一种含有利多卡因或其药用盐的局部外用贴片剂

摘要

本发明公开了一种含有利多卡因或其药用盐的局部外用贴片剂。本发明提供了一种局部给药的外用制剂，其是在柔软的背衬上层压粘合剂层的外用制剂，其中所述粘合剂层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、增粘剂树脂和软化剂，并且在其中混合作为有效成分的利多卡因。本发明提供的制剂与现有技术相比，增加了药物的透皮吸收速率，其能够渗透完整皮肤达到真皮层实现浅表镇痛，较短时间即可发生应用效应，药物更快的发挥局部麻醉作用，起效快，效果好。

说明书

技术领域

本发明涉及一种局部麻醉用外用贴片剂，具体涉及一种含有利多卡因或其药用盐的局部麻醉外用贴片剂及其制备方法。

背景技术

疼痛是人体一种固有的主观感受，它不仅仅是一种简单的感觉，同时还是具有感受、情感、认知和行为的综合反应过程。儿童的疼痛是指发生在儿童的个体感到或自述出现严重的不舒适的感觉。抽血和静脉插管最常造成住院儿童疼痛，加之对麻醉、医护人员的恐惧，往往哭闹、不合作，尽管医疗准则推荐在静脉插管前可采用局麻，然而临床上目前使用的多为软膏剂、液体制剂，在使用软膏剂或是液体制剂时有污染手指、给药后弄脏衣服等缺点，结果会导致给药部位之外的皮肤或粘膜接触药物，使该部位感觉麻痹等不适情况。因此，需要提供在局部有很好止痛疗效新剂型的药物，实现手术过程中患儿无痛、无恐惧，对伤害性刺激遗忘，抑制恶性反射。

近年来通过经皮给药的途径的进行局部麻醉的外用贴剂引起了人们的关注，迄今为止进行了多次的尝试。

例如，专利文献1（申请公布号CN 101966170 A）中所记载的复方利多卡因贴片需要先制备复方利多卡因乳液药剂，然后制备贴附和封盖部分，贴附部分由环状泡棉胶带吸水纤维片和衬垫经热合、胶粘而成，制备工艺较复杂、繁琐，实现工业化生产较困难。 专利文献2（申请公布号CN 101861148 A）中所记载的一种含有利多卡因乳酸盐作为主要活性成分的经皮吸收制剂，利用乳酸来抑制利多卡因的晶体析出，在实施例用到溶剂涂布法和热熔涂布法，若使用溶剂涂布法在制备过程中则会使用大量的有机试剂，如果有机试剂回收不完全则会对环境造成很大的污染；使用热熔涂布法，则需要对加热的温度控制及其严格，因为乳酸在常压下加热会分解，以致乳酸量降低，从而可能导致利多卡因的晶体析出。

目前市售的利多卡因局麻外用贴片剂为日东电工制药生产的利多卡因含量为60%的制剂，但是存在药物含量过大、制剂稳定性不好、药物易结晶析出、在麻醉浅表皮肤的同时会有药物经皮进入到血液中为患者带来心悸、低血压、心律失常、心动过缓、传导阻滞；惊厥、耳鸣、欣快、头晕、恶心、呕吐、疲倦、感觉异常、肌颤、焦虑、复视、呼吸抑制等一系列副作用的问题，同时，药物含量过多造成了大量的浪费、生产成本高、废弃的贴片剂由于含有高浓度的药量会产生很大的风险，药物含量过大会导致药物在基质中出现过饱和的现象，经时存放稳定性差。本发明人通过潜心研究发现了一种特殊的基质组成，该基质组分可以将主药的含量降至5%-10%的，同时，药物浓度比市售品60%的药物浓度在相同时间释放度高，体外皮肤透过量高，能够快速起效，由于药物含量低，大大降低了药物入血所带来的一些列副作用，在保证麻醉效果的同时，本品减少了主药的用量，降低了成本，减少了主药的副作用，同时降低了使用完毕后的贴片中主药成分对环境的破坏。同时本制剂工艺已于实现工业化放大生产，且本工艺制得的制剂经稳定性考察，显示各项指标均未发生明显变化，产品质量稳定，说明该制剂的配方和工艺合理、稳定。

发明内容

本发明的目的，即解决的问题利多卡因局部麻醉贴剂生产工艺繁琐、抑制利多卡因结晶析出的问题，目的是得到含有更少量或更低浓度的利多卡因、皮肤刺激性小、起效快、粘性适宜、实用性好、其他副作用小的局部麻醉外用贴剂。

本发明通过以下技术方案实现：

一种含有利多卡因或其药用盐的局部麻醉外用贴片剂及其制备方法，其是在柔软的背衬上层压粘合剂层的局部用贴片剂，所述粘合剂层含有按重量百分比计10～50重量%的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物SIS、20～50重量%的增粘树脂、10～50重量%的软化剂、抗氧剂、填充剂、作为有效成分的利多卡因5～10重量%；其中SIS的具体型号为JSR5505P或JSR5000中的1种或2种的混合物。

其中，所述粘合剂层含有按重量百分比计为1～5 %的L-薄荷醇。

其中，所述增粘树脂为脂环族饱和烃树脂或萜烯树脂和氢化松香甘油酯的混合物，二者按重量份计的比例为1:1～10:1。

其中，所述软化剂为液体石蜡或液体石蜡和聚丁烯的混合物，二者按重量份计的比例为3:1～10:1。

其中，所述抗氧剂包括2,6-二叔丁基对甲苯酚BHT或维生素E中的任意一种。

其中，所述填充剂包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌、碳酸钙、高岭土中一种或二种以上的混合物。

制备权利含有利多卡因或其药用盐的局部麻醉外用贴片剂的制备方法，含有如下步骤：

（1）取处方量的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物SIS的具体型号为JSR5505P或JSR5000、增粘树脂、软化剂、L-薄荷醇、抗氧剂和充填剂，控制温度为120℃-200℃，加热溶解，搅拌混合均匀制得膏体A；

（2）将主药溶解于上述膏体A中，搅拌混合均匀制得膏体B；

（3）将膏体B均匀涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，与作为制剂背衬的针织布或是无纺布贴合后，裁断成设定的尺寸，即得所要制剂。

其中，PET膜为硅处理的膜。

其中，加热溶解的温度为150℃-180℃。

其中，利多卡因药用盐包括利多卡因盐酸盐或利多卡因碳酸盐。

附图说明

图1实施例1、3及比较例1对去毛的巴马小型猪的腹部皮肤透过性对比图。

图2实施例1、3及比较例1对体外仿人皮Strat- Membrane的透过性对比图。

图3实施例1、3及比较例1在pH4.0缓冲液溶中体外累计释放度的对比图。

图4实施例1、3及比较例1钢粘附性180°剥离力试验结果对比图（图谱从上至下为实施例3结果图、实施例1结果图、比较例4结果图）。

实施例

 下面通过实施例、比较例以及试验实施例进一步说明本发明。然而应当理解本发明并不限于这些实施例。

实施例1

取重量百分比为35.9%的型号为JSR5505P的SIS、18%的萜烯树脂、4%的氢化松香甘油酯、25%的液体石蜡、0.1%的BHT、5%的聚丁烯、2% 的L-薄荷醇至混合罐中，控制温度为120℃，加热溶解，搅拌混合均匀制得膏体；将10%的利多卡因溶解于上述膏体中，搅拌混合制得含药膏体；将含药膏体均匀涂布在经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，与作为制剂背衬的针织布或是无纺布贴合后，裁断成设定的尺寸，即得所要制剂。

实施例2

取重量百分比为25%的型号为JSR5505P的SIS和25%型号为JSR5000的SIS、16%的萜烯树脂、4%的氢化松香甘油酯、15%的液体石蜡、0.1%的BHT、5%的聚丁烯、3% 的L-薄荷醇至混合罐中，控制温度为150℃，加热溶解，搅拌混合均匀制得膏体；将6.9%的利多卡因溶解于上述膏体中，搅拌混合制得含药膏体；将含药膏体均匀涂布在经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，与作为制剂背衬的针织布或是无纺布贴合后，裁断成设定的尺寸，即得所要制剂。

实施例3

取重量百分比为23.9%的型号为JSR5505P的SIS、36%的萜烯树脂、4%的氢化松香甘油酯、20%的液体石蜡、0.05%维生素E、2%聚丁烯、4% L-薄荷醇、0.05%的氢氧化钙至混合罐中，控制温度为150℃，加热溶解，搅拌混合均匀制得膏体；将10%的利多卡因溶解于上述膏体中，搅拌混合制得含药膏体；将含药膏体均匀涂布在经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，与作为制剂背衬的针织布或是无纺布贴合后，裁断成设定的尺寸，即得所要制剂。

实施例4

取重量百分比为15%的型号为JSR5505P的SIS和25%的型号为JSR5000的SIS、30%的脂环族饱和烃树脂、20%的液体石蜡、0.1%的BHT、2% L-薄荷醇至混合罐中，控制温度为200℃，加热溶解，搅拌混合均匀制得膏体；将7.9%的利多卡因溶解于上述膏体中，搅拌混合制得含药膏体；将含药膏体均匀涂布在经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，与作为制剂背衬的针织布或是无纺布贴合后，裁断成设定的尺寸，即得所要制剂。

实施例5

取重量百分比为31.9%的型号为JSR5000的SIS、24%的萜烯树脂、8%的氢化松香甘油酯、26%的液体石蜡、0.1%gBHT、5% L-薄荷醇至混合罐中，控制温度为120℃，加热溶解，搅拌混合均匀制得膏体；将5%的碳酸利多卡因溶解于上述膏体中，搅拌混合制得含药膏体；将含药膏体均匀涂布在经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，与作为制剂背衬的针织布或是无纺布贴合后，裁断成设定的尺寸，即得所要制剂。

实施例6

取重量百分比为30.9%的型号为JSR5505P的SIS、24%的萜烯树脂、8%的氢化松香甘油酯、26%的液体石蜡、0.1%的BHT、2%的L-薄荷醇至混合罐中，控制温度为180℃，加热溶解，搅拌混合均匀制得膏体；将9%的盐酸利多卡因溶解于上述膏体中，搅拌混合制得含药膏体；将含药膏体均匀涂布在经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，与作为制剂背衬的针织布或是无纺布贴合后，裁断成设定的尺寸，即得所要制剂。

比较例1 

     作为比较例1的贴剂，使用含有60%的利多卡因贴剂的市售品（日东电工的商标）。

试验例1 结晶析出试验

对于上述实施例1～6和比较例1中获得的各制剂，裁成适当尺寸的长方形，用纸铝塑袋进行包装。在该状态下，在相同的温度条件下保存该层压纸铝塑袋，通过目视和显微镜观察粘合剂层随时间的变化，观察作为有效成分的利多卡因向粘合剂层中的结晶析出状态。

其结果如表1所示。

表1 结晶析出试验结果

备注：—：没有发现结晶析出

       ※：发现结晶析出

     从表中所示的结果判断，即使在2个月的保存中，本发明实施例1～6的制剂粘合剂层中没有观察到作为有效成分的利多卡因的结晶析出。相反，比较例1的贴剂在1周后观察到利多卡因的结晶析出。     

由以上结果可知，本发明的外用贴剂在粘合剂层汇总没有发现作为有效成分的利多卡因的结晶析出，是极其稳定的制剂。

试验例2（体外皮肤通透性试验-小型猪皮试验）

为研究基质（粘合剂层）的不同相同相同药物浓度的利多卡因的药物体外透过性，使用本发明将实施例1、3及比较例1（已上市销售的利多卡因贴剂（含利多卡因60%））按照下述方法进行试验。试验结果如图1所示。

（试验方法）

将样品贴剪裁成适合面积贴于去毛的巴马小型猪腹部皮肤上，固定于扩散池上下两室之间，角质层朝上（供体侧）。接收池内置一磁性搅拌子，加入pH7.4等渗磷酸盐缓冲液（pH7.4 磷酸盐缓冲溶液：称取氯化钠8.0g，磷酸二氢钾0.2g，十二水合磷酸氢二钠2.9g，氯化钾0.2g，加水至1000ml，用磷酸调节pH值为7.4），将离体透皮装置于37℃水浴中，启动磁力搅拌器恒速搅拌，在5min、15min、30min、45min、60min、90min不同时间点对接受液取样，通过HPLC法测定去毛小型猪皮肤透过的利多卡因的量。

结果如图1所示，实施例1（利多卡因10%）的透过性比实施例3及比较例1均高，实施例1和实施例3中利多卡因的药物浓度是一致的，但是皮肤透过量不同，结果说明本发明中的不同的粘合剂层对利多卡因的药物透过是有一定的影响的。

试验例3（体外仿人皮通透性试验—Strat- Membrane试验）

（试验方法）

因为去毛的巴马小型猪腹部皮肤厚薄差异较大，影响体外透过量的结果，为了更加接近真实的体现不同粘合剂层的不同相同药物浓度的利多卡因的药物体外释放性，使用本发明将实施例1、3及比较例（已上市销售的利多卡因贴剂（含利多卡因60%））按照下述方法进行试验。试验结果如图2所示。

将样品贴剪裁成适合面积贴于仿人皮Strat- Membrane膜上，固定于扩散池上下两室之间，角质层朝上（供体侧）。接收池内置一磁性搅拌子，加入pH7.4等渗磷酸盐缓冲液（pH7.4 磷酸盐缓冲溶液：称取氯化钠8.0g，磷酸二氢钾0.2g，十二水合磷酸氢二钠2.9g，氯化钾0.2g，加水至1000ml，用磷酸调节pH值为7.4），将离体透皮装置于37℃水浴中，启动磁力搅拌器恒速搅拌，在5min、15min、30min、45min、60min、90min不同时间点对接受液取样，通过HPLC法测定仿人皮Strat- Membrane膜透过的利多卡因的量。

结果如图2所示，利用仿人皮（Strat- Membrane）的体外透过结果与巴马猪皮的体外透过曲线行为是一致的，但相同时间内仿人皮的体外透过量高很多。实施例1的透过性比实施例3及比较例1均高，实施例1和实施例3中利多卡因的药物浓度是一致的，但是皮肤透过量不同。结果说明本发明中的不同的粘合剂层对利多卡因的药物透过是有一定的影响的，与巴马猪皮的体外透过试验曲线趋势相同。

试验4（体外释放度试验）

（试验方法）

为了研究基质（粘合剂层）的不同的利多卡因的药物体外释放性，使用本发明将实施例1、3及比较例1（已上市销售的利多卡因贴剂（含利多卡因60%））按照下述方法进行试验。试验结果如图3所示。

取本品1片，除去防粘层，用双面胶粘与网碟上，胶面朝上，照释放度测定法（《中国药典》2010年版附录X D第三法），采用pH4.0乙酸/乙酸钠溶液900ml作为释放介质（pH4.0乙酸/乙酸钠溶液：称取无水乙酸钠1.37g，加入冰乙酸4.8ml，加1000ml水，摇匀，pH值为4.0±0.3），转速为每分钟50转，水浴温度32℃，分别于5、10、15、20、25、30、60、120、180分钟取样5ml，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取出样品释放溶液用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定利多卡因的累计释放度。

结果如图3所示，实施例1、3及比较例例1在pH4.0乙酸/乙酸钠溶液中的累计释放度，实施1的利多卡因累计释放度在各个点均高于比较例1，略高于实施例3，实施1和实施例3的利多卡因累计释放度基本一致，证明在基本相同的膏体系统中利多卡因的释放行为基本一致的。

试验5（钢粘附性180°剥离力试验）

（试验方法）

为了研究基质（粘合剂层）的对利多卡因贴剂粘力特性的影响，使用本发明将实施例1、实施例3和比较例1共3种样品，按照下述方法测定样品的钢粘附性180°剥离力试验。试验结果如图4所示。

按照《中国药典》2010年版二部透皮贴剂项下剥离强度试验室内条件温度2323±2oC ，相对湿度50±5%，具体操作，检测前用乙酸乙酯彻底清洗不锈钢板面，用干净的纱布将其仔细擦干，反复清洗2～3次直至不锈钢表面清洁。检测前清洁所有的检测面板；取样品，将样品末端的保护层小心的撕下0.5～1.0cm，将聚酯薄膜粘在暴露的粘胶层上，余下的保护层在检测的时候除去；除去样品的保护层，迅速（15秒内）将贴剂粘附于清洁的不锈钢板上，用2kg的重压辊在样品上单向滚压3次，放置30min后；将聚酯薄膜的自由端对折180°，把聚酯薄膜的自由端和试验板分别上下夹持于试验机上，使剥离面与试验机线保持一致，利用特定的仪器设置（速度300±10 mm/min）进行剥离测试，并且开始对力强度进行不间断的测量，记录剥离力曲线，只在测试的稳定状态部分进行评估，开始以及最后部分（通常样品长度少于5mm）则舍弃。计算4次测定结果的平均值，单位为gf/cm。从图中数据可知，利用钢粘附性180°剥离力数值可直接体现出各产品的粘着力大小，实施例3的较比较例1和实施例1的粘着力均大，此结果进一步验证了与增粘剂用量成正比例关系。

工业实用性

    如上所述，本发明提供的贴剂是一种含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、增粘剂树脂和软化剂的作为必需成分的粘合剂层，并且在其中混合了作为有效成分的利多卡因的外用局部麻醉贴剂，本发明使利多卡因的长期稳定释放性成为可能，并且提供了一种具有非常高的药物释放性的贴剂，在医疗上极为实用。