一种不含表面活性剂的盐酸厄洛替尼药物组合物

摘要

本发明公开了一种不含表面活性剂的盐酸厄洛替尼药物组合物，包括盐酸厄洛替尼150~300重量份，稀释剂40~250重量份，崩解剂80~190重量份，润滑剂5~10重量份。本发明还提供一种所述药物组合物的制备方法。本发明剔除了十二烷基硫酸钠特殊辅料在组方中的使用，同时解决了体外溶出在规定的测定条件下达到了溶出平台，与参比制剂吻合，不影响体内生物利用度，提高了产品在临床使用中的安全性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种不含表面活性剂的盐酸厄洛替尼药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride，N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐，商品名：特罗凯，Tarceva）是美国OSI Pharmaceuticals研制的癌症治疗药物，属于表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂（EGFR-TK），它选择性地阻断人表皮生长因子受体酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，从而导致细胞生长停止和凋亡，主要用于非小细胞肺癌的治疗。2005年FDA批准了盐酸厄洛替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。

盐酸厄洛替尼据文献报道，在水中是几乎不溶；经考察，在乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正己烷、无水乙醇、冰醋酸、水、热水中几乎不溶。而药物制剂的体外溶出条件是：0.1mol/L盐酸溶液（含1%十二烷基硫酸钠）作为溶剂，采用浆法，75转/分钟；采用UV法测定，波长352nm。从溶出介质看，无一例外的都加了表面活性剂，作为助溶剂。从罗氏公司公开的处方信息中可知，也添加了表面活性剂十二烷基硫酸钠。众所周知，十二烷基磷酸钠是一种阴离子表面活性剂；去污剂；乳化剂；皮肤穿透剂；片剂和胶囊剂润滑剂；润湿剂。在处方中添加是有严格规定和限制的。

从CN201310051789.9A可知，该申请中采用了含HLB值在10至20之间的表面活性剂作为增溶剂，能有限促进药物的溶出，产品溶出好，但该专利采用了表面活性剂，与罗氏公司的处方设计思路相同。

CN201310731093.0采用处方总重量的2~12%二氧化硅，促进溶出。该申请采用二氧化硅的量比较大，不利于临床的安全。

CN201210429880.5采用盐酸厄洛替尼和分散介质聚乙二醇4000~8000作为分散体，提高了药物溶解度，加快药物的溶出速度。该方案容易破坏作为药用晶型的稳定性，影响产品在货架期的稳定性。

从现有技术分析可知，其最终目的都是想提高盐酸厄洛替尼在体外的溶出速度，但都有各自的局限性。

发明内容

针对上述缺陷，本发明的目的在于提供一种不含表面活性剂，但仍然具有良好的体外溶出度的盐酸厄洛替尼药物组合物。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种不含表面活性剂的盐酸厄洛替尼药物组合物，包括如下重量份的组分：

盐酸厄洛替尼          150~300重量份

稀释剂                40~250重量份

崩解剂                80~190重量份

润滑剂                5~10重量份。

在本发明中，所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种。所述稀释剂优选40~150重量份，更优选50~100重量份。

在本发明中，所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉（例如玉米淀粉或土豆淀粉）、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素（PH101）。所述崩解剂优选130~190重量份。

在本发明中，所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗（或粉)粒的流动性，减少颗（或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。

进一步，作为优选，本发明的所述药物组合物包括：

盐酸厄洛替尼          150~300重量份

一水乳糖              40~100重量份

甘露醇                50~150重量份

微晶纤维素            60~130重量份

羧甲淀粉钠            20~60重量份

硬脂酸镁              5~10重量份。

在本发明的一个选优实例中，一水乳糖：盐酸厄洛替尼：甘露醇重量比=0.5~0.7：1：0.3~1。

在本发明的一个具体实例中，所述药物组合物包括150重量份盐酸厄洛替尼，100重量份一水乳糖，50重量份甘露醇，110重量份微晶纤维素，55重量份羧甲基淀粉钠，5重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括150重量份盐酸厄洛替尼，40重量份一水乳糖，80重量份甘露醇，130重量份微晶纤维素，60重量份羧甲基淀粉钠，10重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括150重量份盐酸厄洛替尼，50重量份一水乳糖，100重量份甘露醇，100重量份微晶纤维素，55重量份羧甲基淀粉钠，10重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括150重量份盐酸厄洛替尼，120重量份一水乳糖，60重量份甘露醇，120重量份微晶纤维素，20重量份羧甲基淀粉钠，5重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括150重量份盐酸厄洛替尼，75重量份一水乳糖，150重量份甘露醇，60重量份微晶纤维素，20重量份羧甲基淀粉钠，5重量份硬脂酸镁。

本发明的另一目的是提供一种上述盐酸厄洛替尼药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1）将甘露醇、一水乳糖和盐酸厄洛替尼混合均匀，进行微粉化处理；

2）取步骤1的混合物，加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合；

3）取步骤2的物料上干法制粒机；

4）将步骤3物料整粒；

5）步骤4物料加入硬脂酸镁，混合收料；

6）将步骤5的物料压片。

作为优选，在本发明中，步骤1是将甘露醇、一水乳糖和盐酸厄洛替尼混合均匀过60目筛，进行微粉化，要求混合物料的粒度分布D10=0.1~5μm，D50=1~15μm，D90＜30μm。

步骤2是取符合粒度分布要求的混合物监控盐酸厄洛替尼的含量，折算出在物料中的比例。取已知固含量的混合物，置混合机中，加入微晶纤维素PH101、羧甲淀粉钠混合10分钟。收集物料。

步骤3取混合后的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速（3.6~5.3rpm）、送料螺杆转速（12~24rpm）、油缸压力（油缸压力以1.0 MPa～3.0 MPa为度），使其三者有效配合，至压制药块硬度适中（以能制成硬度适中的颗粒为度，例如药块的硬度在1~3kg），收料。

步骤4将物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒。

步骤5是将符合要求的颗粒置混合机中，加人硬脂酸镁，混合5分钟，收料。

步骤6是将总混合后的物料上机压片。

在本发明中，作为优选，还可以根据需要对素片芯采用一般薄膜包衣工艺进行包衣。

在本发明中，所述药物组合物的溶出度是通过如下方法测定：

溶出方法为浆法，75转/min，溶剂采用0.1mol/L盐酸溶液（1%V/V~SDS）1000ml。

在5min、10min、15min、30min、45min、60min取10ml过滤，用溶出介质稀释后进行测定；对照品溶液浓度为10μg/ml。药物浓度检测方法为UV法，检测波长352nm。

本发明的有益效果在于：本发明剔除了十二烷基硫酸钠特殊辅料在组方中的使用，同时解决了体外溶出在规定的测定条件下达到了溶出平台，与参比制剂吻合，不影响体内生物利用度，提高了产品在临床使用中的安全性。

附图说明

 图1为特罗凯在溶出介质（0.1mol/L盐酸溶液）中含不同比例的十二烷基硫酸钠的溶出曲线图。

图2为特罗凯在不含十二烷基磷酸钠的四种溶出介质中的溶出曲线图。

图3为实施例1-5与特罗凯溶出曲线对比图。

图4为盐酸厄洛替尼-一水乳糖-甘露醇混合物粒度分布测定图。

具体实施方式

处方

。

实施例1

    根据处方1称取各组分，将甘露醇、一水乳糖和盐酸厄洛替尼混合均匀过60目筛，进行微粉化，要求混合物料的粒度分布D10=0.1~5μm，D50=1~15μm，D90＜30μm。取符合粒度分布要求的混合物监控盐酸厄洛替尼的含量，折算出在物料中的比例；取已知固含量的混合物，置混合机中，加入微晶纤维素PH101、羧甲淀粉钠混合10分钟；收集物料。取混合后的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速（3.6~5.3rpm）、送料螺杆转速（12~24rpm）、油缸压力（油缸压力以1.0 MPa～3.0 MPa为度），使其三者有效配合，至压制药块硬度（1~3kg）适中（以能制成硬度适中的颗粒为度），收料。将物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒。然后将符合要求的颗粒置混合机中，加人硬脂酸镁，混合5分钟，收料。最后将总混合后的物料上机压片。

实施例2~5

根据处方2~5称取各组分，制备方法同实施例1。

实施例6

实施例1~5制剂的溶出度测定

溶出方法：浆法，75转/min，溶剂：0.1mol/L盐酸溶液（1%V/V~SDS）1000ml。

在5min、10min、15min、30min、45min、60min取10ml过滤，用溶出介质稀释后进行测定；对照品溶液浓度为10μg/ml。药物浓度检测方法为UV法；检测波长352nm。溶出数据如表2所示。

表2

。