandoricum koetjape)，无患子(Sapindus mukorossi)，杦树(Schleichera oleosa)，大花田菁(Sesbaniagrandiflora)，甜槟榔青(Spondias dulcis)，椴树属(Tilia sp.)，红椿(Toonaciliata)，Tragia involucrata，五角栝楼(Trichosanthes quinquangulata)，麦蓝菜(Vaccaria pyramidata)，印度翼核果(Ventilago madraspatana)，藜芦(Veratrum album)或欧洲苍耳(Xanthium strumarium)等的提取物；或者也作为抗瘙痒剂的至少一种合成化合物或生物技术来源的产品，例如且不限于，美吡拉敏(美吡拉敏)，安他唑啉，苯海拉明，卡比沙明，多西拉敏，氯马斯汀，茶苯海明，非尼拉敏，氯苯那敏(氯苯那敏)，右氯苯那敏，溴苯那敏，曲普利啶，赛克力嗪，氯环力嗪，羟嗪，美克洛嗪，西替利嗪，左西替利嗪，异丙嗪，噻苯哌胺，阿利马嗪(阿利马嗪)，赛庚啶，azatidine，酮替芬，阿伐斯汀，阿司咪唑，西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，咪唑斯汀，特非那定，非索非那定，氮斯汀，左卡巴斯汀，奥洛他定，皮质类固醇比如可的松、氢化可的松、地塞米松、泼尼松；由Atrium/Unipex Innovations市售的Neutrazen^TM[INCI：水，丁二醇，右旋糖酐，棕榈酰三肽-8]，由Institut Européen de BiologieCellulaire/Unipex Innovations市售的[INCI：右旋糖酐，乙酰基七肽-1]，由Lipotec市售的Delisens^TM[INCI：乙酰基六肽-46]，由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF市售的Skinasensyl^TM[INCI：乙酰基四肽-15]，由Symrise市售的1609[INCI：4-叔丁基环己醇]，由BASF市售的Symbiocell^TM[INCI：来自夜香树(Cestrumlatifolium)的提取物]，由Gattefossé市售的Derma-Sensitive[INCI：辛基十二醇肉豆蔻酸酯，刺山柑(Capparis spinosa)果提取物]或由Mibelle生物化学市售的MAXnolia[INCI：厚朴(Magnolia officinalis)树皮提取物，葡萄(Vitis vinifera)/葡萄(Vitis vinifera)籽提取物，生育酚]等或其混合物。

本发明的额外方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的至少一种抗炎剂和/或镇痛剂，选自例如且不限于下述形成的组：羟基积雪草甙的提取物，紫锥花属的提取物，苋菜红籽油，檀香木油，桃树叶提取物，芦荟(Aloe vera)，山金车(Arnica montana)，北艾(Artemisia vulgaris)，大花细辛(Asarum maximum)，金盏花(Calendula officinalis)，辣椒属(Capsicum)，石胡荽(Centipeda cunninghamii)，母菊(Chamomillarecutita)，文殊兰(Crinum asiaticum)，北美金镂梅(Hamamelisvirginiana)，南非钩麻(Harpagophytum procumbens)，贯叶金丝桃(Hypericum perforatum)，白花百合(Lilium candidum)，欧锦葵(Malvasylvestris)，互生叶白千层(Melaleuca alternifolia)，甘牛至(Origanummajorana)，牛至(Origanum vulgare)，桂樱(Prunus laurocerasus)，迷迭香(Rosmarinus officialis)，白柳(Salix alba)，水飞蓟(Silybummarianum)，短舌匹菊(Tanacetum parthenium)，麝香草(Thymusvulgaris)，圭亚那钩藤(Uncaria guianensis)或欧洲越橘(Vaccinummyrtillus)的提取物，糠酸莫米松，泼尼松龙，非甾族消炎药包括环加氧酶或脂氧合酶抑制剂，苄达明，乙酰水杨酸，迷迭香酸，熊果酸，甘草酸盐衍生物，α-红没药醇，薁和类似物，葡萄糖四羟基齐墩果烯酸酯，螺可吉宁(ruscogenin)，七叶树皂苷，氯化木兰花碱，芦丁和类似物，氢化可的松，氯倍他索，地塞米松，卤倍他索，二氟拉松，醋酸氟轻松，安西奈德，曲安西龙，氟替卡松，氟轻松，氟氢缩松，泼尼卡酯，泼尼松，对乙酰氨基酚，amoxiprin，贝诺酯，水杨酸胆碱，faislamine,水杨酸甲酯，水杨酸镁，双水杨酯，双氯芬酸，醋氯芬酸，阿西美辛，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，oxamethacin，丙谷美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，右布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，右酮洛芬，酮咯酸，洛索洛芬，萘普生，咪洛芬，奥沙普秦，普拉洛芬，噻洛芬酸，舒洛芬，甲芬那酸，甲氯芬那酸盐，甲氯芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸，萘丁美酮，保泰松，阿扎丙宗，氯非宗，凯布宗，安乃近，莫非布宗，羟布宗，安替比林，磺吡酮，吡罗昔康，氯诺昔康，美洛昔康，替诺昔康，塞来考昔，依托考昔(etoricoxib)，罗美昔布(lumiracoxib)，帕瑞考昔，罗非考昔，伐地考昔，尼美舒利，naproxcinod，氟丙喹宗或利考非隆，ω-3和ω-6脂肪酸，吗啡，可待因，羟考酮，氢可酮，二醋吗啡，哌替啶，曲马多，丁丙诺啡，苯佐卡因，利多卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，普鲁卡因，阿米替林，卡马西平，加巴喷丁，普加巴林，红没药醇，由Atrium/Unipex Innovations市售的Neutrazen^TM[INCI：水，丁二醇，右旋糖酐，棕榈酰三肽-8]，由Lipotec市售的Delisens^TM[建议INCI：乙酰基六肽-46]，由Institut Européen de BiologieCellulaire/Unipex Innovations市售的[INCI：右旋糖酐，乙酰基七肽-1]，由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF市售的Skinasensyl^TM[INCI：乙酰基四肽-15]或Anasensyl^TM[INCI：甘露醇，甘草酸铵，咖啡因，马栗树(马栗子)提取物]，由Sederma市售的Calmosensine^TM[INCI：乙酰基二肽-1]，泛癸利酮或烷基甘油醚等，或其混合物。

本发明的又一方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的至少一种增白剂或脱色剂，例如且不限于，欧蓍草(Achillea millefolium)，芦荟(Aloe vera)，Aradirachta indica，Asmuna japonica，Autocarpus incisus，三叶鬼针草(Bidens pilosa)，构树(Broussonetia papyrifera)，小球藻(Chlorella vulgaris)，总状升麻(Cimicifuga racemosa)，余甘果(Emblicaofficinalis)，光果甘草(Glycyrrhiza glabra)，甘草(Glycyrrhiza uralensis)，冬青(Ilex purpurea)，透明藁本(Ligusticum lucidum)，川芎(Ligusticumwallichii)，粗糙帽果(Mitracarpus scaber)，海巴戟(Morinda citrifolia)，桑(Morus alba)，鸡桑(Morus bombycis)，柑果子(Naringi crenulata)，洋李(Prunus domesticus)，太子参(Pseudostellariae radix)，皱叶酸模(Rumex crispus)，西酸模(Rumex occidentalis)，无患子(Sapindusmukurossi)，虎耳草(Saxifragia sarmentosa)，盔状黄芩(ScutellariaGalericulate)，垂盆草(Sedum sarmentosum Bunge)，繁缕(Stellariamedica)，小麦(Triticum vulgare)，熊果(Uva ursi)或南非醉茄(Whitaniasomnifera)等的提取物，和/或化妆上或药学上有效量的至少一种合成化合物，即来自生物发酵过程的具有脱色活性的提取物或产品，例如且不限于由Lipotec市售的Lipochroman^TM6[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]，Chromabright^TM[INCI：二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]，由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF市售的Actiwhite^TM LS9808[INCI：水，甘油，蔗糖二月桂酸酯，聚山梨酯20，豌豆(Pisum sativum)提取物]或NF LS9410[INCI：甘露醇，精氨酸HCl，苯丙氨酸，乙二胺四乙酸二钠，枸橼酸钠，曲酸，柠檬酸，酵母提取物]，由Sederma/Croda市售的Lumiskin^TM[INCI：辛酸/癸酸甘油三酯，二乙酰基-波耳丁]，Melaclear^TM[INCI：甘油，水，二硫杂辛二醇，葡糖酸，舒替兰酶，β-胡萝卜素]或Etioline^TM[INCI：甘油，丁二醇，熊果(Arctostaphylos uva ursi)叶提取物，粗糙帽果(Mitracarpus scaber)提取物]，由Seppic市售的Sepiwhite^TM MSH[INCI：十一碳烯酰基苯丙氨酸]，由Vincience/ISP/Ashland市售的Achromaxyl[INCI：水，欧洲油菜(Brassica napus)提取物]，由Pentapharm/DSM市售的Gigawhite^TM[INCI：水，甘油，欧锦葵(Malva sylvestris)(锦葵)提取物，辣薄荷(Menthapiperita)叶提取物，黄花九轮草(Primula veris)提取物，羽衣草(Alchemilla vulgaris)提取物，药用婆婆纳(Veronica officinalis)提取物，香蜂花(Melissa officinalis)叶提取物，欧蓍草(Achillea millefolium)提取物]，[INCI：白细胞提取物，AHA]或-J[INCI：水，熊果(Arctostaphylos uva ursi)叶提取物，甘油，抗坏血酸磷酸酯镁]，由Exsymol市售的[INCI：氨基乙基磷酸，丁二醇，水]，由Atrium/Unipex Innovations市售的Tyrostat^TM-11[INCI：水，甘油，西酸模(Rumex occidentalis)提取物]或-5[INCI：右旋糖酐，九肽-1]，熊果苷及其异构体，曲酸及其衍生物，维生素C及其衍生物例如且不限于6-O-棕榈酰维生素C、二棕榈酰维生素C、抗坏血酸-2-磷酸的镁盐(MAP)、抗坏血酸-2-磷酸的钠盐(NAP)，抗坏血酸葡糖苷或抗坏血酸四异棕榈酸酯(VCIP)等，维生素A及其衍生物，包括维A酸和异维A酸，艾地苯醌，羟基苯甲酸及其衍生物，类黄酮，大豆提取物，柠檬提取物，橙提取物，银杏提取物，黄瓜提取物，老鹳草提取物，熊果提取物，角豆树提取物，肉桂提取物，马郁兰提取物，迷迭香提取物，丁香提取物，甘草可溶提取物，黑莓叶提取物，烟酰胺，甘草甙，间苯二酚及其衍生物，氢醌，α-生育酚，γ-生育酚，壬二酸，白藜芦醇，汞盐，亚油酸，α-硫辛酸，二氢硫辛酸，α羟基酸，β羟基酸，柔花酸，阿魏酸，肉桂酸，齐墩果酸，芦荟苦素及其衍生物，PAR-2抑制剂和/或丝氨酸蛋白酶抑制剂例如且不限于类胰蛋白酶、胰蛋白酶或激肽释放酶抑制剂等。

本发明的额外方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的至少一种抑制基质金属蛋白酶的试剂，例如且不限于，熊果酸，异黄酮比如染料木素、槲皮素，类胡萝卜素类，蕃茄红素，大豆提取物，酸果蔓提取物，迷迭香提取物，红车轴草(Trifolium pratense)(红色三叶草)提取物，金边剑麻(Phormium tenax)(新西兰麻)提取物，葛根汤提取物，鼠尾草提取物，维生素A及其衍生物，视黄酸及其衍生物，皂角甙元比如薯蓣皂甙元、龙舌兰皂甙元、菝葜甙元、菝葜苷配基、替告皂甙元、亚莫皂甙元和yucagenin等，由Coletica/Engelhard/BASF市售的[INCI：水解麦芽提取物]，Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇和辛酸甘油三酯，维生素A，熊果酸，维生素K1，伊洛马司他]或EquiStat[INCI：苹果(Pyrus malus)果提取物，大豆(Glycine Soja)籽提取物]，由Pentapharm/DSM市售的-Timp[INCI：人寡肽-20]，Regu-Age[INCI：水解米糠蛋白，大豆(Glycine Soja)蛋白质，氧化还原酶]或Colhibin[INCI：水解大米蛋白]，由Lipotec市售的Lipeptide[INCI：水解植物蛋白]或肽AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]，由实验室Sérobiologiques/Cognis/BASF市售的Litchiderm^TM[INCI：荔枝(Litchichinensis)果皮提取物]或Arganyl^TM[INCI：刺阿干树(Argania spinosa)叶提取物]，由Atrium/Unipex Innovations市售的MDI[INCI：葡糖氨基葡聚糖]或[INCI：水(Aqua)，右旋糖酐，三肽-2]，由Soliance市售的Dakaline[INCI：甜扁桃(甜扁桃(Prunus amygdalus Dulcis)，光滑果榆绿木(Anogeissus leiocarpus)树皮提取物]，由Provital市售的Homeostatine[INCI：扁浒苔(Enteromorpha compressa)，刺云实(Caesalpinia spinosa)]，由InfinitecActivos市售的Timp-肽[建议INCI：乙酰基六肽]或ECM Moduline[建议INCI：棕榈酰三肽]，由Institut Europeen de BiologieCellulaire/Unipex基团市售的IP2000[INCI：右旋糖酐，三氟乙酰基三肽-2]，由Expanscience实验室市售的Actimp[INCI：水解羽扇豆蛋白]，由Rahn市售的[INCI：乙醇，水(Aqua)，甘油，水解大米蛋白，枸骨叶冬青(Ilex aquifolium)提取物，熊果酸钠，石竹素钠]，阿达帕林，四环素类及其衍生物比如米诺环素、罗利环素、金霉素、美他环素、土霉素、多西环素、地美环素及其盐，巴马司他[BB94；[4-(N-羟基氨基)-2R-异丁基-3S-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰]-L-苯丙氨酸-N-甲基酰胺]，马立马司他[BB2516；[2S-[N-4(R*),2R*,3S]]-N-4[2,2-二甲基-1-[甲基氨基羰基]丙基]-N1,2-二羟基-3-(2-甲基-丙基)丁烷二酰胺]等。

本发明的额外方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的至少一种提取物，即一种合成化合物或生物技术来源的产品，其是作用于毛细血管循环和/或微循环的试剂、抑制血管渗透性的试剂、静脉紧张剂或抗发红试剂，例如且不限于，毛叶杯轴花(Tambourissa trichophylla)，Tambourissa microphylla，Tambourissa religiosa，Tambourissacapuronii的提取物或水解提取物，由Sederma/Croda市售的Phytotonine[INCI：丙二醇，山金车(Arnica montana)(花)提取物，地中海柏木(Cupressus sempervirens)(籽)提取物，多花黄精(Polygonatummultiflorum)提取物]，Haloxyl[INCI：羟基琥珀酰亚胺，5,7-二羟基黄酮，棕榈酰寡肽，棕榈酰四肽-7]或Eye-Liss[INCI：橙皮苷甲基查耳酮，二肽-2，棕榈酰四肽-7]，由Pentapharm/DSM市售的Regu-CEA[INCI：废谷物蜡，异构化的亚油酸，山嵛酸，棕榈酰三肽-5]或Regu-Age[INCI：水解米糠蛋白，氧化还原酶，大豆(Glycine Soja)蛋白质]，由LaboratoiresSérobiologiques/Cognis/BASF市售的Biophytex[INCI：水，丁二醇，泛醇，七叶树皂苷，甘油，假叶树(Ruscus aculeatus)根提取物，甘草酸铵，积雪草(Centella asiatica)提取物，水解酵母蛋白质，金盏花(Calendula officinalis)花提取物]，由Lipotec市售的[INCI：乙酰基四肽-5]，肽AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]，Relistase^TM[INCI：乙酰基精氨酰色氨酰二苯基甘氨酸]，[INCI：水，甘油，卵磷脂，咖啡因，Butcherbroom(假叶树(Ruscus aculeatus))根提取物，麦芽糊精，二氧化硅，氢碘酸TEA盐，丙二醇，常春藤(洋常春藤(Hedera helix))提取物，卡尼汀，七叶树皂苷，三肽-1，黄原胶，角叉菜胶(Chondrus Crispus)，乙二胺四乙酸二钠]，或Delisens^TM[建议INCI：乙酰基六肽-46]，由Atrium/UnipexInnovations市售的MDI Complex[INCI：葡糖氨基葡聚糖]，由Mibelle生物化学市售的IsoSlim Complex[INCI：大豆异黄酮，咖啡因，卡尼汀，勃那特螺旋藻(Spirulina platensis)提取物，聚山梨酯80，乙醇，苯氧乙醇，水]，由Silab市售的Eye Regener[INCI：水，紫苜蓿(Medicago sativa)(苜蓿)籽提取物，水解羽扇豆蛋白]，由IBR市售的IBR-CalmDeAge[INCI：甘油，水，海枣(Phoenix dactylifera)(Dale)籽提取物]，由Codif市售的Concentrate Coralline[INCI：水，珊瑚藻(Corallina officinalis)提取物，丙二醇，苯氧乙醇，氯苯甘醚，羟苯甲酯]或RhodofiltratDelesseria HG[INCI：双丙甘醇，水，红叶藻(Delesseria sanguinea)提取物]，由Greentech市售的Silidine[INCI：紫球藻(Porphyridiumcruentum)渗出物]，由Provital市售的Legactif[INCI：甘油，水，假叶树(Ruscus aculeatus)根提取物，柠檬(Citrus limon)果皮提取物，毛果一枝黄花(Solidago virgaurea)提取物]等，或其混合物。

本发明的又一方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的至少一种抑菌药和/或杀菌剂和/或制霉剂和/或杀真菌剂，例如且不限于，辛甘醇，咪唑烷基尿素,4-羟基苯甲酸甲酯[INCI：羟苯甲酯],4-羟基苯甲酸乙酯[INCI：羟苯乙酯]，4-羟基苯甲酸丙酯[INCI：羟苯丙酯]，4-羟基苯甲酸丁酯[INCI：羟苯丁酯]，4-羟基苯甲酸异丁酯[INCI：羟苯异丁酯]，1,3-二(羟基甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮[DMDM乙内酰脲]，4-羟基苯甲酸苄酯[INCI：羟苯苄酯]，苯甲醇，保果鲜(脱氢乙酸)，苯甲酸，山梨酸，水杨酸，甲酸，丙酸，2-溴-2-硝基丙-1,3-二醇，3-对-氯苯氧基-1,2-丙二醇(氯苯甘醚)，二氯苯甲醇，碘丙炔醇丁基氨甲酸酯，苯扎氯铵，苄索氯铵氯化物，氯己定，乙醇，异丙醇，甲醇，1,2-己二醇，1,2-辛二醇，戊二醇，甘油月桂酸酯，甘油辛酸酯，甘油癸酸酯，过氧苯甲酰，葡糖酸氯己定，三氯生，苯氧乙醇，萜品烯-4-醇，α-萜品醇，间苯二酚，stiemycin，红霉素，新霉素，克林霉素及其酯，四环素类，甲硝唑，壬二酸，托萘酯，制霉菌素，克霉唑，酮康唑，吡啶硫酮锌，氧化锌，异噻唑啉酮，二硫化硒，苄基半缩甲醛，硼酸，硼酸钠，6,6-二溴-4,4-二氯-2,2’-亚甲基二苯酚(溴氯酚)，5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷，氯胺T钠(氯胺T钠)，氯乙酰胺，对-氯-间-甲酚，2-苄基-4-氯酚(氯酚)，二甲基噁唑烷，十二烷基二甲基-2-苯氧基乙基溴化铵(度米芬)，7-乙基双环噁唑烷，戊二醛，N-(4-氯苯基)-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-尿素(卤代碳)，海克替啶，2-羟基-4-异丙基-2,4,6-环庚三烯-1-酮(扁柏酚)，异丙基甲基酚，汞盐，铝盐，乳链菌肽，苯氧异丙醇，邻-苯基苯酚，3-庚基-2-[(3-庚基-4-甲基-3H-噻唑-2-亚基)甲基]-4-甲基噻唑碘(季铵盐-73)，氯化银，碘化钠，麝香草酚，十一烯酸，二亚乙基三胺五乙酸，亚乙基二胺四乙酸，乳过氧化物酶，葡萄糖氧化酶，乳铁蛋白和/或化妆上或药学上有效量的具有内在杀菌、抑菌和/或杀真菌活性的至少一种天然提取物或精油，例如且不限于，蒜(Allium sativum)，金盏花(Calendula officinalis)，母菊(Chamomilla recutita)，紫锥花属(Echinacea)紫癜，神香草(Hyssopusofficinalis)，互生叶白千层(Melaleuca alternifolia)的提取物或茶树油等。

本发明的额外方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种本发明化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的刺激防御素合成的至少一种提取物，例如且不限于，芦荟(Aloe vera)，Roastamaranth，地黄根(Rehmannias radix)，山金车菊，栀子，胡萝卜，橙，桃，菠萝，薄荷，龙胆，木槿花，胡桃花，南瓜，牡丹，昆诺阿藜，波耳多叶，菝葜属植物，向日葵，接骨木属植物，海藻，水解玉米，水解大豆或水解稻等的提取物或水解提取物，和/或化妆上或药学上有效量的至少一种合成化合物，即来自生物发酵过程、对防御素表达具有刺激效果的提取物或产品，例如且不限于，异亮氨酸及其异构体和衍生物，缬氨酸及其异构体和衍生物，钙及其盐，α-MSH和包含于α-MSH氨基酸类序列的片段，维生素A及其衍生物和前体，维生素D3及其衍生物，茉莉酸，富马酸，苹果酸，柠檬酸，维生素C，乳酸，乙酸，己二酸，酒石酸，肉桂酸，谷氨酸，丁二酸，菊粉，聚-D-谷氨酸，甘氨酸，L-甲硫氨酸，L-丙氨酸，L-瓜氨酸，乳蛋白，酪蛋白，乳过氧化物酶，溶菌酶，多酚，乳酸杆菌提取物，梭杆菌门提取物或非光合和非结果的丝状细菌，Bodyfensine[INCI：乙酰基二肽-3氨基己酸盐]等。

本发明的额外方面是指化妆品组合物或药物组合物，其包含化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，以及化妆上或药学上有效量的至少一种用于治疗酒渣鼻的试剂，例如和不限制于，由DSM市售的-CEA[INCI：废谷物蜡，异构化的亚油酸，山嵛酸，棕榈酰三肽-5]或-Age[INCI：水解米糠蛋白，氧化还原酶，大豆(Glycine Soja)(大豆)蛋白质]，由Laboratoires Sérobiologiques市售的Biophytex^TM[INCI：七叶树皂苷，假叶树(Ruscus aculeatus)根提取物，甘草酸铵，积雪草(Centella asiatica)提取物，水解酵母蛋白质，金盏花(Calendula officinalis)花提取物]，由Unipex市售的MDI[INCI：葡糖氨基葡聚糖]，由Sederma市售的Phytotonine^TM[INCI：山金车(Arnica montana)(花)提取物，地中海柏木(Cupressus sempervirens)(籽)提取物，多花黄精(Polygonatummultiflorum)提取物]，Haloxyl^TM[INCI：羟基琥珀酰亚胺，5,7-二羟基黄酮，棕榈酰寡肽，棕榈酰四肽-7]或Eye-Liss^TM[INCI：橙皮苷甲基查耳酮，二肽-2，棕榈酰四肽-7]，由IBR市售的IBR-CalmDeAge^TM[INCI：甘油，水，海枣(Phoenix dactylifera)(Dale)籽提取物]，由Codif市售的Concentrate Coralline[INCI：水，珊瑚藻(Corallina officinalis)提取物，丙二醇，苯氧乙醇，氯苯甘醚，羟苯甲酯]或Rhodofiltrat Delesseria HG[INCI：双丙甘醇，水，红叶藻(Delesseria sanguinea)提取物]，由Greentech市售的[INCI：紫球藻(Porphyridium cruentum)渗出物]，由Silab市售的Eye Regener[INCI：水，紫苜蓿(Medicago sativa)(苜蓿)籽提取物，水解羽扇豆蛋白]，由Mibelle市售的IsoSlim配合/物[INCI：大豆异黄酮，咖啡因，卡尼汀，勃那特螺旋藻(Spirulina platensis)提取物，聚山梨酯80，乙醇，苯氧乙醇，水]，由Provital市售的Legactif[INCI：甘油，水，假叶树(Ruscus aculeatus)根提取物，柠檬(Citrus limon)果皮提取物，毛果一枝黄花(Solidago virgaurea)提取物]，抗生素比如四环素、米诺环素、红霉素、多西环素或阿奇霉素，抗感染剂比如壬二酸、那氟沙星、磺胺醋酰钠和甲硝唑，具有叶酸的抗炎剂，烟酰胺和氧化锌，角质层分离剂比如过氧苯甲酰、间苯二酚和水杨酸和类视黄醇。

应用

在又一方面，本发明是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₄是-Val-和AA₆是键，那么AA₅是-Thr-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-和AA₆是键，那么AA₅是-Ala-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Asn-，AA₅是-Ala-和AA₆是键，那么n+m+p+q等于0；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₆是键和p+q大于或等于1，那么AA₅是-Ala-；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Ala-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Asn-，AA₅是-Thr-和AA₆是键，那么n+m+p+q小于或等于1；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₅是-Ala-，AA₆是键，那么p和q是0；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸

用于其在医学中的用途。

在又一方面，本发明是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₅是-Ala-，AA₆是键，那么p和q是0；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸，

用于皮肤和/或粘膜的治疗。

在又一方面，本发明是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐的用途，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸，

用于化妆上的、非治疗的皮肤和/或粘膜的处理和/或护理，尤其是用于老化和/或光老化的处理和/或预防，褶皱和/或表现褶皱的处理和/或预防和/或老化和/或光老化导致的斑点的处理和/或预防。

在又一方面中，本发明是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐的用途，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₅是-Ala-，AA₆是键，那么p和q是0；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸，

用于其在治疗疼痛、炎症、瘙痒、血管生成障碍和/或皮肤病和/或色素沉着障碍和/或疾病中的用途。

在又一方面，本发明是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸，

用于其在细胞因子释放的抑制中的用途。优选，细胞因子是白细胞介素。更优选，白细胞介素是释放由肽LL-37介导的白细胞介素IL6和IL8。

在又一方面，本发明是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸，

用于其在基质金属蛋白酶活性的抑制中的用途。优选，基质金属蛋白酶是胶原酶。

在又一方面，本发明是指通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸，

用于其在黑素生成的抑制中的用途。优选，黑素生成的抑制通过酪氨酸酶的抑制而获得。

另选地，在又一方面，本发明是指治疗和/或预防疼痛、炎症、瘙痒、血管生成障碍和/或皮肤病和/或色素沉着障碍和/或疾病的方法，其包括给予化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₅是-Ala-，AA₆是键，那么p和q是0；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸。

在又一方面，本发明是指治疗皮肤和/或粘膜的方法，其包括给予化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

条件是如果AA₁是键，AA₂是-Val-，AA₃是-Thr-，AA₄是-Val-，AA₅是-Ala-，AA₆是键，那么p和q是0；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸。

在又一方面，本发明是指化妆上的、非治疗的皮肤和/或粘膜的处理和/或护理方法，其包括给予化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸。

在又一方面，本发明是指细胞因子释放的抑制方法，其包括给予化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸。

在又一方面，本发明是指基质金属蛋白酶活性的抑制方法，其包括给予化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸。

在又一方面，本发明是指黑素生成的抑制方法，其包括给予化妆上或药学上有效量的至少一种通式(I)化合物，

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐，其中

AA₁选自由-Ser-和键形成的组；

AA₂选自由-Val-和-Ala-形成的组；

AA₃选自由-Arg-和-Thr-形成的组；

AA₄选自由-Val-和-Asn-形成的组；

AA₅选自由-Ala-和-Thr-形成的组；

AA₆选自由-Val-和键形成的组；

W、X、Y、Z是氨基酸和独立地选自它们自身；

n、m、p和q独立地选自它们自身和具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R₅-CO-，其中R₅选自下述形成的组：H，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基或取代的或未经取代的杂芳基烷基；

R₂选自由下述形成的组：-NR₃R₄，-OR₃和-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的非环状脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基；和

R₁或R₂不是α-氨基酸。

根据优选的实施方式中，N-末端取代基选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物和R-CO-，其中R选自下述形成的组：取代的或未经取代的烷基残基C₁-C₂₄，取代的或未经取代的烯基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的炔基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的环烷基C₃-C₂₄，取代的或未经取代的环烯基C₅-C₂₄，取代的或未经取代的环炔基C₈-C₂₄，取代的或未经取代的芳基C₆-C₃₀，取代的或未经取代的芳烷基C₇-C₂₄，取代的或未经取代的3-10元杂环基环，和取代的或未经取代的2至24个碳原子和1至3个非碳的原子的杂芳基烷基，其中烷基链是1至6个碳原子的，并且R-CO-不是α-氨基酸。更优选，N-末端取代基选自下述形成的组：H，具有200至35000道尔顿分子量的衍生自聚乙二醇的聚合物，乙酰基，叔丁酰基，异戊二烯基，己酰基，2-甲基己酰基，环己烷羧基，辛酰基，癸酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，硬脂酰，油酰基和亚油酰基。甚至更优选，N-末端取代基是H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基或棕榈酰基。在甚至更优选的实施方式中，R₁是乙酰基或棕榈酰基。

根据本发明的又一实施方式，C-末端取代基选自下述形成的组：-NR₁R₂，-OR₁，-SR₁，其中R₁和R₂独立地选自下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，取代的或未经取代的烷基C₁-C₂₄，取代的或未经取代的烯基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的炔基C₂-C₂₄，取代的或未经取代的环烷基C₃-C₂₄，取代的或未经取代的环烯基C₅-C₂₄，取代的或未经取代的环炔基C₈-C₂₄，取代的或未经取代的芳基C₆-C₃₀，取代的或未经取代的芳烷基C₇-C₂₄，取代的或未经取代的3-10元杂环基环，和取代的或未经取代的2至24个碳原子和1至3个非碳的原子的杂芳基烷基，其中烷基链是1至6个碳原子的，并且-NR₁R₂不是α-氨基酸。任选地，R₁和R₂能够通过饱和或不饱和碳-碳键结合，形成具有氮原子的环。更优选，C-末端取代基是-NR₁R₂或-OR₁。更优选，R₁和R₂选自下述形成的组：H，具有200至35000道尔顿分子量的衍生自聚乙二醇的聚合物，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。甚至更优选，R₁是H且R₂选自下述形成的组：H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。根据甚至更优选的实施方式中，N-末端取代基选自-OH和-NH₂。

在优选的实施方式中，瘙痒选自与下述病症、疾病和/或障碍有关的瘙痒：例如且不限于，皮炎，特应性皮炎，接触性皮炎，尿布皮炎，疱疹样皮炎，光照性皮肤病，光敏性，涉及怀孕的皮肤病，涉及绝经的皮肤病，湿疹，敏感皮肤，牛皮癣，水痘，疱疹，带状疱疹，Netherton综合征，皮肤剥脱综合征，扁平苔癣，痤疮，酒渣鼻，头皮屑，皮脂溢，脂溢性皮炎，脱发，足癣，念珠菌病，痔，阴道瘙痒，肛门瘙痒，肛门生殖器瘙痒，晒斑，荨麻疹，耳痒，老年瘙痒症，水原性瘙痒症，结节性痒疹，扁平痒疹(prurigo planus)，玫瑰糠疹，干燥病和干燥皮肤；或者与透析有关的瘙痒症，HIV感染，恶性瘤，霍奇金病，白血病，骨髓瘤，淋巴瘤，实体肿瘤，腺癌，肺癌，肝病，黄疸，胆汁淤积，肝衰竭，肝硬化，红细胞增多症，嗜酸性细胞增多综合征，原发性血小板增多症，骨髓增生异常综合征，缺铁性贫血，全身性红斑狼疮，内分泌疾病，甲状腺性疾病，甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退，副甲状腺病，糖尿病，肾病，肾衰竭，尿毒症，寄生物感染，疥疮，虱，肠虫，变态反应，对药物的变态反应，食品变态反应，对化学品的变态反应，暴露于有毒植物，暴露于昆虫叮咬，化学疗法，应激和焦虑等。优选，瘙痒选自下述形成的组：敏感皮肤，干燥病，干燥皮肤，皮炎，牛皮癣，痤疮和酒渣鼻。

在又一特别的实施方式中，疼痛选自例如且不限于下述形成的组：急性痛，慢性痛，伤害感受疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，内脏痛，腹痛，消化系统疼痛，呼吸系统疼痛，泌尿生殖器系统疼痛，内分泌系统疼痛，心脏痛，胰痛，肝痛，由于胆石的疼痛，胆汁淤积，肠痛，胃痛，由于十二指肠溃疡的疼痛，由于食管炎的疼痛，由于胃食管返流病的疼痛，脾痛，血管中的疼痛，丘脑疼痛综合征，肠易激综合征，与克罗恩病有关的疼痛，与溃疡性结肠炎有关的疼痛，憩室炎，胃肠道粘膜炎，头痛，紧张性头痛，与鼻窦炎有关的头痛，偏头痛，眼痛，干眼综合征，手术后疼痛，由于外科切口的手术后疼痛，由于植入物插入骨骼的手术后疼痛，由于骨置换的手术后疼痛，由于感染的手术后疼痛，由于截肢的手术后疼痛，由于骨折的疼痛，由于癌的疼痛，由于骨癌的疼痛，与良性骨瘤有关的疼痛，与骨样骨瘤有关的疼痛，与成骨细胞瘤有关的疼痛，由于癌治疗的疼痛，由于化疗的疼痛，由于呕吐的疼痛，由于化疗导致的呕吐的疼痛，肌肉骨骼痛，痉挛肌肉痛，纤维肌痛，复合区域疼痛综合征，精神性疼痛，神经痛性疼痛，由于脱髓鞘疾病的疼痛，与子宫颈张力失常有关的宫颈痛，背痛，腰背痛，坐骨神经痛，神经原性炎症，神经炎，灼痛，触碰敏感性，冷敏感性，热敏感性，皮肤刺激，毛发除去后的皮肤刺激，修剃后的皮肤刺激，牛皮癣，敏感皮肤，皮炎，特应性皮炎，接触性皮炎，尿布皮炎，脂溢性皮炎，湿疹，扁平苔癣，酒渣鼻，灼烧，晒斑，关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣关节炎，葡萄膜炎，由于神经损害的疼痛，神经痛，带状疱疹后神经痛，神经病，外周神经病，幻觉痛，异常性疼痛，痛觉增敏，冷痛觉增敏，由于腕管综合征的疼痛，灼痛，Grierson-Gopalan综合征(更优选称为灼热足综合征)，口灼伤综合征，感觉异常，法布里病，面痛，三叉神经痛，由于糖尿病的神经性疼痛，由于AIDS的神经性疼痛，口面痛，牙痛，由于拔牙的疼痛，由于拔除智齿的疼痛，对冷的牙敏感性，对热的牙敏感性，口服粘膜炎，颞下颌关节疼痛，由痛风引起的关节疼痛，与纹身或除去纹身过程有关的疼痛，拇囊肿痛，睾丸痛，肌筋膜痛，尿道膀胱痛，尿道痛，膀胱炎，由于肾石的疼痛，肾绞痛，外阴痛，阴道痛，生产后疼痛，月经痛，阴囊痛，会阴疼痛，骨盆痛或超敏感性，在手术之后、在用强脉冲光疗法(IPL)处理之后，在用单色脉冲光疗法(激光)处理之后，在用化学脱皮剂处理之后或在过度暴露于攻击性外部物质之后的皮肤疼痛或刺激和由于慢性乙醇滥用的疼痛。

在又一特别的方面，炎症选自例如且不限于下述形成的组：神经原性炎症，关节炎，肌腱炎，肌肉炎症，脓毒症，血管炎症，呼吸系统炎症，慢性阻塞性肺疾病，鼻炎，变应性鼻炎，哮喘，耳炎，肠炎，克罗恩病，胰腺炎，肝炎，涉及慢性炎症的病况，急性炎症，肾炎，系统性红斑狼疮，关节炎，类风湿性关节炎，成年型和幼年型类风湿关节炎，斯蒂尔病，牛皮癣关节炎，骨关节炎，由痛风引起的关节炎，风湿样脊柱炎，肾小球肾炎，神经炎，神经组织炎，多发性硬化，免疫系统障碍，斯耶格伦氏综合征，动脉粥样硬化，心肌炎，心包炎，脉管炎，炎性皮肤病，痤疮，酒渣鼻，丘疹，脓包，毛细血管扩张病，牛皮癣，敏感皮肤，发红，红斑，皮炎，特应性皮炎，接触性皮炎，尿布皮炎，脂溢性皮炎，湿疹，过增殖性皮肤病，灼烧，晒斑，阴道粘液炎症，外阴痛，阴道炎，口腔粘膜炎症，牙龈炎，牙周炎，炎性眼病，葡萄膜炎，眼和春季结膜炎，肉瘤样病，消化性溃疡，荨麻疹，大疱性类天疱疮，硬皮病，纤维化，血管性水肿，过敏反应，脱发，肝硬化，再狭窄，风湿性多肌痛，血清反应阴性脊椎关节病，包括强直性脊柱炎和赖特综合征，皮肤肌炎，包涵体肌炎，多肌炎和淋巴管平滑肌瘤病。优选，炎症选自下述形成的组：酒渣鼻，痤疮，丘疹，脓包，毛细血管扩张病，敏感皮肤，发红，红斑，皮炎，湿疹和牛皮癣。

在又一特别方面，血管生成障碍和/或皮肤病选自例如且不限于下述形成的组：牛皮癣，痤疮，酒渣鼻，疣，湿疹，血管瘤和淋巴管生成，Sturge-Weber综合征，神经纤维瘤病，结节状硬化，慢性炎性疾病和关节炎。优选，本发明化合物用于治疗和/或护理酒渣鼻。

在又一特别的方面，色素沉着障碍和/或疾病选自例如且不限于下述形成的组：雀斑，雀斑样痣，黑斑病，斑驳病，艾迪生病，白斑，由于暴露于UV辐射的斑点，由于老化的斑点，由于光老化的斑点，由炎症引起的斑点包括由于激光治疗或美容手术后的斑点，痤疮、湿疹、褐黄病、瘢痕和/或内分泌失调包括褐黄斑导致的斑点。

在又一特别的实施方式中，化妆上的、非治疗的皮肤处理和/或护理是处理和/或预防老化和/或光老化，处理和/或预防褶皱和表现褶皱，和/或处理和/或预防老化和/或光老化导致的斑点。在更特别的实施方式中，是处理和/或护理面部皮肤。

在又一方面，本发明化合物的给予局部、经皮、经口或经肠胃外地进行。在又一特别方面，局部或透皮施用通过电离子透入，超声促渗，电穿孔，机械压力，渗透压力梯度，闭合治愈，微注射，通过无针压力注射，通过微电贴剂，面罩或其任意组合进行。

本发明化合物能够通过导致在化合物与在哺乳动物体内优选人类体内的作用位点之间接触的任意手段给予，并且呈含有它们的组合物的形式。为此，本发明提供化妆品组合物或药物组合物,包含至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆上或药学上可接受的盐。这些组合物能够通过本领域技术人员已知的常规手段来制备。

在又一方面，本发明化合物能够通过导致在化合物与在哺乳动物体内优选人类体内的作用位点之间接触的任意手段给予，并且更优选呈含有它们的组合物形式。局部、经皮、经口或经肠胃外进行本发明化合物的给予。在又一特别方面，局部或透皮施用通过电离子透入，超声促渗，电穿孔，机械压力，渗透压力梯度，闭塞愈合，微注射，通过无针压力注射，通过微电贴剂，面罩或其任意组合进行。

取决于各受试者的需要施用频率能够大范围地变化，推荐施用的范围是1次/月至10次/天，优选从1次/周至4次/天，更优选三次/周至两次/天，甚至更优选1次/天。

实施例

一般方法

全部试剂和溶剂都是合成品质和不加任意额外处理地使用。

缩写

用于氨基酸的缩写按照Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37描述的1983IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclaturerecommendations。

，树脂；2,6-diClZ，2,6-二氯苄基；2-BrZ，2-溴苄氧基羰基；，2-氯三苯甲基树脂；Ac，乙酰基；Adpoc，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；Ala，丙氨酸；All，烯丙基；Alloc，烯丙基氧基羰基；AM，2-[4-氨甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；Arg，精氨酸；Asn，天冬酰胺；Boc，叔丁氧基羰基；Bzl，苄基；cAMP，环状一磷酸腺苷；Cbz，苄氧基羰基；cHx，环己基；ClZ，2-氯苄基；C-末端，羧基-末端；DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基；DIEA，N,N’-二异丙基乙胺；DIPCDI，N,N’-二异丙基碳二亚胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲亚砜；DNA，脱氧核糖核酸；Dnp，2,4-二硝基苯基；L-DOPA，L-3,4-二羟基苯基丙氨酸；EDTA，乙二胺四乙酸；equiv，当量；ESI-MS，电喷雾离子化质谱；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲基氧基羰基；HDFa；人皮肤纤维母细胞，成年；HEPES，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸；HOAt，1-羟基苯并三唑；HMGS，人黑素细胞生长补充剂；HMGS-2，人黑素细胞生长补充剂，不含PMA(佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸盐)；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱；IL-6，白细胞介素-6；IL-8，白细胞介素-8；INCI，化妆品成分国际命名；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基-丁基；KLK5，激肽释放酶-5；LL-37，抗菌肽C-末端抗微生物肽；MBHA，对-甲基二苯甲基胺；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；mRNA，信使核糖核酸；Mtr，4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基；Mts，均三甲苯磺酰基；Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；N-末端，氨基-末端；PAL，5-(4-氨甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Palm，棕榈酰基；Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；PBS，磷酸缓冲盐水；PGC-1α，PPARγ共活化剂1α；Pmc，2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基；pNZ，对-硝基苄氧基羰基；PPARγ，过氧化物酶体增生物-激活受体-γ；q.s.，足量；q.s.p.，用于…足量；RNA，核糖核酸；Ser，丝氨酸；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙基氧基羰基；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；Thr，苏氨酸；TIS，三异丙基硅烷；Tos，甲苯磺酰基或对甲苯磺酰基；Troc，2,2,2-三氯乙氧羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Val，缬氨酸；Z，苄氧基羰基。

化学合成

在配有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器中进行全部合成过程。全部试剂和溶剂为合成品质并且不加任意额外处理的使用。抽吸除去溶剂和可溶试剂。用哌啶-DMF(2:8，v/v)除去Fmoc基团(1x1分钟，1x5分钟，5mL/g树脂)[Lloyd-Williams P.et al.(1997)"Chemical Approaches tothe Synthesis of Peptides and Proteins"CRC,Boca Raton(FL,USA)]。脱保护、偶联和再次脱保护阶段之间的洗涤用DMF(3x1分钟)进行，每次用10mL溶剂/g树脂。用3mL溶剂/g树脂进行偶联反应。偶联的控制通过进行茚三酮试验[Kaiser E.et al.,"Anal.Biochem".(1970)34:595-598]或氯醌[Christensen T."Acta Chem.Scand".(1979)，33B：763-766]来进行。全部合成反应和洗涤在25℃进行。

HPLC色谱分析进行如下：用Shimadzu设备(Kyoto，Japan)，用反相柱，在30℃恒温(250x4.0mm，KromasilC₈，5μm，AkzoNobel，Sweden)。洗脱用乙腈(+0.07％TFA)/水(+0.1％TFA)梯度进行，流速1mL/min，于220nm进行检测。电喷雾离子化质谱分析在WATERSAlliance ZQ 2000检测器进行，用MeCN：H₂O 4:1(+0.1％TFA)的混合物作为流动相，流速0.3mL/min。

实施例1

预测性制备Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-O-2-，其中AA₁是键或-L-Ser-；AA₂是-L-Ala-或-L-Val-；AA₃是-L-Arg-或-L-Thr-；AA₄是-L-Asn-或-L-Val-；AA₅是-L-Ala-或-L-Thr-；AA₆是-L-Val-；且n、m、p和q是0。

将加入0.85当量的DIEA的溶于55mL DCM的8.8mmol；1当量的Fmoc-L-Val-OH掺入2-氯三苯甲基干燥树脂(5.5g；8.8mmol)。将其搅拌5分钟，此后加入1.64当量的DIEA。让混合物反应40分钟。剩余的氯化物基团用4.4mL的MeOH处理阻断。

如一般方法的描述脱保护N-末端Fmoc基团，在2.5当量的DIPCDI和2.5当量的HOBt存在下，将2.5当量的Fmoc-L-Ala-OH或Fmoc-L-Thr(tBu)-OH偶联至肽基树脂上，用DMF溶剂，进行1小时。然后如一般方法的描述洗涤树脂，重复Fmoc基团的脱保护处理，偶联下一个氨基酸。按照所述方案，在2.5当量的HOBt和2.5当量的DIPCDI存在下，依次偶联2.5当量的Fmoc-L-Asn(Trt)-OH或Fmoc-L-Val-OH；2.5当量的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH或Fmoc-L-Thr(tBu)-OH；2.5当量的Fmoc-L-Ala-OH或Fmoc-L-Val-OH。

将各肽基-树脂分为两半，和在2.5当量的HOBt和2.5当量的DIPCDI存在下，将2.5当量的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH加入其中一半。

在合成之后，肽基树脂用DCM洗涤(5x3分钟)，通过氮气流干燥。

实施例2

获得 Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-O-2-，其中AA₁是键；AA₂是-L-Ala-；AA₃是-L-Thr-；AA₄是-L-Asn-；AA₅是-L-Thr-；AA₆是键；和n、m、p和q是0。

将加入0.85当量的DIEA的溶于55mL DCM的(8.8mmol；1当量)Fmoc-L-Thr(tBu)-OH掺入2-氯三苯甲基干燥树脂(5.5g；8.8mmol)。将其搅拌5分钟，此后加入1.64当量的DIEA。让其反应40分钟。剩余的氯化物基团用4.4mL的MeOH处理阻断。

如一般方法的描述脱保护N-末端Fmoc基团，和在2.5当量的DIPCDI和2.5当量的HOBt存在下将2.5当量的Fmoc-L-Asn-OH偶联至肽基树脂用DMF作溶剂，进行1小时。然后如一般方法的描述洗涤树脂，重复Fmoc基团的脱保护处理，偶联下一个氨基酸。按照所述方案，在2.5当量的HOBt和2.5当量的DIPCDI存在下依次偶联2.5当量的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH；2.5当量的Fmoc-L-Ala-OH。

在合成之后，肽基树脂用DCM洗涤(5x 3分钟)，通过氮气流干燥。

预言性地，用相同方案，获得其它Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-O-2-，其中AA₁是键或-L-Ser-；AA₂是-L-Ala-或-L-Val-；AA₃是-L-Arg-或-L-Thr-；AA₄是-L-Asn-或-L-Val-；AA₅是-L-Ala-或-L-Thr-；AA₆是键；和n、m、p和q是0。

实施例3

获得 Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-AM-，其中AA₁是-L-Ser-；AA₂是-L-Val-；AA₃是-L-Arg-；AA₄是-L-Val-；AA₅是-L-Ala-；AA₆是-L-Val-；和n、m、p和q是0。

根据所述一般方案，将具有0.73mmol/g官能化的5mmolFmoc-AM-MBHA树脂用哌啶-DMF处理，以除去Fmoc基团。在2.5当量的DIPCDI和2.5当量的HOBt存在下，将2.5当量的Fmoc-L-Val-OH掺至脱保护树脂上，用DMF作溶剂，进行1小时。

然后如一般方法的描述洗涤树脂，和重复Fmoc基团的脱保护处理偶联下一个氨基酸。按照所述方案，在各偶联中，在2.5当量的HOBt和2.5当量的DIPCDI存在下，依次偶联2.5当量的Fmoc-L-Ala-OH；2.5当量的Fmoc-L-Val-OH；2.5当量的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH和随后2.5当量的Fmoc-L-Val-OH。

最终，在2.5当量的HOBt和2.5当量的DIPCDI存在下加入2.5当量的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH。

在合成之后，全部肽基树脂用DCM洗涤(5x3分钟)，通过氮气流干燥。

预言性地，用相同方案，获得其它Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-，其中AA₁是键或-L-Ser-；AA₂是-L-Ala-或-L-Val-；AA₃是-L-Arg-或-L-Thr-；AA₄是-L-Asn-或-L-Val-；AA₅是-L-Ala-或-L-Thr-；AA₆是-L-Val-；和n、m、p和q是0。

实施例4

预测性制备Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-AM-，其中AA₁是键或-L-Ser-；AA₂是-L-Ala-或-L-Val-；AA₃是-L-Arg-或-L-Thr-；AA₄是-L-Asn-或-L-Val-；AA₅是-L-Ala-或-L-Thr-；AA₆是键；且n、m、p和q是0。

根据描述的一般方案，将具有0.73mmol/g官能化的5mmolFmoc-AM-MBHA树脂用哌啶-DMF处理，以便除去Fmoc基团。在2.5当量的DIPCDI和2.5当量的HOBt存在下，将2.5当量的Fmoc-L-Ala-OH或Fmoc-L-Thr(tBu)-OH掺至脱保护树脂上，用DMF作溶剂，进行1小时。

然后如一般方法的描述洗涤树脂，和重复Fmoc基团的脱保护处理，偶联下一个氨基酸。按照描述的方案，在各偶联中，在2.5当量的HOBt和2.5当量的DIPCDI存在下，依次偶联2.5当量的Fmoc-L-Asn-OH或Fmoc-L-Val-OH；2.5当量的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH 或Fmoc-L-Thr(tBu)-OH和随后2.5当量的Fmoc-L-Ala-OH 或Fmoc-L-Val-OH。

将各肽基树脂分为两半和在2.5当量的HOBt和2.5当量的DIPCDI存在下将2.5当量的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH加至其中一半。

在合成之后，全部肽基树脂用DCM洗涤(5x3分钟)，通过氮气流干燥。

实施例5

除去Fmoc N-末端保护性基团的一般过程。

如一般方法的描述，在实施例2和3中获得肽基树脂的N-末端Fmoc基团(20％哌啶/DMF，1x1分钟+1x5分钟)。该肽基树脂用DMF(5x1分钟)，DCM(4x1分钟)，二乙醚(4x1分钟)洗涤，和真空干燥。

预言性地，采用相同方案，将在实施例1和4中预言性获得的肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护、洗涤和干燥。

实施例6

用于将R₁棕榈酰基基团引入实施例5中获得的肽基树脂的预测性过程。

在1.53g的HOBt(10mmol；10当量)和1.56mL的DIPCDI(10mmol；10当量)存在下，将预先溶于DMF(1mL)的2.56g预先溶解的棕榈酸(10mmol；10当量)掺至1mmol的实施例5中的肽基树脂上。让它们反应15小时，此后树脂用THF(5x1分钟)，DCM(5x1分钟)，DMF(5x 1分钟)，MeOH(5x1分钟)，DMF(5x1分钟)THF(5x1分钟)，DMF(5x1分钟)，DCM(4x1分钟)，乙醚(3x1分钟)洗涤，和真空干燥。

实施例7

用于将R₁乙酰基基团引至实施例5中获得的肽基树脂上的过程。

在25当量的DIEA存在下，用5mL的DMF作溶剂，将在实施例5中获得的1mmol肽基树脂用25当量的乙酸酐处理。让它们反应30分钟，此后肽基树脂用DMF(5x1分钟)，DCM(4x1分钟)，二乙醚(4x1分钟)洗涤，和真空干燥。

预言性地，按照相同方案，将R₁乙酰基基团引至在实施例5中预言性获得的肽基树脂上。

实施例8

在实施例7中获得的肽基树脂从聚合物载体的裂解过程。

在室温下在搅拌下，将在实施例7中获得的200mg干燥肽基树脂用5mL的TFA：TIS：H₂O(90:5：5)处理2小时。将滤液收集至50mL冷二乙醚上，将它们过滤通过配有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器，用50mL二乙醚洗涤5次。真空干燥最终沉淀。

在全部情况中，获得的肽在MeCN(+0.07％TFA)/H₂O(+0.1％TFA)梯度中HPLC分析显示超过80％的纯度。获得的肽的身份由ESI-MS确认。

预言性地，按照相同方案进行在实施例5至7中预言性获得的其它肽基树脂从聚合物载体的裂解。

实施例9

聚合物载体的预测性裂解过程和用R₂取代的胺官能化：获得Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃，其中AA₁是键或-L-Ser-；AA₂是-L-Ala-或-L-Val-；AA₃是-L-Arg-或-L-Thr-；AA₄是-L-Asn-或-L-Val-；AA₅是-L-Ala-或-L-Thr-；AA₆是键或-L-Val-；和n、m、p和q是0。

如下获得或预言性获得具有完全保护侧链的肽Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-OH：用3mL的3％TFA/DCM溶液，处理在KOH存在下真空预先干燥的实施例7的150mg肽基树脂Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-O-2-5分钟。将滤液收集至50mL的冷二乙醚上，重复处理三次。在降低压力和室温将醚溶液蒸发至干，沉淀溶于50％MeCN/H₂O，冻干。在烧瓶中称量10mg获得的粗制肽，加入3当量的十六烷基胺和25mL的无水的DMF。加入2当量的DIPCDI，让其于47℃在磁力搅拌下反应。HPLC监测反应直至初始产品消失，反应在24-48小时之后完成。溶剂蒸发至干，与DCM共蒸两次。将获得的残基[具有完全保护侧链的Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃]再次溶于25mL的TFA：DCM：茴香醚(49:49:2)混合物，让其在室温下反应30分钟。加入250mL的冷二乙醚，减压蒸发溶剂，与乙醚进行两次额外共蒸发。残余物溶于50％MeCN/H₂O混合物，冻干。

实施例10

评价化合物在初级角质形成细胞中对抗微生物肽LL-37的促炎性活性的抑制能力

在Eppendorf离心管中，在含和不含50μg/mL LL-37的完整培养基中，以所希望的浓度制备本发明化合物的溶液，最终体积为250μL。在室温下旋转温育混合物1小时。在预温育小时之后，收集样品，在离心机中向其提供快速脉冲，将全部溶液推至管底。在不除去温育培养基的情况下，将其一式四份加至50μL/孔的先前混合物的池，在37℃在CO₂温育器温育该板1小时。在温育小时之后，加入50μL/孔的完整培养基。将它们温育又一5小时，允许LL-37诱导的促炎性细胞因子的释放，它们随后通过ELISA定量。在5小时之后，用多通道移液管收集300μL的上清液，转移至新的96-孔板，并且按照供应商的指导通过人IL-6ELISA Ready-SET-和人IL-8ELISAReady-SET-商业试剂盒(eBioscience，Inc.)确定所释放的IL-6和IL-8的量。各孔的吸光度通过于450nm读数Multiskan Ascent Reader分光光度计来测定，用其于570nm的相应读数校正各次测定。按照相应于用载体处理细胞的吸光度计算标准化的IL-6和IL-8的相对水平。随后，用Cristal Violeta定量每孔细胞总数，以便能够计算每个细胞释放的白细胞介素的百分比。

表3详细描述肽，其显示在测试条件下于初级角质形成细胞中，通过LL-37诱导的IL-6释放的抑制值，结果表示为％的IL-6。在表4中详细描述得自IL-8释放的结果。

实施例11

制备含有Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的油包水(w/o)乳液。

在适宜容器中，将大豆油[INCI：大豆(GLYCINE SOJA)油]，AbilEM 90[INCI：鲸蜡基PEG/PPG-10/1二甲硅油]和SPAN 65[INCI：三硬脂山梨坦]一起混合。在分开的容器中，将肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH和水[INCI：水(Aqua)]一起混合。将水相和油相均加热至75-80℃，此后在搅拌下逐渐将水相加至油相。一旦乳液已形成，用超声降低颗粒尺寸，获得具有示于表5比例的化妆品组合物。

实施例12

制备含有Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的纳米结构脂质载体的团聚物。

相A：在适宜容器中，下述次序加入下述各成分：水[INCI：水(Aqua)]，Zemea[INCI：丙二醇]，苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]，StructureXL[INCI：羟基丙基淀粉磷酸酯]，Amigel[INCI：菌类植物胶(SCLEROTIUM GUM)]和透明质酸[INCI：透明质酸]。将混合物加热至60-65℃。

相B：在又一容器中，加入Massocare HD[INCI：异十六烷]，Arlacel83Pharma[INCI：倍半油酸山梨坦]，Lipochroman^TM[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]和描述于实施例11的W/O乳剂(相B1)，加热至60-65℃。

相C：在适宜容器中，一起混合下述成分：水[INCI：水(Aqua)]，Structure XL[INCI：羟基丙基淀粉磷酸盐]，Amigel[INCI：菌类植物胶]，Sepigel 305[INCI：聚丙烯酰胺，水(Aqua)，C13-14异链烷烃，月桂基醚-7]和Quad Soy LDMA[INCI：水(Aqua)，月桂基二甲基铵羟基丙基水解大豆蛋白]。

在搅拌下逐渐将相B加至相A，直至形成乳液，此后将混合物微流体化。在稳定搅拌下加入相C，获得具有示于表6的比例的化妆品组合物。

实施例13

制备含有Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的脂质体。

在适宜容器中，溶解下述组分：Agua[INCI：水(Aqua)]，Zemea丙二醇[INCI：丙二醇]，苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]和肽Palm-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-NH₂。一旦全部组分已溶解，则在搅拌下缓慢加入卵磷脂[INCI：卵磷脂]。一旦多层脂质体已形成，则将它们微流体化以降低颗粒尺寸，直至获得小脂质体。在表7中，显示形成脂质体的组分。

实施例14

制备含有Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的化妆品面部组合物。

将相A的各组分：水[INCI：水(Aqua)]，Liponic EG-1[INCI：甘油聚醚-26]，Hydrolite-52/016020[INCI：戊二醇]，Microcare BNA[INCI：苯甲醇]，甘油[INCI：甘油]掺入适宜容器中。一旦将它们全部掺入，则在搅拌下逐渐加入卡波普ultrez 10[INCI：卡波姆]。将混合物加热至70-75℃。

在分开的容器中，制备相B：Massocare TH[INCI：甘油三乙基己酸酯]，Finsolv-TN[INCI：C12-15烷基苯甲酸]，Arlacel 165[INCI：甘油硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯]，苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]，鲸蜡醇[INCI：鲸蜡醇]和硬脂醇[INCI：硬脂醇]。将整个混合物加热至70-75℃。

一旦相A和B已制备，则在涡轮稳定搅拌下逐渐将加热的相B加入相A，以形成O/W乳剂。在温度从50℃降低的时候，保持涡轮搅拌，加入相C：PCB[INCI：水(Aqua)，假交替单胞菌发酵产物提取物，水解小麦蛋白，水解大豆蛋白，三肽-10瓜氨酸，三肽-1，卵磷脂，丁二醇，黄原胶，卡波姆，三乙醇胺，辛甘醇，苯氧乙醇]，Silicon DC 345流体[INCI：环甲基硅油]和预先溶于水的肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH和丁二醇[INCI：丁二醇]。一旦乳液达到室温，用氢氧化钠[INCI：氢氧化钠]调节pH至6.0-6.5，和加入芳香剂[INCI：芳香剂(PARFUM)]。在表8中，显示形成配方的成分：

实施例15

预测性制备含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Arg-L-Val-L-Ala-L-Val-OH的面部精华素。

在适宜容器中，加入相A组分：水[INCI：水(Aqua)]，Liponic EG-1[INCI：甘油聚醚-26]，Hydrolite-52/016020[INCI：戊二醇]，MicrocareBNA[INCI：苯甲醇]，甘油[INCI：甘油]和丙二醇[INCI：丙二醇]。随后，在搅拌下缓慢加入卡波普ultrez 10[INCI：卡波姆]。

在分开的容器中，制备相B：Massocare TH[INCI：甘油三乙基己酸酯]，苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]，并在搅拌下逐渐加至相A。

一旦相A和B已一起混合，则在搅拌下依次加入下述组分：溶液[INCI：水(Aqua)，二氨基丙酰基三肽-33，辛甘醇]，Silicon DC 200[INCI：二甲硅油]，Silicon DC 245[INCI：环五聚二甲基硅氧烷]，Sepigel 305[INCI：聚丙烯酰胺，水(Aqua)，C13-14异链烷烃，月桂基醚-7]和预先溶于水的肽Ac-L-Ser-L-Val-L-Arg-L-Val-L-Ala-L-Val-OH和丁二醇[INCI：丁二醇]。

在分开的容器中，将芳香剂[INCI：芳香剂(PARFUM)]与Cremophor CO 40[INCI：PEG-40氢化蓖麻油]混合，加至先前的混合物。最终，用氢氧化钠[INCI：氢氧化钠]调节pH至6.0-6.5。

在表9 显示形成配方的成分：

实施例16

制备含有Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的面部化妆品组合物。

在适宜容器中，掺入相A的组分：水[INCI：水(Aqua)]，Hydrolite-52/016020[INCI：戊二醇]和Microcare BNA[INCI：苯甲醇]。随后，在搅拌下逐渐加入卡波普ultrez 10[INCI：卡波姆]。将混合物加热至65-70℃。

在又一容器中，掺入相B的组分：Massocar EC[INCI：椰油酸乙基己酯]，Finsolv TN[INCI：C12-15烷基苯甲酸]，苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]，Arlatone MAP 160K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾]和Phytocream2000[INCI：甘油硬脂酸酯，鲸蜡硬脂醇，棕榈酰水解小麦蛋白钾]，将混合物加热至65-70℃。

在涡轮搅拌下，将相B缓慢地加至相A。在温度达到40℃时，依次加入下述组分：Silicon DC 200[INCI：二甲硅油]，维生素E乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]，Sepigel 305[INCI：聚丙烯酰胺，水(Aqua)，C13-14异链烷烃，月桂基醚-7]和预先溶于水的肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH和丁二醇[INCI：丁二醇]。最终，加入芳香剂[INCI：芳香剂(PARFUM)]，用氢氧化钠[INCI：氢氧化钠]调节pH至6.0-6.5。在表10中显示该配制剂中所用的成分％。

实施例17

实施例16的组合物对患轻度酒渣鼻的皮肤的处理的效果。

进行了有患酒渣鼻倾向的皮肤改善的评价研究。超过18岁的20名男性和女性志愿者参与研究，他们具有健康皮肤但患不需医学处理的轻度酒渣鼻。通过皮肤病学家评价全部志愿者，以证实他们符合参加试验的必需要求。排除因素考虑了，志愿者是否罹患任意类型的炎症或疾病(一过或慢性)，以及他们是否服用能改变结果的任意类型药物。在试验期间，志愿者不可将自己暴露至紫外辐射或应用任意类型的化妆产品(在试验开始前多至7-10天)。另外，具有对任意化妆产品的任意类型变态反应或继发效果的志愿者，患癌人群和怀孕女性均予以排除。

志愿者将描述于实施例16的产品施用至其面部2次/天，持续4周。在处理之前和在施用产品1和4周之后进行皮肤病学评价。所评价的参数是红斑，面部发红，酒渣鼻在皮肤上铺展和皮肤的粗糙度。通过0至100等级的数字分配来进行参数评价，0是代表"无强度"的值且100对应于"最大强度"。

还用VISIA^TM系统进行皮肤发红的仪器评价，其中评价所研究皮肤区域上存在的红斑，并且为强度和红斑面积赋予绝对值。于0周和在处理4周之后进行该评价。

实施例16霜剂对酒渣鼻皮肤的活性结果示于表11。

实施例18

肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的抗胶原酶活性。

在96-孔板中，将不同浓度的肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH与荧光素-衍生化的明胶，即一种荧光斑点物，一起温育。随后，加入胶原酶(0.4U/mL)，在室温下隔绝日光温育2小时，此后在不同点测量荧光(λ_exc＝495nm和λ_em＝515nm)，从而衍生化的明胶中的断裂能够得以定量。作为阳性对照使用1,10-菲咯啉，其是充当金属蛋白酶抑制剂的金属螯合剂。获得的结果示于表12。

实施例19

肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的抗-酪氨酸酶活性。

在96-孔板中，在37℃于HEPES缓冲剂中，将不同浓度的肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH与L-DOPA一起温育30分钟。在温育之后，加入酪氨酸酶和温育10分钟。在-20℃冷冻板5分钟而停止反应，此后于λ_exc＝490nm在微读板器中测量吸光度。作为阳性对照加入曲酸，其是一种已知抗-酪氨酸酶活性的物质。获得的结果示于表13。

实施例20

通过肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH在人表皮黑素细胞中的黑素生成抑制。

在补充HMGS和抗生素的培养基254中培育初级人黑素细胞。细胞生长72小时，此后将培养基改变为补充HMGS-2和抗生素的254。细胞生长直至汇合持续2周，每2-3天改变培养基。在2周之后，将细胞胰蛋白酶化和接种在6-孔板中。在37℃和5％CO₂温育整夜之后，在不同浓度进行用肽的第一处理。作为阴性对照，仅加入培养基。在第3、6、8和10天重复处理，此后将细胞胰蛋白酶化，用细胞计数器计数数目。通过用微读板器于450nm测量吸光度来定量黑色素，基于每孔细胞总数将值标准化，表示为皮克黑色素/细胞，使用溶于含10％DMSO的1N NaOH的合成黑色素准备的校准线。获得且相对对照标准化的结果示于表14。

实施例21

通过肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH的人纤维母细胞的光防护。

人纤维母细胞的光防护基于在模拟细胞毒素剂量的日光存在下确定物质的保护性效果。为了研究该效果，在96-孔板中将人纤维母细胞HDFa培育24小时，此后在黑暗中于37℃、5％CO₂和湿空气，将它们与不同浓度的肽Ac-L-Ala-L-Thr-L-Asn-L-Thr-OH或在对照情况下的缓冲剂PBS(CRT+UV)温育1小时。随后，在36J/cm²辐射剂量，将细胞暴露于室温。作为对照，保持板避光相同时间(CRT-UV)，然后用中性红方法确定存活率。结果示于表15：