一种治疗冠心病心绞痛的亲水凝胶骨架型缓释片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种治疗冠心病心绞痛的亲水凝胶骨架型缓释片，它是由下述百分含量的原辅料制备而成：蒺藜提取物10％～40％，亲水凝胶骨架材料10％～40％，填充剂30％～65％，润滑剂0.5％～2％；本发明还提供了该缓释片的制备方法。体外试验显示该缓释制剂12h内持续平稳释放，为预防、治疗冠心病心绞痛疾病提供了一种新的选择。与普通片剂相比，服用次数、剂量均有减少；同时增强了患者用药的顺应性，提高了药物的生物利用度，增强了蒺藜呋甾皂苷对冠心病心绞痛的疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的亲水凝胶骨架型缓释片。

背景技术

随着生活水平提高、人口老龄化及发病年轻化，心脑血管发病率逐年增 加，已成为危害人类健康的第二大疾病。心绞痛是由心肌暂时缺血、缺氧引 起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现，其中冠心病心绞痛约占90％。 目前治疗心绞痛主要为硝酸酯、亚硝酸酯、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂等，但 其都存在较大的毒副作用，且多为治标之品，不宜长期服用。

蒺藜是蒺藜科蒺藜属植物，具有平肝解郁、活血祛风、祛痰止咳等功效， 临床用于治疗头痛、头晕、气管炎、高血压等，特别是在治疗心脑血管疾病 的组分中应用较多。现代药理及临床研究证实，皂苷类成分是蒺藜治疗心脑 血管疾病的基础。蒺藜皂苷类成分具有改善心脑血循环、降低血粘度的作用， 用于心血痹阻所致的胸痹、冠心病、心绞痛、胸闷等症。心脑舒通片临床应 用多年，疗效较好，其用法为每天服药3次，每次2～3片。

蒺藜呋甾皂苷类治疗冠心病心绞痛需频繁给药，临床应用诸多不便，故 制成一种药效持久稳定、患者顺应性好的缓释制剂显得尤为必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗冠心病心绞痛的缓释片及制备方法。

本发明提供了一种治疗冠心病心绞痛的亲水凝胶骨架型缓释片，它是由 下述百分含量的原辅料制备而成：

蒺藜提取物10％～40％，亲水凝胶骨架材料10％～40％，填充剂30％～65％， 润滑剂0.5％～2％；

其中，所述蒺藜提取物中呋甾皂苷含量在50％以上；

所述的亲水凝胶骨架材料为壳聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、海藻酸钠、卡 波姆、HPMC_E15LV、HPMC_K4M、HPMC_K15M、HPMC_K100M的一种或者两种以上的混合；

所述的填充剂为淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉 中的一种或两种以上的混合；

所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或者两种以上的 混合。

进一步优选地，所述的亲水凝胶骨架材料为HPMC_K4M、HPMC_K15M、HPMC_K100M 中的一种或两种以上混合；所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉 中的一种或两种以上的混合；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

更进一步优选地，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖混合：微晶纤维素 与乳糖用量比为(5％～65％)：(10％～60％)。

更进一步优选地，它是由如下重量百分含量的原辅料制备而成的：

蒺藜提取物29％，缓释骨架材料HPMC_K15M 20％，微晶纤维素35.5％， 乳糖15％，硬脂酸镁0.5％。

其中，所述的蒺藜提取物的制备方法为：取蒺藜加水煎煮提取，水提液 采用常压浓缩法浓缩；加乙醇使药液含醇量为60％，冷藏；回收乙醇，上大 孔吸附树脂洗脱；洗脱液经回收乙醇后，常压下50～80℃干燥，即得蒺藜提 取物。

进一步优选地，蒺藜呋甾皂苷提取纯化工艺：提取工艺为10倍量水，提 取3次，每次1.5h。水提液采用常压浓缩法浓缩至生药浓度1.05g/mL左右， 加乙醇使药液含醇量为60％，4℃冷藏12h。回收乙醇至0.4g/mL的质量浓度 上样，D101大孔吸附树脂柱树脂径高比为1:8，4BV水以2mL/min流速洗脱， 分别用5BV 50％乙醇、70％乙醇以2BV/h洗脱。洗脱液经回收乙醇后，常 压下50～80℃干燥，所得提取纯化物按原料药含量测定方法测定其含量。

本发明还提供了一种制备所述的缓释片的制备方法，它包括如下步骤：

(1)按配方比称取原辅料；

(2)与其他辅料混匀后，制粒压片或直接压片工艺。

其中，制粒后压片的压力范围为45～55N。

本发明制备的缓释片通过体外试验显示该缓释制剂12h内持续平稳释 放，为预防、治疗冠心病心绞痛疾病提供了一种新的选择。与普通片剂相比， 服用次数、剂量均有减少；同时增强了患者用药的顺应性，提高了药物的生 物利用度，增强了蒺藜呋甾皂苷对冠心病心绞痛的疗效。

本发明基于市售同类品种心脑舒通片，以蒺藜单味药为原料，经水提醇 沉后采用D101大孔吸附树脂纯化其有效成分。本发明涉及的有效成分蒺藜 呋甾皂苷含量为50％以上。其次，本发明涉及一种能有效防治冠心病心绞痛 的亲水凝胶骨架型缓释片的制备方法，该制备方法简单易行、符合工业化生 产的要求。

附图说明

图1不同骨架材料对缓释片释放度的影响

图2不同用量的HPMCK15M对缓释片释放度的影响

图3不同填充剂对缓释片释放度的影响

图4乳糖用量对缓释片释放度的影响

图5不同润滑剂对缓释片释放度的影响

图6不同制备方法对缓释片释放度的影响

图7压力对缓释片释放度的影响

图8响应面图

图9等高线图

图10缓释片体外释放度考察结果

图11吸湿曲线绘制

图12临界相对湿度

图13临界相对湿度

具体实施方式

主要材料与仪器

材料：蒺藜提取物、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁

仪器：TU-1810紫外可见分光光度计、ZRS-8G智能溶出试验仪、ZP-5 旋转式压片机。

实施例1

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K4M5.2g，微晶纤维素9.23g，乳糖3.9g，混 合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥， 四号筛整粒，加入硬脂酸镁0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

实施例2

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M5.2g，微晶纤维素9.23g，乳糖3.9g，混 合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥， 四号筛整粒，加入硬脂酸镁0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

实施例3

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K100M5.2g，微晶纤维素9.23g，乳糖3.9g， 混合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干 燥，四号筛整粒，加入硬脂酸镁0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

实施例4

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M5.2g，微晶纤维素13.13g，混合均匀， 用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥，四号筛 整粒，加入硬脂酸镁0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

实施例5

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M5.2g，乳糖13.13g，混合均匀，用3％ PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥，四号筛整粒， 加入硬脂酸镁0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

实施例6

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M5.2g，微晶纤维素9.23g，乳糖3.9g，混 合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥， 四号筛整粒，加入硬脂酸镁0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

实施例7

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M5.2g，微晶纤维素9.23g，乳糖3.9g，混 合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥， 四号筛整粒，加入滑石粉0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

实施例8

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M5.2g，微晶纤维素9.23g，乳糖3.9g，混 合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥， 四号筛整粒，加入微粉硅胶0.13g，压制100片，即得。(硬度45N)

检测方法：

释放度测定方法

参照《中华人民共和国药典》2010年版第二部附录XC第二法(浆法： 小杯法)装置，将自制缓释片装入溶出杯中以200mL水为释放介质，转速 50r/min，温度37±0.5℃，定时取样10mL微孔滤膜滤过，同时补加等温释 放介质10mL。精密吸取续滤液适量，加入5mL改良对二甲氨基苯甲醛溶液， 58℃±2℃保温2h，取出，冰水浴中放置2min，取出置室温放置5min，冷却 至室温。以甲醇代替样品溶液，同法处理得到的溶液作空白。照分光光度法(附 录ⅤB)，于515nm波长处测定吸收度。精密吸取氯化钴溶液，以水作空白， 于515nm波长处测定吸收度，计算出每片在不同时间的释放量。

为评价自制缓释片的体外释放行为，拟定2h累积释放度为10％～30％， 6h～10h累积释放度为30％～80％，12h累积释放度不低于90％为合格标准。

含量测定方法：蒺藜为所述缓释片的原料药，购于四川科伦天然药业有 限公司，批号：131001a。参照《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方 制剂(第十六册)：心脑舒通胶囊。建立蒺藜呋甾皂苷含量测定方法如下：称 取氯化钴0.6g，加水溶解定容于25mL容量瓶中，摇匀，作为对照品溶液。 精密吸取待测溶液适量，加入5mL改良对二甲氨基苯甲醛溶液(对二甲氨基 苯甲醛0.5g，加甲醇50mL，盐酸17mL，即得)，58±2℃保温2h，取出，冰 水浴中放置2min，取出，室温下放置5min，冷却至室温。以甲醇代替样品 溶液，同法处理得到的溶液作空白。照分光光度法(附录ⅤB)，于515nm波 长处测定吸收度。精密吸取氯化钴溶液，以水作空白于515nm波长处测定吸 收度，计算。

实施例 9缓释片的处方及制备工艺筛选

一、辅料的筛选

1.不同骨架材料对缓释片释放度的影响

本发明在保证蒺藜呋甾皂苷日服用总量不变的情况下，每日服两次，一 次1片。普通片处方中蒺藜呋甾皂苷为15mg/片，每片0.26g，每次服3片， 日服用量6片。缓释片每片含蒺藜呋甾皂苷为45mg。

在药辅比例恒定的情况下，将药物粉末直接加不同型号HPMC，制粒， 压片，测定释放度，结果见表1。以时间(h)为横坐标，释放度(％)为纵 坐标，绘制缓释片的释药曲线，见图1。

表1 不同骨架材料的筛选

可见HPMC_K4M、HPMC_K15M、HPMC_K100M缓释骨架材料制备的缓释片在 2h内均无突释现象出现。从释药曲线上看，HPMC_K4M、HPMC_K15M释药平稳 并且缓释效果较优，故本发明选择HPMC_K15M作缓释骨架材料。

2.不同用量的HPMC对缓释片溶出的影响

在药辅比例恒定的情况下，将药物粉末直接加不同量的HPMC_K15M，制 粒，压片，测定释放度，结果见表2。以时间(h)为横坐标，释放度(％) 为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见图2。

表2 HPMC_K15M用量的筛选

可见HPMC_K15M用量为10％时，有突释现象产生且几乎无缓释效果；当 HPMC用量大于20％时，累积释放率随HPMC用量的增加先降而后保持几乎 不变的趋势。故本发明HPMC_K15M用量选择20％。

3.不同填充剂对缓释片溶出的影响

为了便于制粒、成型需选择一定的辅料作为填充剂。本发明以微晶纤维 素、乳糖、预胶化淀粉作为填充剂，加入不同种类相同量的填充剂，制粒， 压片，测定释放度，结果见表3。以时间(h)为横坐标，释放度(％)为纵 坐标，绘制缓释片的释药曲线，见图3。

表3 填充剂的筛选

结果表明：微晶纤维素、乳糖较优。本发明选择微晶纤维素、乳糖作填 充剂。

4.填充剂比例筛选

从上述结果可知，辅料选用HPMC_K15M、微晶纤维素、乳糖。在确定辅 料种类后，考察填充剂比例对缓释片溶出的影响，结果见表4。以时间(h) 为横坐标，释放度(％)为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见图4。

表4 填充剂用量筛选

当乳糖用量为15％，微晶纤维素调节至片重时累积溶出较大，故本发明 选择乳糖用量为15％，用微晶纤维素调节至片重。

5.润滑剂种类和用量的筛选

考察不同润滑剂对药物释放的影响，分别用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石 粉，微晶纤维素三种润滑剂均占片重0.5％，微晶纤维素调节片质量至260mg， 制备缓释片，测定释放度，结果见表5。以时间(h)为横坐标，释放度(％) 为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见图5。

表5 润滑剂种类的筛选

由图可知，润滑剂种类和用量对药物的释放无显著影响。但0.5％硬脂酸 镁作为润滑剂压片时，不黏冲并且制得的缓释片较其他表面光滑，相比其他 较利于药物释放。故选择0.5％硬脂酸镁作为润滑剂。

二、工艺因素对药物释放的影响

1.制粒用溶媒的选择

分别用水、70％乙醇、3％PVP_K3075％乙醇溶液、2％PVP_K30无水乙醇溶 液制粒，压片，观察制粒情况，结果见表6。

表6 制粒用溶媒的选择

结果表明：3％PVP_K3075％乙醇溶液制粒容易，故本发明选择3％ PVP_K3075％乙醇溶液作为制粒用溶媒。

2.制备工艺的筛选

直接压片：取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M 5.2g，微晶纤维素9.23g，乳 糖3.9g，硬脂酸镁0.13g，混合均匀直接压片，压制100片，即得。(硬度45N)

制粒后压片：取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M 5.2g，微晶纤维素9.23g， 乳糖3.9g，混合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条 件下进行干燥，四号筛整粒，加入硬脂酸镁0.13g，压制100片，即得。

直接压片法、制粒压片法所得的缓释片，测定释放度，结果见表7。以 时间(h)为横坐标，释放度(％)为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见图 6。

表7 制备工艺的筛选

采用全粉直接压片法所制的缓释片，2h内无突释现象。粉末直接压片法 和制粒压片法对缓释片的释放度无显著影响。考虑大生产以及劳动保护，选 择制粒压片工艺制备该缓释片。本发明的成型工艺为：药物粉末加入微晶纤 维素、乳糖、HPMC_K15M，用3％PVP_K3075％乙醇溶液制粒，60℃～65℃干燥， 四号筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀压片，即得。

3.片剂硬度对释放度的影响

取蒺藜提取物7.54g，HPMC_K15M 5.2g，微晶纤维素9.23g，乳糖3.9g，混 合均匀，用3％PVP_K3075％乙醇溶液适量制粒，于50～80℃条件下进行干燥， 四号筛整粒，加入硬脂酸镁0.13g，采用不同压力制备缓释片，测定缓释片硬 度，控制硬度分别为45、55、65N，测定所制缓释片的释放度，结果见表8。 以时间(h)为横坐标，释放度(％)为纵坐标，绘制缓释片的释药曲线，见 图7。

表8 压力对缓释片释放度的影响

压力范围为45～55N时片剂的硬度适中。

本发明缓释片制备方法采用湿法制粒法，具体步骤如下：取一定量药物 与适量辅料混匀→加入适量粘合剂制软材→制粒→湿颗粒于60℃干燥 30min→4号筛整粒→加入润滑剂混匀→压片。

三、缓释片的处方优化

中心复合设计-效应面法是应用较多的一种优化方法。中心复合设计法能 考察各因素间的相互作用，进行较少次数的实验便可获得大量的信息。效应 面法是将效应值对影响因素作曲面图，从而直接读取最佳因素区域的方法， 具有直观、精密的优点。二者联用集数学和统计学方法于一体使实验结果更 加科学可靠。

在单因素考察的基础上，采用中心复合设计-效应面法对影响药物释放的 主要因素，即HPMC_K15M用量(X₁)和乳糖用量(X₂)进行2因素5水平优 化，共13种处方组合，各处方保持药物、硬脂酸镁含量分别为片重的29％、 0.5％，并以微晶纤维素调节片重至260mg制备缓释片，照“释放度测定方法” 测定各处方在2h、6h、10h、12h的累积释放度。中心复合设计的因素和水平 表9，试验安排见表10。

表9 中心复合设计的因素水平

表10 中心复合设计的试验安排

为控制前、中、后期的释放度，采用综合评分法，选取各处方在2、6、 12h共3个点的累积释放度作为评价指标，释放度标准分别为2h 10％～30％， 6h 30％～70％，12h不低于90％，以对应点释放度的实测值与标准值的差值 的和为效应值进行综合评分，各时间点的权重因子为1。综合评分值(Y)计 算公式为：Y＝|P₂-20|+|P₆-50|+|P₁₂-90|

试验结果见表11。式中，P₂、P₆、P₁₂分别为2、6、12h的累积释放度 (％)，综合评分值小者为优，最小时最佳。

表11 试验测试结果

将表11中的数据用SAS软件进行处理，以综合评分值为指标对 HPMC_K15M用量、乳糖用量的各水平进行多元线性回归，拟合方程为:

Y＝102.48973-8.1712X₁-1.15934X₂-0.018725X₁X₂+0.19503X₁²+0.046064X₂²(R²＝0.9974)

统计分析结果见表12。

表12 统计分析结果

P-Probability level

由表12可知，X₁、X₂的系数均为负数，说明HPMC_K15M用量(X₁)和 乳糖用量(X₂)对释放度的影响是同向的，并且两者用量增大时综合评分值 减小，即各点的实测值与标准值相差最小，其中HPMC_K15M用量(X₁)的影响 大于乳糖用量(X₂)的影响。方差分析结果显示，因素X₁的P<0.0001，说 明HPMC _K15M用量对释放度有极显著影响；因素X₂的P<0.05，说明乳糖用 量对释放度有显著影响；二者交互项X₁X₂的P<0.0001，说明两个因素的交 互变化对释放度有显著影响。

运用STAT软件绘制HPMC_K15M用量(X₁)和乳糖用量(X₂)对理论释放度 综合评分值所作的预测效应面图、等高线图，见图8、图9。

预测性验证

根据拟合方程预测，当HPMC_K15M用量(X₁)为20％，乳糖用量(X₂)为15％ 时，综合评分值有最小值3.76。

对拟合方程进行预测性验证，在最优区域内选取一点进行实测。根据拟 合方程，当HPMC_K15M理论用量为20％，乳糖用量为15％时，综合评分值Y 为3.76，按照该处方制备3批缓释片，测定释放度，结果见表13。

表13 统计分析结果

结果表明，按照中心复合设计法优化的处方制备的缓释片的释放度符合 标准，该拟合方程预测性良好。当HPMC _K15M、乳糖各占片重20％、15％时 为最佳处方。

四、缓释片质量评价

1.本发明所述缓释片为棕色、气微、味微苦。

2.片重差异检查

取缓释片20片，精密称定总重量，计算平均片重；再分别精密称定各片 重量，结果见表14。根据2010年版《中国药典》二部附录I制剂通则规定： 平均片重或标示片重0.30g以下者，重量差异限度为±7.5％；超出重量差异限 度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。本发明缓释片标示片重为 0.26g，则允许片重范围为0.2405g～0.2795g。

表14 片重差异检查

片重差异检查结果：每片重量均未超出允许片重范围。符合规定。

3.脆碎度测定

取缓释片25片精密称定(m₁)，放入脆碎仪中，旋转100转后取出，观 察外观的变化，精密称定(m₂)，计算失重(％)。结果：m1＝6.57g，m2＝6.521g， 失重(％)＝0.75％。失重(％)＜0.8％，符合规定。

4.缓释片含量测定与方法学建立

每批取制备缓释片10片，精密称定，计算平均片重，碾碎至细末，精密 称定约相当于1片重量的粉末，置于小烧杯中加10mL纯水，磁力搅拌器搅 拌6h，转移定容于25mL容量瓶中，0.45um微孔滤膜过滤，按原料药方法测 定该缓释片中蒺藜呋甾皂苷的含量。

4.1辅料空白干扰检测

精密称取缓释片处方比例的辅料，加入10mL容量瓶中，用水定容，取 1mL加水稀释10倍，过滤，显色检测。结果显示对主要含量测定无干扰。

4.2标准曲线的制备及线性范围考察

呋甾皂苷标准曲线：精密称取氯化钴0.9251g，加水溶解定容于25mL容 量瓶，摇匀作为母液(即37.004mg/mL)。精密吸取此液2、3、4、5、6mL 母液，分别用水稀释定容于10mL容量瓶中，备用。以母液、上述稀释液、 水(空白)分别在紫外分光光度计λ＝515nm处测定其吸光度值。以吸光度值 A为纵坐标，氯化钴浓度C(mg/mL)作为横坐标，绘制标准曲线，得回归 方程为Y＝0.0195X(r＝0.9988)。结果表明，在7.4008～37.004mg/mL范围内， 吸光度与浓度呈良好线性关系。

4.3精密度试验

取氯化钴0.601g，加水溶解定容于25mL容量瓶中，摇匀，作为对照品 溶液。将对照品溶液在515nm波长处测定6次，记录其吸光度值：0.491、 0.503、0.505、0.501、0.501、0.496，计算其RSD值，RSD＝1.03％，表明仪 器精密性良好。

4.4稳定性试验

按原料药测定方法显色，分别在显色完成后0、10、20、30、40、60min 测定其吸光度，记录吸光度值：0.602、0.593、0.591、0.588、0.580、0.576； 计算RSD值为1.59％，表明样品溶液显色后1h内是稳定的。

4.5重复性试验

取同一批次缓释片6份，按原料药显色，于紫外分光光度仪测定呋甾皂 苷吸光度，记录吸光度值：0.575、0.608、0.562、0.601、0.597、0.583；RSD 值为2.97％。结果表明，该法重复性良好。

4.6加样回收率试验

表15 加样回收率试验

4.7含测

表16 含量测定结果

5.缓释片释放度测定与方法建立

5.1标准曲线的制备及线性范围考察

呋甾皂苷标准曲线：精密称取氯化钴0.9258g，加水溶解定容于25mL容 量瓶，摇匀作为母液(即37.032mg/mL)。精密吸取此液2、3、4、5、6mL 母液，分别用水稀释定容于10mL容量瓶中，备用。以母液、上述稀释液、 水(空白)分别在紫外分光光度计λ＝515nm处测定其吸光度值。以吸光度值 A为纵坐标，氯化钴浓度C(mg/mL)作为横坐标，绘制标准曲线，得回归 方程为Y＝0.0196X(r＝0.9983)。结果表明，在7.4064～37.032mg/mL范围内， 吸光度与浓度呈良好线性关系。

5.2精密度试验

取氯化钴0.611g，加水溶解定容于25mL容量瓶中，摇匀。将对照品溶 液在515nm波长处测定6次，记录其吸光度值：0.497、0.515、0.515、0.511、 0.513、0.516，计算其RSD值，RSD＝1.40％，表明仪器精密性良好。

5.3回收率试验

表17 加样回收率试验

5.4体外释放行为的考察

5.4.1释放度的测定：

释放条件：方法：浆法(小杯法)；转速：50r/min；溶出介质：纯水； 温度：37±0.5℃

每个溶出杯放置1片缓释片，测定开始后，分别于2、6、10、12h各取 样10mL，用0.45um微孔滤膜过滤，同时补充相同体积的溶出介质。分别考 察3批缓释片，按上述溶出方法，测定释放度。与普通片比较释放度，并对 体外释放结果进行模型拟合，初步考察其释放机理。

结果显示：3批自制缓释片在2、6、10、12h累积释药百分率分别约为 20％、55％、70％、90％。与普通片相比，其具有明显的缓释特征，各批次间 重现性较好。

5.4.2缓释片释药模型拟合

将蒺藜亲水凝胶骨架缓释片在水中的释放数据对t按表18模型公式 (1)～(3)进行拟合，结果见表19。

表18 释药模型拟合公式

由上述相关系数可得，体外释放模型拟合接近程度依次为：零级模型> Higuchi模型>一级模型。因此，本发明缓释片释药主要以零级模型释放。

附：

一、药物粉体质量标准

1.本发明的药物粉体性状：淡褐色、气香、味微苦。

2.堆密度：称取一定量药粉，加入10mL量筒中，使量筒从一定高度落下数 次，使粉体松紧适宜，量得体积，计算堆密度，结果见表20。

表20 粉体堆密度测定结果

3.休止角：取药粉适量，使从漏斗漏下呈圆锥状，测其休止角，结果见表21。

表21 休止角测定结果

4.吸湿曲线：称取药粉约2g，精密称定，将其分别置于干燥器中放置5天， 测其重量变化，计算吸湿率(％)。以时间(h)为横坐标，吸湿率(％)为 纵坐标绘制吸湿曲线，结果见图11。

结果可知：药粉吸湿性不强。

5.临界相对湿度：称取药粉约2g(共12份)，精密称定，将其分别置于不同相 对湿度的环境下，放置7天，测其重量变化，结果见表22。

表22 临界相对湿度测定

以药粉增重百分率对相对湿度作图，见图12。

二、颗粒质量标准

1.本发明的药物颗粒性状：褐色、气微、味微苦。

2.堆密度：称取一定量颗粒，加入10mL量筒中，使量筒从一定高度落下数 次，使颗粒松紧适宜，量得体积，计算堆密度，结果见表23。

表23 颗粒堆密度测定结果

3.休止角：取颗粒适量，使从漏斗漏下呈圆锥状，测其休止角，结果见表24。

表24 休止角测定结果

4.临界相对湿度：称取颗粒约2g(共12份)，精密称定，将其分别置于不同相 对湿度的环境下，放置7天，测其重量变化，结果见表25。

表25 临界相对湿度测定

以颗粒增重百分率对相对湿度作图，见图13。