盐酸厄洛替尼的合成及工艺优化

摘要

近20年来，全球癌症病人的数量日渐增多，如何预防和治疗癌症引起了医药界科学家们的关注。随着肿瘤学、病理学等学科的发展，肿瘤发生的机理得以阐明，调控细胞内的信号传导通路成为抗肿瘤研究的新思路。
　　表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)家族中的一员，是近几年来抗肿瘤研究的热点。迄今为止，人们已经开发了多种阻断HER信号的策略，其中单克隆抗体能够阻断HER受体细胞外区域与其配体结合;酪氨酸激酶抑制剂能够抑制HER受体细胞内蛋白激酶的活性。目前已有数个单克隆抗体(cetuximab,trastuzumab等)与酪氨酸激酶抑制剂（gefitinib，erlotinib，lapatinib等）上市，通过阻断HER信号达到肿瘤治疗的目的。
　　盐酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)的三线治疗。
　　该论文以2-氨基-4，5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯盐酸盐为原料，缩合成环，氯代后和间氨基苯乙炔反应生成盐酸厄洛替尼粗品，然后经过精制得到盐酸厄洛替尼精制品。该工艺路线反应条件温和，收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员易产生危害的试剂，副产物少，后处理简单，易于进行工业化生产。
　　该论文对选定的合成路线进行了工艺验证，并对合成工艺条件进行优化。合成工艺中涉及的中间体的结构都经过质谱，核磁共振氢谱的确证。该合成工艺路线所得到的盐酸厄洛替尼精制品经高效液相色谱(highperformance liquidchromatography，HPLC)测定纯度高达99.8％，且最大单杂小于0.1％。厄洛替尼的化学结构通过紫外可见吸收光谱(ultraviolet-visible spectrophotometry，UV)、红外吸收光谱（infrared spectrophotometry, IR）、核磁共振谱(nuclear magneticresonance，NMR)、高分辨质谱（high resolution mass spectrum，HRMS）进行确证，且X-射线粉末衍射（x-ray powder diffraction, XRPD）显示该工艺制备的盐酸厄洛替尼为结晶型固体。此外，论文对盐酸厄洛替尼的外观性状，引湿性，干燥失重，熔点， HPLC纯度等部分理化性质进行了测定。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1．概述

1．1 HER家族简介

1．2 HER家族的信号转导通路

1．3 酪氨酸激酶抑制剂

2．非小细胞肺癌

2．1 非小细胞肺癌与EGFR

2．2 非小细胞肺癌的治疗

第二章 盐酸厄洛替尼简介

1．概述

2．厄洛替尼合成路线

2．1 文献报道的合成路线

2．2 拟定的合成路线

第三章 盐酸厄洛替尼的合成

1．概述

2．实验部分

2．1 试剂规格及来源

2．2 合成路线

2．3 合成步骤

2．4 合成工艺优化

2．5 制备工艺放大

3．合成实验讨论

第四章 盐酸厄洛替尼结构确证

1．概述

2．盐酸厄洛替尼精制品制备

2．1 厄洛替尼精制品纯度测定

3．盐酸厄洛替尼的结构确证

3．1 红外吸收光谱

3．2 紫外吸收光谱

3．3 核磁共振氢谱(1H-NMR，1H-1H COSY)

3．4 核磁共振碳谱(13C-NMR，DEPT，C-H COSY)

3．5 高分辨质谱

3．6 粉末X-射线衍射

3．7 综合解析

3．8 结论

第五章 盐酸厄洛替尼部分理化性质测定

1．盐酸厄洛替尼的理化性质测定

1．1 外观性状

1．2 引湿性

1．3 熔点

1．4 干燥失重

1．5 HPLC纯度

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文及成果目录

附录