(1,L-二氧代-4-硫代吗啉基)-6-3(4-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑基甲氧基-3-吡啶-甲酮的固体形式

摘要

本发明涉及式(I)的化合物的新固体形式，以及溶剂化物，与其他合适的化合物的包合配合物，用于制造它们的方法，含有这些固体形式的药物组合物，以及它们作为药物的用途。

说明书

本发明涉及式(I)的化合物的新固体形式

以及它们的溶剂化物，与其他合适的化合物的包合配合物，它们与其 他合适的化合物的包合配合物的溶剂化物，用于制造它们的方法，含有这 些固体形式的药物组合物，以及它们作为药物的用途。

发明背景

多晶现象是化合物结晶为多于一种不同的晶体物种的能力。不同的多 晶型(或多晶型物)在晶格中具有不同的分子的排列或构象。如果固体不具 有可分辨的晶格并且分子的分子排列是无序的，它被认为是无定形的。无 定形状态在结构上类似于液体状态[W.McCrone，Phys.Chem.Org.Solid  State（1965)2：725767]。

药物的多晶型可以具有不同的化学、物理和物理技术性质。区别可能 源自例如晶体结构中分子的堆积(密度、折射率、传导率、吸湿性)、热力 学性质(熔点、热容、蒸气压、溶解度)、动力学性质(溶解速率、稳定性)、 表面性质(表面自由能、界面张力、形状、形态)，以及机械性质(压塑性、 抗拉强度)。这些性质可能对加工和制造活性药用成分(API)和药物产物的 能力具有直接影响。多晶现象归因于改变的固体状态性质和对于特定制剂 的适合性还具有药理学意义。因此，API的多晶现象可能影响药物产物的 品质、安全性、功效和可开发性，并且因此是原理上重要的[D.Giron等， J.Therm.Anal.Cal.(2004)77：709]。

除了多晶型变体之外，API可以与合适的抗衡离子结晶为不同的盐形 式。与多晶现象类似，盐形式在溶解度和很多其他物理和化学因素上彼此 不同，如上面指出的。如与API的游离酸或游离碱比较，合适的盐形式 可以提供提高的水溶解度、溶解速率、吸湿性、化学稳定性、熔点或机械 性质。

溶剂化物，也称为假多晶型物，是具有结合在晶格中的化学计量学的 或非化学计量学的量的溶剂的晶形。如果所结合的溶剂是水，溶剂化物通 常被称为水合物。

盐和包合配合物都是多组分体系。盐通过离子键相互作用形成，在酸 与碱之间有完全质子传递，而在包合配合物中，分子在结晶状态上是中性 的并且主要通过氢键或范德华相互作用连接[S.L.Morissette等，Adv.Drug  Del.Rev.（2004）56：275-300]。

环糊精分别由六个、七个或八个葡萄糖单元组成，并且具有亲水空腔 外部和疏水空腔内部[V.J.Stella等，Adv.Drug Del.Rev.(2007)59：677-694]。 这些性质是产生它们的水溶解度和在它们的空腔内结合疏水分子部分的 能力的原因。可以采用环糊精作为用于具有API的包合配合物的包合配 合物形成物，其中API由环糊精分子的空腔捕获。在文献中报告的是环 糊精包合配合物的晶体结构典型地由主体分子的空间排列支配。从而环糊 精可以形成类似于结晶状态的规定的堆积排列，而API不占据明确的晶 格位置[T.Uyar等，Cryst.Growth Des.（2006）6：1113-1119，T.Toropainen  等，Pharm.Res.(2007)24：1058-1066]。

在可商购的环糊精中，γ-环糊精(γ-CD)被报道为稳定的并且被发现对 于口服是安全的[I.C.Munro等，Regulatory Toxicology and Pharmacology  （2004）39：S3-S13]。然而，γ-环糊精迄今未在市场销售的药物制备中使用。 该专论最近(12／2008)才被包括在欧洲药典中。与环糊精的包合配合物的形 成是不可预期的并且需要全面的实验研究。在形成具有γ-环糊精的包合 配合物的那些情况下，大部分活性药用成分形成2∶1配合物(包合配合物 形成物和API之间的比例)。环糊精包合配合物的形成和它们的客体与主 体化学计量比高度依赖于客体分子的分子结构和几何尺寸[T.Uyar等， Cryst.Growth Des.(2006)6：11l3-ll19]。

式(I)的化合物，其制备，其作为GABA Aα5受体的反向激动剂的药 理学活性，以及其用于多种中枢神经系统(CNS)病症的治疗、预防和／或延 缓的用途已经描述在WO2009／071476中。基于其物理化学性质，如WO 2009／071476中描述的式(I)的化合物是展现低水溶解度和高渗透性的BCS 2化合物，根据生物制药分类系统[G.L.Amidon，H.Lennernas，V.P.Shah， J.R.Crison，Pharm.Res.(1995)12：413-420]。因此，受限的口服生物药效 率是口服制剂开发的主要问题。

如果选择如WO2009／071476中描述的式(I)的化合物的无水固体形式 用于临床开发，在药用加工和／或药物产品的储存的过程中的水合物形成 方面的物理不稳定性是可能的。如WO2009／071476中和本文描述的式(I) 的化合物的无水固体形式A还被发现为仅是亚稳定的，并且因此可以转 化为不同的固体形式。因此，对发现特征在于改善物理化学性质和提高的 生物药效率的新的固体形式存在需要。

此外，API的新的固体形式的发现(多晶型、溶剂化物、盐、包合配 合物)扩大了制剂科学家用其设计具有目标释放特性或其他所需的特征的 药物的药用药物剂型的可得的材料的选择。因此，需要寻找更多的式(I) 的化合物的固体形式。

现在出乎意料地发现，在特定条件下，可以获得式(I)的化合物的新的 固体形式，特别是结晶或无定形形式，最特别是结晶形式，其描述在下文 中，并且其具有有益的效用和性质。它们展现显著不同的和更优的物理和 物理化学性质，这可以在与API和药物产品开发相关的多个方面上是有 益的，例如对于API的溶解、API和药物产物的稳定性和架存时间，和／ 或制造或提纯的方便路线。本发明提供具有提高的溶解度、溶解速率、口 服生物药效率以及增加的API稳定性的式(I)的化合物的新的固体形式。

此外，本发明提供式(I)的化合物与环糊精的新的包合配合物。这种包 合配合物的特征还在于提高的溶解速率和生物药效率。

如本文描述的新的固体形式可通过X射线粉末衍射、晶体结构分析、 振动光谱、磁共振和质谱、量热法、热重法、动态蒸气吸附以及通过显微 镜分辨。

除非另外提及，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述领 域技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实施或测试中可以使 用与本文描述的那些相似或等价的方法和材料，下面描述合适的方法和材 料。

本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他文献通过引用以它们 的全部内容结合在此。

除非另外指出，本申请中使用的术语基于IUPAC系统命名法。

除非另外提及，在本文的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的开放 价是指氢的存在。

术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不必须 出现，并且该描述包括其中该事件或情况出现的情况和其中它不出现的情 况。

术语“取代基”是指替换母体分子的氢原子的原子或原子团。

术语“取代的”是指特定的基团带有一个或多个取代基。在任意基团可 以带有多个取代基并且提供多种可能的取代基的情况下，取代基独立地选 择并且不需要是相同的。术语“未取代的”意指特定的基团不带有取代基。 术语“任选取代的”意指特定的基团是未取代的或被一个或多个独立地选 自可能的取代基的组的取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个 或多个”意指一个取代基至最高可能数目的取代基，即一个氢的取代至所 有氢被取代基的取代。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氟。

术语“烷基”是指1至12个碳原子的单价直链的或支链的饱和烃基。 在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方 案中，1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。特别的烷基是甲基。

术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实 例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

术语“卤代烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子由相同的或不同的 卤素原子，特别是氟原子替换的烷基。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟- 或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟 乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤烷基”是指其中烷基的所有氢原子由 相同的或不同的卤素原子替换的烷基。

术语“羟基烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子由羟基替换的烷基。 羟基烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟 甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙 基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3- 羟基丙基。

术语“杂环烷基”是指3至9个环原子，包括1、2、或3个选自N、O 和S的环杂原子，余下的环原子是碳的单价饱和的或部分不饱和的单-或 双环体系。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子，包括1、 2或3个选自N、O和S的环杂原子，余下的环原子是碳的单价饱和单环 体系。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁 烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、 咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四 氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4- 基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂环庚基。双环饱和杂环 烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环 [3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3- 噻-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、 咪唑烷基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。特别的杂环烷基是 (1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)。

术语“芳族”是指如文献中，尤其是IUPAC-Compendium of Chemical  Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell  Scientific Publications，Oxford(1997)中定义的芳香性的传统概念。

术语“芳基”是指包括6至10个碳环原子的单价芳香性碳环单或双环 体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。

术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单价芳香性杂环单或双环体系， 包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，余下的环原子是碳。杂芳 基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、 三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪 基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、 异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、 苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹 啉基。

术语“活性药用成分”(或“API”)是指药物组合物中具有特别的生物活 性的化合物。

术语“药用”是指材料在制备通常是安全的、非毒性的并且既不是生物 学上也不是以其他方式不适宜的，并且对于兽医以及人类药用用途是可接 受的药物组合物上可用的性质。

术语“药用赋形剂”和“治疗惰性赋形剂”可以可交换地使用并且是指 药物组合物中不具有治疗活性并且对给药对象非毒性的任何药用成分，如 在配置药用产品中使用的分解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力 剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。

术语“药物组合物”是指包括治疗有效量的活性药用成分以及药用赋 形剂的混合物或溶液，以按其需要给药至哺乳动物，例如，人类。

术语“固体形式”或“形式”是表示固体材料的晶形和／或无定形形式的 一般术语。

术语“晶形”和“结晶形式”可以可交换地使用以表示结晶固体的多晶 型和假多晶型。

术语“多晶型物”和“变体”可以同义地使用以表示其中化合物可以结 晶化的一个具体的晶体结构。不同的多晶型物在晶格中具有不同的分子排 列或构象，但是所有共享相同的元素组成。

术语“多晶现象”是指化合物形成多于一种多晶型物的能力。

术语“互变性”是指相同物质的两个以上多晶型物之间的关系，其中多 晶型物的热动力学稳定性的排列顺序在规定温度可逆地改变。

术语“单变性”表示相同物质的两个以上晶形之间的关系，其中多晶型 物的热动力学稳定性的排列顺序在低于熔点的所有温度保持不变。“亚稳” 形式是不具有最高热动力学稳定性排列顺序的晶形。

术语“溶剂化物”和“假多晶型物”可以同义地使用以表示具有结合在 晶格中的化学计量学的或非化学计量学的量的溶剂的晶体。如果所结合的 溶剂是水，形成的溶剂化物是“水合物”。当所结合的溶剂是醇时，所形成 的溶剂化物是“醇化物”。

术语“盐”是指由两种组分，酸和碱以两种盐形成体的清楚定义的化学 计量比组成的材料。盐晶体通过离子键相互作用形成，其中酸与碱之间氢 离子完全转移。

术语“晶体形状”是指建造单晶的一个或多个基体要素(一个或多个多 面体)。晶体形状通过一个或多个多面体的晶格平面的Miller指数描述。

术语“晶体惯态”是指晶体形态并且由此固体形式的物理外观。晶体惯 态的不同由晶格平面的不同的生长速率导致。可区别出以下惯态[USP， General Chapter<776>(Optical Microscopy)]：

a)a)等径晶体是等尺寸的（如立方体或球体)；

b)b)板是平面的、扁平的晶体并且具有相似的幅宽和宽度； 比薄皮厚；

c)c)薄片是薄的、平坦的晶体，其具有相似的幅宽和宽度；

d)d)刀片(条板)是伸长的、薄的并且刀片状的晶体；

e)e)针是针状的、薄的并且高度伸长的晶体，具有相似的 宽度和幅宽；

f)f)柱是伸长的，棱柱晶体，具有比针更大的宽度和厚度。

术语非球形对象，例如不规则形状粒子的“等价球直径”(或ESD)是相 等体积的球的直径。

术语“d50值”和“质量中值直径”(或MMD)可以可交换地使用，并且是 指以质量计的平均粒径，即粒子的平均等价直径，其定义为全体中50％(w) 的粒子具有更大的等价球直径，并且另外50％(w)具有更小的等价球直径 时的直径。

术语“无定形形式”是指不拥有可分辨的晶格并且分子的分子排列缺 乏长程有序性的固体材料。尤其是，无定形是指不显示尖锐的布拉格衍射 峰的材料。布拉格定律用公式“2d·sin(θ)=n·λ”描述了结晶材料的衍射， 其中“d”是指晶体中相邻的平面对之间的垂直距离(以埃计)（“d间距”)，“θ” 是指布拉格角，“λ”是指波长并且“n”是整数。当满足布拉格定律时，反射 束在相面内并且相长干涉以使得在X射线衍射图案中观察到布拉格衍射 峰。在除了布拉格角之外的入射角，反射束在相面外并且发生相消干涉或 者抵消。无定形材料不满足布拉格定律，并且在X射线衍射图案中观察 不到尖锐的布拉格衍射峰。无定形材料的XRPD图案的特征进一步在于 一个或多个无定形晕。

术语“包合配合物”是指化学计量的多组分配合物。与盐相反，在包合 配合物中预期没有或仅有一部分质子传递。包合配合物可以是无定形形式 或结晶形式。特别地，包合配合物是结晶形式。包合配合物形成物在室温 是固体。特别的包合配合物形成物是环糊精，最特别地γ-环糊精(γ-CD)。 特别地，包合配合物形成体在包合配合物中处于结晶状态。特别地，包合 配合物是化学计量1∶1或2∶1包合配合物(包合配合物形成物与API之间的 比例)。最特别地，包合配合物是化学计量1∶1包合配合物(包合配合物形 成物与API之间的比例)。包合配合物可以形成溶剂化物，水合物并且可 以作为不同的多晶型存在。

如本文所使用的术语“形式A”是指（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的结晶 无水多晶型A。

如本文所使用的术语“形式B”是指（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮单水合 物的结晶多晶型B。

如本文所使用的术语“形式C”是指（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的结晶 无水多晶型C。

如本文所使用的术语“形式D”是指（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮三氟乙 醇单溶剂化物的结晶多晶型D。

如本文所使用的术语“形式E”是指（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的无水 结晶多晶型E。

如本文所使用的术语“无定形形式”是指（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的无定 形形式。

如本文所使用的术语“γ-CD包合配合物”是指（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗 啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮与 γ-环糊精的结晶1∶1包合配合物。

术语，，XRPD”是指X射线粉末衍射的分析方法。XRPD图案在环境条 件在透射几何下用STOE STADI P衍射计记录(Cu Kα辐射源、一级单色 器、位置敏感检测器、角度范围3°至42°2θ、大约60分钟总测量时间)。 角度值的重复性在2θ±0.2°的范围内。与角度值结合给出的术语“大约”是 指在2θ±0.2°的范围内的重复性。制备样品并且在不进一步处理（例如研 磨或筛选)该物质的情况下分析。相对XRPD峰强度依赖于很多因素如结 构因素、温度因素、结晶性、极化因素、多样性和Lorentz因子。相对强 度可以归因于优选的取向效应而从一次测量至另一次测量显著地变化。

以反射几何结构用Siemens D5000Diffractometer(Cu辐射源，Ni Kβ 滤光镜，Scintillation检测器，角度范围3°至42°2θ，每湿度水平大约180 分钟总测量时间)进行湿度受控的XRPD分析。衍射计配备有MRI (Materials Research Instruments)湿度室。用ANSYCO湿度控制器(SYCOS H-HOT)调节室内的湿度。

对于单晶结构分析，将单晶样品安装在测角器上的尼龙环中并且在环 境条件测量。备选地，在测量过程中将晶体在氮流中冷却。在得自Oxford  Diffraction的GEMINI R Ultra diffractometer上收集数据。使用波 长的Cu-辐射用于数据收集。用Oxford Diffraction CRYSALIS软件处理数 据。用标准结晶学软件求解并且优化晶体结构。在这种情况下，使用来自 Bruker AXS(Karlsruhe)的程序ShelXTL。

缩写“FWHM”是指半峰值全宽度，其为峰（例如在光谱中，特别地在 XRPD图案中出现的)在其半高度处的宽度。

结合X射线衍射图案使用的术语“尖锐的布拉格衍射峰”是指如果满 足布拉格衍射定律观察到的峰。通常，尖锐的布拉格衍射峰的FWHM小 于0.5°2-θ。

与X射线衍射图案相关的术语“无定形晕”是指无定形材料的X射线 粉末衍射图案中的大约钟形衍射最大值。无定形晕的FWHM原则上大于 结晶材料的峰的FWHM。

术语“FTIR”和“IR”是指红外光谱分析方法。样品的IR光谱以在两个 氯化钠板(截面13mm)之间由大约5mg的样品和大约5mg的Nujol(矿物 油)构成的Nujol悬浮液的膜的形式用FTIR分光计以透过率记录。在4000 cm^-1至600cm^-１之间的光谱范围记录光谱，分辨率2cm^-１，并且在配备有 DTGS检测器的Magna860(thermo／Nicolet)上300叠加扫描。

术语“拉曼”是指拉曼光谱的分析方法。为记录拉曼光谱，将样品涂在 载玻片上。在150-3800cm^-１的范围内用配备有Peltier冷却CCD检测器的 ARAMIS(HoribaJobinYvon)拉曼显微镜，在633nm的激发，1200l／mm光 栅，x50物镜并采用3曝光，曝光时间为3s，或对于弱拉曼散射体为7s， 记录拉曼光谱。

术语“DSC”是指差示扫描量热法的分析方法。使用Mettler-Toledo^TM差示扫描量热计DSC820、DSC821或DSC1用FRS05传感器记录DSC 热谱图。用铟作为参考物质进行体系适宜性测试，并且使用铟、苯甲酸、 联苯和锌作为参考物质进行校准。

对于测量，将大约2-6mg的样品放置在铝盘中，精确称重并用穿孔的盖 密闭。在测量之前，将盖自动穿透产生大约1.5mm针孔。之后将样品在 约100mL／分钟的氮流下使用通常10K/分钟的加热速率加热。

对于无定形形式的测量，将大约2-6mg的样品放置在铝盘中，精确地称 量并密闭。之后将样品在约100mL／分钟的氮流下使用10K/分钟的加热 速率加热。

术语“起始”是指转变之前的基线与复反射切线之间的交叉点。

术语“玻璃化转变温度”(Tg)是指高于该温度玻璃状无定形固体变为 橡胶状的温度。

术语“TGA”是指热重分析的分析方法。在Mettler-Toledo^TM热重分析仪(TGA850或TGA851)上进行TGA分析。用Hydranal作为参考物质进 行体系适当性测试，并且使用铝和铟作为参考物质进行校准。

对于热重分析，将大约5-10mg的样品放置在铝盘中，精确称重并用穿 孔的盖密闭。在测量之前，将盖自动穿透产生大约1.5mm针孔。之后将 样品在约50mL／分钟的氮流下使用5K/分钟的加热速率加热。

术语“微粉化”是指将固体材料的粒径通过借助于合适的方法，如研磨、 击打或碾压减小至小于10μm的d50值的方法。

术语“抛光过滤”是指其中将溶液使用0.2μm过滤器，特别地Pall N66 0.2μm过滤筒过滤以移除细粒的过滤方法。

术语“蒸馏溶剂交换”是指在减压或标准压力下的热蒸馏，其中通常在 恒定反应器液面下将一种液体(溶剂或反溶剂)由另一种液体(溶剂或反溶 剂)替换。

术语“溶剂”是指其中产物至少部分地可溶(产物的溶解度>1g／l)的 任意类型的液体。

术语“反溶剂”是指其中产物不溶或最多少量可溶(产物的溶解度< 0.01mol／l)的任意类型的液体。

术语“反溶剂结晶”是指其中通过向产物溶液加入反溶剂实现过饱和， 并且作为其结果结晶的方法。

术语“环境条件”是指在标准实验室中经历的条件，例如大气压，空气， 18℃至28℃的环境温度，30％rH至80％rH的湿度。

术语“吸湿性”描述固体材料吸附湿气的能力。给定API的吸湿性的特 征在于[European Pharmacopoeia-第6版（2008），第5.11章）当相对湿度 从0％rH升高至90％rH时质量上的增加：

○不吸湿：重量增加Δm<0.2％；

○略微吸湿：重量增加0.2％≤Δm<2.0％；

○吸湿：重量增加2.0％≤Δm<15.0％；

○非常吸湿：重量增加Δm≥15.0％；

○潮解：吸附足够的水以形成液体。

IUPACλ力法（W.H.Powell，Pure&Appl.Chem.(1984)56(6)：769-778) 提供了用于指示分子中杂原子的非标准价态的一般方法。杂原子的键数“n” 为连接至相邻原子的总价键数的总和，如果有的话，以及所连接的氢原子 的数目。当它具有下表中给出的数值时，杂原子的键数是标准的：

n=4：C、Si、Ge、Sn、Pb；

n=3：B、N、P、As、Sb、Bi

n=2：O、S、Se、Te、Po；

n=1；F、Cl、Br、I、At。

(中性)杂原子的非标准键数由符号“λⁿ”显示，其中“n”是键数。如果对于 具有非标准键数的杂原子使用位次，即指示分子内的位置的数字，刚好在 该位次之后引用λⁿ符号。

在本文可交换地使用术语(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-、(1，1-二氧 代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-、(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-和(1，1-二氧代- 硫代吗啉-4-基)-，以表示如下结构的硫代吗啉基-基团，其中将硫环原子 用两个氧代基取代：

发明详述

详细地，本发明涉及式(I)的化合物的新固体形式，特别地结晶或无定 形形式，最特别地结晶形式，

或其溶剂化物；或其与一种或多种包合配合物形成剂的包合配合物； 或其与一种或多种包合配合物形成剂的包合配合物的溶剂化物。

(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮[CAS号1159600-41-5]是指式(I)的化合物，反 之亦然。

在特别的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物的固体形 式，其特征在于XRPD图案包括在10.3°至13.3°的衍射角2θ的范围内的 至少一个XRPD峰。

在特别的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物的固体形 式；或其溶剂化物；或其与一种或多种包合配合物形成剂的包合配合物； 或其与一种或多种包合配合物形成剂的包合配合物的溶剂化物；其特征在 于XRPD图案包括至少一个在10.3°至13.3°的衍射角2θ的范围内的XRPD 峰。

在本发明的特别实施方案中，如上所述的式(I)的化合物的固体形式是 结晶形式。

在本发明的特别实施方案中，如上所述的式(I)的化合物的固体形式以 至少90％(w／w)，特别地至少95％(w／w)，最特别地至少99％(w／w)纯度的 特定固体形式存在。

无水多晶型A(形式A)的(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟- 苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮描述在WO 2009／071476中。

形式A被发现为具有大约145℃的熔融温度(外推峰值DSC)的亚稳定 多晶型。归因于其亚稳定特征，形式A对于药物产品开发不是最佳适合 的。

形式A的特征在于在3.3°、10.1°、14.2°、14.4°、15.7°、16.1°、17.2°、 17.3°、19.5°、19.8°、20.2°、20.8°、22.5°、24.8°、25.0°、25.9°、27.7°的 衍射角2θ的XRPD峰；特别地在14.4°、20.2°、22.5°、25.9°的衍射角2θ 观察到的XRPD峰。

形式A的特征在于图1的XRPD衍射图案。

形式A的特征在于包括表2中给出的峰位置处的XRPD峰的XRPD 衍射图案。

形式A的特征在于图8的FTIR光谱。

形式A的特征在于图14的拉曼光谱。

形式A的特征在于具有约141℃至145℃的范围内的起始温度(DSC) 的熔点。

所发现的是可以将(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯 基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，依赖于制备方法，分离 为其他不同的结晶和无定形变形，其可通过它们的X射线粉末衍射图案、 振动光谱和它们的熔化行为分辨，并且它们对于API和药物产品开发以 及给药展现出与之前描述的形式A比较出乎意料的但是相对更有益的益 处。

除了之前描述的(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5- 甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的形式A，发现并表征了两种 其他的多晶型无水形式(形式C和形式E)、一种单水合物形式(形式B)、 三氟乙醇形式(形式D)以及无定形形式。

(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的形式B是吸湿单水合物，它在加热至>100℃ 之后转化为形式A。与形式A比较，在湿气的存在下，例如在环境条件， 形式B的稳定性显著增加。

形式B的温度受控的XRPD分析显示在升高的温度相变成形式A。 在105-135℃的温度范围内，仅存在形式A。在65-95℃的温度范围内， 观察到中间体状态，其特征在于峰位置上的显著的改变。

本发明的一个特别的实施方案涉及如本文描述的多晶型B(形式B)的 结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮单水合物。

在本发明的特别实施方案中，形式B的特征在于XRPD衍射图案包 括在大约13.3°、20.6°、22.5°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式B的特征在于XRPD衍射图案包 括大约10.9°、13.0°、13.3°、14.1°、14.8°、16.5°、17.0°、18.9°、20.6°、 21.0°、22.5°、23.4°、24.8°、26.9°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式B的特征在于图2的XRPD衍射 图案。

在本发明的特别实施方案中，形式B的特征在于XRPD衍射图案包 括如表3中给出的峰位置处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式B的特征在于图9的FTIR光谱。

在本发明的特别实施方案中，形式B的特征在于图15的拉曼光谱。

在本发明的特别实施方案中，形式B的特征在于90℃至110℃的伴 随重量损失(通过TGA测量)的宽吸热信号。

(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的形式C被发现是比形式A更稳定的形式。 实际上，形式C被发现为在全部中最稳定的多晶型。此外，形式C比形 式A较少吸湿并且具有大约151℃的熔融温度(外推峰值DSC)。形式C 在模拟胃液(SGF)中的溶解度与形式B比较显著提高。在水的存在下，形 式C转变为悬浮状态下的形式B，而储存在100％rH在环境温度延长的时 间期间，例如持续30天不诱导该相变。

多晶型A和形式C的温度受控的XRPD分析未显示升高的温度下的 固体形式变化。

本发明的一个特别的实施方案涉及如本文描述的无水多晶型C(形式C)的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于XRPD衍射图案包 括大约17.4°、23.4°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于XRPD衍射图案包 括大约11.7°、17.4°、23.4°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于XRPD衍射图案包 括大约10.5°、11.7°、14.2°、16.3°、16.7°、17.4°、17.9°、19.3°、23.4°、 24.7°、25.1°、25.9°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于图3的XRPD衍射 图案。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于XRPD衍射图案包 括如表4中给出的峰位置处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于图10的FTIR光谱。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于图16的拉曼光谱。

在本发明的特别实施方案中，形式C的特征在于具有约146℃至150℃ 的范围内的起始温度(DSC)的熔点。

(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的形式D是三氟乙醇单溶剂化物，其可以通过 从三氟乙醇／甲醇混合物结晶产生。形式D提供超过形式A的益处，它在 制造过程中采用三氟乙醇的情况下容易地可得。

本发明的一个特别的实施方案涉及如本文描述的多晶型D(形式D)的 结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮三氟乙醇单溶剂化物。形式D具有大约97.9℃ 的熔融温度(外推峰值DSC)

在本发明的特别实施方案中，形式D的特征在于XRPD衍射图案包 括大约6.1°、16.8°、22.6°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式D的特征在于XRPD衍射图案包 括大约6.1°、11.0°、16.8°、22.6°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式D的特征在于XRPD衍射图案包 括大约6.1°、8.1°、11.0°、13.5°、15.4°、16.8°、18.4°、19.2°、19.5°、21.1°、 21.4°、22.6°、24.7°、28.1°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式D的特征在于图4的XRPD衍射 图案。

在本发明的特别实施方案中，形式D的特征在于XRPD衍射图案包 括如表5中指出的峰位置处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式D的特征在于图11的FTIR光谱。

在本发明的特别实施方案中，形式D的特征在于具有约96℃至100℃ 的范围内的起始温度(DSC)的熔点。

(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的形式E是脱水的，其在环境条件仅展现有限 的稳定性。形式E通过形式B经由在<5％rH储存的脱水获得。当暴露 至>5％rH之后观察到形式E迅速复原为形式B。

类似地，同样当通过湿度受控的XRPD分析的方式干燥单水合物形 式B后，在0％rH观察到形式E。

本发明的一个特别的实施方案涉及如本文描述的无水多晶型E(形式E)的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑 -4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于XRPD衍射图案包 括大约16.5°、20.8°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于XRPD衍射图案包 括大约13.1°、16.5°、20.8°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于XRPD衍射图案包 括大约5.5°、13.1°、13.3°、14.2°、16.5°、19.1°、20.8°、22.3°、23.9°、 25.1°、25.5°、26.4°、29.0°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于XRPD衍射图案包 括如表6中给出的峰位置处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于图5的XRPD衍射 图案。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于图17的拉曼光谱。

(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的无定形形式的玻璃化转变温度为大约66℃ (第二加热的中点)。无定形材料是略微吸湿的，但在100％rH在环境温度 储存之后，没有观察到相变。

本发明的一个特别的实施方案涉及如本文描述的无定形(1，1-二氧代 -1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶 -3-基}-甲酮（无定形形式)。

在本发明的特别实施方案中，无定形形式的特征在于XRPD衍射图 案中的至少一个无定形晕并且没有尖锐的布拉格衍射峰。

在本发明的特别实施方案中，无定形形式的特征在于图6的XRPD 衍射图案。

在本发明的特别实施方案中，无定形形式的特征在于图12的FTIR 光谱。

在本发明的特别实施方案中，无定形形式的特征在于图18的拉曼光 谱。

在本发明的特别实施方案中，无定形形式的特征在于60℃至70℃， 特别地65℃至67℃，最特别地66℃的玻璃化转变温度Tg。

此外，在本发明中发现具有有益的性质的(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉 -4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮与γ- 环糊精的1∶1包合配合物（γ-CD包合配合物)。γ-CD包合配合物是高度结 晶的(如通过XRPD证实)。干燥γ-CD包合配合物被发现包含大约7.3％的 残留水含量(如通过TGA证实)。所发现的是，干燥的γ-CD包合配合物和 湿粉末样品显示不同的XRPD图案。γ-CD配合物的晶体结构似乎与样品 的水含量相关。水似乎稳定化所述包合配合物的晶体结构，并且水的大量 失去可能导致晶体结构的改变。包括残留水的γ-CD包合配合物被发现为 与干燥的γ-CD包合配合物比较具有提高的在水中的溶解度[T.Toropainen  等，Pharm.Res.（2007)24：1058-1066]。γ-CD包合配合物中API与γ-CD 之间的摩尔比被发现为1∶1（如通过UPLC证实)。对于如本文描述的式(I) 的化合物和γ-CD的包合配合物计算得到510.4M^-1的配合物结合常数。该 结合常数和体外溶解曲线显示增加的溶解速率并且因此与其他固体形式 比较提高的生物药效率(图21&22)。

本发明的一个特别的实施方案涉及如本文描述的（1，1-二氧代-1λ⁶-硫 代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲 酮与γ-环糊精的1∶1包合配合物(γ-CD包合配合物)。

本发明的一个特别的实施方案涉及如本文描述的(1，1-二氧代-1λ⁶-硫 代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲 酮与γ-环糊精的1∶1包合配合物(γ-CD包合配合物)，包括1％至20％(w／w) 的残留水含量，特别地5％至15％(w／w)，最特别地8％至12％(w／w)。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于XRPD衍射图案包 括大约7.4°、14.9°、16.7°、21.8°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于XRPD衍射图案包 括大约7.4°、12.1°、14.9°、16.7°、21.8°的衍射角2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，形式E的特征在于XRPD衍射图案包 括大约3.8°、5.2°、7.4°、9.2°、10.6°、11.5°、11.8°、12.1°、14.2°、14.9°、 15.8°、16.7°、19.2°、20.3°、21.2°、21.8°、22.5°、23.7°、26.8°的衍射角 2θ处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，γ-CD包合配合物的特征在于图7的 XRPD衍射图案。

在本发明的特别实施方案中，γ-CD包合配合物的特征在于XRPD衍 射图案包括如表7中给出的峰位置处的XRPD峰。

在本发明的特别实施方案中，γ-CD包合配合物的特征在于图13的 FTIR光谱。

在本发明的特别实施方案中，γ-CD包合配合物的特征在于图19的拉 曼光谱。

表1列出了(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基- 异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮的形式A、形式B、形式C和形式D 的相关晶体结构数据。细化形式A、形式B、形式C和形式D的晶体结 构。形式E仅在干燥条件结晶并且在相对湿度>5％再水合，单晶样品是 不可得的。

晶格常数、单胞体积和计算密度基于环境温度数据。为了该目的，将 由单晶结构分析获得的晶格常数用实验环境条件XRPD参考图案使用软 件TOPAS4.0，BrukerAXS细化。

表1：形式A、B、C和D的单晶结构数据

^*环境温度数据

表2、3和4：形式A、B和C的XRPD峰位置和主要XRPD峰的相对强度。

^*相对强度可以从一次测量至另一次显著地变化。

表5、6和7：形式D、E和γ-CD包合配合物的XRPD峰位置和主要XRPD峰的相对强度。

^*相对强度可以从一次测量至另一次显著地变化。

本发明还涉及一种用于制备如上定义的式(I)的化合物的固体形式的 蒸馏溶剂交换方法，所述方法包括：

a)将离析物固体形式溶解在溶剂中；

b)将溶剂蒸馏，同时通过将馏出物由反溶剂替换保持反应器液面恒 定；

c)将所需的固体形式从悬浮液物理分离。

在特别的实施方案中，通过步骤c)中的这种蒸馏溶剂交换获得所需 的形式是如上限定的无水多晶型C(形式C)的结晶（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗 啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮。

在特别的实施方案中，步骤a)中的离析物固体形式选自形式A或形 式B，最特别地选自形式B。

在特别的实施方案中，步骤a)中采用的溶剂选自THF、DMF或丙酮 或它们的混合物，特别地选自THF。

在特别的实施方案中，步骤b)中采用的反溶剂选自乙醇、异丙醇或 正庚烷或它们的混合物，特别地选自乙醇。

在特别的实施方案中，步骤b)在升高的温度，特别地在50-80℃进行。

在特别的实施方案中，步骤b)在减压，特别地在100-300毫巴进行。

在特别的实施方案中，步骤b)任选地通过用所需的固体形式作为粉 末或悬浮液加晶种，最特别地用1-10％(w／w)(相对于最终产率)的所需的固 体形式作为粉末或悬浮液加晶种进行或完成。

在特别的实施方案中，步骤c)中的物理分离经由过滤进行。

本发明还涉及一种用于制备如上定义的式(I)的化合物的固体形式的 高剪切方法，所述方法包括：

d)将离析物固体形式在溶剂中的溶液注入至包含反溶剂的高剪切混 合器中；

e)将高剪切混合器的转子-定子系统搅拌；

f)将所需的固体形式从悬浮液物理分离。

在特别的实施方案中，在步骤f)中通过该高剪切方法获得的所需的固 体形式是如上所述的无水多晶型C(形式C)的结晶（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗 啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮。

在特别的实施方案中，步骤d)中的离析物固体形式选自形式A或形 式B，特别地选自形式B。

在特别的实施方案中，将步骤d)中的离析物固体形式的溶液以1.6g／ 分钟的恒定流动速率注入。

在特别的实施方案中，步骤d)中采用的溶剂选自THF、DMF或丙酮 或它们的混合物，特别地选自THF。

在特别的实施方案中，步骤d)中采用的反溶剂选自乙醇、异丙醇或 正庚烷或它们的混合物，特别地选自正庚烷。

在特别的实施方案中，将反溶剂以恒定速度，特别地以20l／h的恒定 速度在步骤d)和e)中循环通过高剪切混合器。

在特别的实施方案中，步骤d)的反溶剂任选地包含所需固体形式的 晶种粒子，特别地1-10％(w／w)（相对于最终产率)的所需固体形式的晶种粒 子，最特别地5-10％(w／w)（相对于最终产率)的所需固体形式的晶种粒子。

在特别的实施方案中，步骤e)中的转子-定子系统以15000RPM至 24000RPM的旋转速率旋转。

在特别的实施方案中，步骤d)和e)在降低的温度，特别地在-20℃至 0℃，最特别地在-5℃进行。

在特别的实施方案中，步骤f)中的物理分离经由过滤进行。

另一个实施方案提供包含如本文所述的式(I)的化合物的固体形式和 药用赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备这种组合 物和药物的方法。

将组合物以与好的医学实践一致的方式配制、定剂量并给药。在这方 面考虑的因素包括所治疗的具体的病症、所治疗的具体的哺乳动物、个体 患者的临床条件、病症的原因、药剂的递送位置、给药的方法、给药的程 序以及执业医生已知的其他因素。

可以将如本文所述的式(I)的化合物的固体形式通过任意合适的方式 给药，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、皮肤、肠胃外、 皮下、腹膜内、肺内、皮内、胸内和硬膜外以及鼻内，并且，如果对于局 部治疗需要，病灶内给药。肠胃外灌输包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜 内或皮下给药。

可以将如本文所述的式(I)的化合物的固体形式以任意方便的给药形 式，例如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆、喷雾、栓 剂、凝胶、乳浊液、膏剂等给药。这种组合物可以包含传统药物制备中的 组分，例如，稀释剂、载体、pH改性剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润 湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、 掩盖剂、抗氧化剂和其他活性试剂。它们还可以包含再其他的有治疗价值 物质。

典型的制剂通过混合如本文所述的式(I)的化合物的固体形式和药用 赋形剂制备。合适的赋形剂是本领域技术人员公知的并且详细描述在以下 各项中，例如，AnselH.C.等，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and  Drug Delivery Systems(2004)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia； Gennaro A.R.等Remington：The Science and Practice of Pharmacy（2000) Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；和RoweR.C，Handbook of  Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press，芝加哥。该制剂还 可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳 化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色 剂、甜味剂、香味剂、芳香剂、稀释剂和其他已知添加剂以提供药物(即， 本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药用产物(即，药物) 的制造。

可以给药的如本文所述的式(I)的化合物的固体形式的剂量可以在宽 范围限制内变化，并且当然在每个特别的情况下调节以适合个体需求。通 常，在口服的情况下，每人约0.1至1000mg的如本文所述的式(I)的化合 物的固体形式的日剂量应当是合适的，虽然当需要时也可以超出以上上限。 本发明的特别的实施方案涉及0.1至1000mg(p.o.)，特别地10至500mg (p.o.)，最特别地75至350mg(p.o.)的日剂量。

合适的口服药物剂型的实例是包含约100mg至500mg的如本文所 述的式(I)的化合物的固体形式的片剂，混合有约90至30mg无水乳糖， 约5至40mg交联甲羧纤维素钠，约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30， 以及约1至10mg硬脂酸镁。首先将粉末的成分混合在一起并且之后与 PVP的溶液混合。可以将所得到的组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合 并使用传统的仪器压缩为片剂形式。

气雾剂制剂的实例可以通过将如本文所述的式(I)的化合物的固体形 式，例如10至100mg，溶解在合适的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲溶液中， 如果需要加入等渗剂，例如盐如氯化钠，从而制备。可以将该溶液，例如， 使用0.2μm过滤器过滤，以移除杂质和污染物。

如本文所述的式(I)的化合物的固体形式拥有有价值的药理学性质并 且被发现是用于GABAAα5受体的配体。本发明的式(I)的化合物的固体 形式因此可以，或者单独地或者与其他药物组合，用于治疗或预防由用于 含有α5子单元的GABAA受体的配体调节的疾病。这些疾病包括，但是 不限于：急性和／或慢性神经障碍(acute and／or chronic neurological  disorders)，认知性障碍(cognitive disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s  disease)，记忆缺失(memory deficits)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神 分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状(positive，negative and／or  cognitive symptoms associated with schizophrenia)，双相性精神障碍(bipolar  disorders)，孤独症(autism)，唐氏综合征(Down syndrome)，I型神经纤维 瘤病(neurofibromatosis type I)，睡眠障碍(sleep disorders)，昼夜节律紊乱 (disorders of circadian rhythms)，肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral  sclerosis)(ALS)，由AIDS引起的痴呆(dementia caused by AIDS)，精神障 碍(psychotic disorders)，物质诱导的精神障碍(substance-induced psychotic  disorder)，焦虑症(anxiety disorders)，泛化性焦虑症(generalized anxiety  disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，妄想性障碍(delusional disorder)， 强迫症(obsessive／compulsive disorders)，急性应激障碍(acute stress  disorder)，药瘾症(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金 森病(Parkinson’s disease)，多动腿综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷 症(cognition deficiency disorders)，多梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)， 心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，神经精神病症 (neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意力缺乏／多动症 (attention-deficit／hyperactivity disorder)，神经性疼痛(neuropathic pain)，卒 中(stroke)，多发性硬化(Multiple Sclerosis)(MS)，急性脑膜炎(acute  Meningitis)，胎儿酒精综合征(Fetal Alcohol Syndrome)，注意性障碍 (attentional disorder)，卒中之后的CNS病症出现(CNS conditions occurring  after stroke)，以及对于认知增强的需要。

本发明因此还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述 的式(I)的化合物的固体形式和药用赋形剂。

本发明同样包括用作治疗活性物质的如本文所述的式(I)的化合物的 固体形式。

本发明同样包括用作治疗活性物质的如本文所述的式(I)的化合物的 固体形式，所述治疗活性物质用于与GABA Aα5受体相关的疾病的治疗 或预防。

本发明同样包括用作治疗活性物质的如本文所述的式(I)的化合物的 固体形式，所述治疗活性物质用于急性和／或慢性神经障碍，认知性障碍， 阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性 和／或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维 瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引 起的痴呆，精神障碍，物质诱导的精神障碍，焦虑症，泛化性焦虑症，惊 恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕 金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，心境障碍，抑郁症， 神经精神病症，精神病，注意力缺乏／多动症，神经性疼痛，卒中，多发 性硬化(MS)，急性脑膜炎，胎儿酒精综合征，和注意性障碍的治疗或预 防，用于卒中恢复治疗，或用于作为认知增强药使用。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防与GABAAα5 受体相关的疾病的方法，所述方法包括将如本文所述的式(I)的化合物的固 体形式给药至人或动物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于急性和／或慢性神经障碍， 认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关 的阳性、阴性和／或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征， I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)， 由AIDS引起的痴呆，精神障碍，物质诱导的精神障碍，焦虑症，泛化性 焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运 动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，心境障 碍，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏／多动症，神经性疼痛， 卒中，多发性硬化(MS)，急性脑膜炎，胎儿酒精综合征，以及注意性障 碍的治疗或预防，用于卒中恢复治疗，或用于认知增强的方法，所述方法 包括将式(I)的化合物，特别地如本文所述的式(I)的化合物的固体形式给药 至人或动物。

本发明还包括如本文所述的式(I)的化合物的固体形式用于与GABA Aα5受体相关的疾病的治疗或预防的用途。

本发明还包括如本文所述的式(I)的化合物的固体形式用于急性和／或 慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与 精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，双相性精神障碍，孤独 症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩 性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神障碍，物质诱导的精神障 碍，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应 激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多 梗塞性痴呆，心境障碍，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏／ 多动症，神经性疼痛，卒中，多发性硬化(MS)，急性脑膜炎，胎儿酒精 综合征，和注意性障碍的治疗或预防，或用于认知增强的用途。

本发明还涉及如本文所述的式(I)的化合物的固体形式用于药物制备 的用途，所述药物用于与GABA Aα5受体相关的疾病的治疗或预防，特 别是用于急性和／或慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺 失，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，双 相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼 夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神障碍， 物质诱导的精神障碍，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍， 强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征， 认知缺陷症，多梗塞性痴呆，心境障碍，抑郁症，神经精神病症，精神病， 注意力缺乏／多动症，神经性疼痛，卒中，多发性硬化(MS)，急性脑膜炎， 胎儿酒精综合征，和注意性障碍的治疗或预防，用于卒中恢复治疗，或用 于认知增强药的制备。这种药物包含如上所述的化合物。

更具体地，本发明涉及如本文所述的式(I)的化合物的固体形式用于由 导致皮层和海马体中过多的GABAergic抑制的神经发育缺陷引起的CNS 病症的治疗、预防和／或延缓进展的用途，其中所述CNS病症选自唐氏综 合征、孤独症、I型神经纤维瘤病中的认知缺陷，或卒中之后的认知缺陷。

认知性障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、 阴性和／或认知性症状、唐氏综合征和I型神经纤维瘤病的治疗或预防是 本发明的特别实施方案。

本发明的特别实施方案包括阿尔茨海默病的治疗或预防。

本发明的特别实施方案包括唐氏综合征的治疗或预防。

本发明的特别实施方案包括I型神经纤维瘤病的治疗或预防。

本发明的特别实施方案包括卒中之后的恢复。

附图描述

图1：形式A的XRPD图案。

图2：形式B的XRPD图案。

图3：形式C的XRPD图案。

图4：形式D的XRPD图案。

图5：形式E的XRPD图案，在0％rH或在70℃干燥之后分析。

图6：无定形形式的XRPD图案。

图7：γ-CD包合配合物的XRPD图案。

图8：形式A的FT-IR光谱。

图9：形式B的FT-IR光谱。

图10：形式C的FT-IR光谱。

图11：形式D的FT-IR光谱。

图12：无定形形式的FT-IR光谱。

图13：γ-CD包合配合物的FT-IR光谱。

图14：形式A的拉曼光谱。

图15：形式B的拉曼光谱。

图16：形式C的拉曼光谱。

图17：形式E的拉曼光谱。

图18：无定形形式的拉曼光谱。

图19：γ-CD包合配合物的拉曼光谱。

图20：（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮和γ-CD的相溶解度图。

以[μg/mL]给出API溶解度。在选定点(箭头)通过拉曼和XRPD测量证实 与饱和溶液平衡的固相以确定并证实潜在固态转化，如多晶型B(单水合 物)由最初使用的多晶型A的形成，或游离API至γ-CD包合配合物的转 化。

图21：SGF中的平均体外溶解曲线

形式A(○)、形式B()、形式C(■)和γ-CD包合配合物(Δ)的微粉在SGF 中在室温的平均体外溶解曲线。进行三次测量(n=3)。

图22：FeSSIF中的平均体外溶解曲线

形式A(○)、形式B()、形式C(■)和γ-CD包合配合物(Δ)的微粉在FeSSIF 中在室温的平均体外溶解曲线。进行三次测量(n=3)。

实施例

提供以下实施例1-28用于示例本发明。它们不应当认为是限制本发 明的范围，而仅作为其代表。

实施例1：无水多晶型A的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基）-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮（形式A) 的制备

形式A可以如WO2009／071476中所述制备。

步骤a：(E）-和／或(Z）-4-氟-苯甲醛肟

向4-氟苯甲醛(24.8g，200mmol)(6.75g，54mmol)和羟胺盐酸盐(4.16g， 60mmol)在乙醇(4.3mL)和水(13mL)中的悬浮液加入冰(25g)。之后将氢 氧化钠(5.5g，138mmol)在水(6.5mL)中的溶液在10分钟期间内滴加(温 度从-8℃升高至+7℃)，于是大部分固体溶解。在室温搅拌30分钟之后， 白色固体沉淀并且之后将所得到的混合物用水稀释并用HCl(4N)酸化。 之后将白色沉淀过滤出，用水洗涤并在高真空下干燥以给出标题化合物 (23.3g，84％)，其作为白色固体获得。MS：m／e=139.1[M]⁺。

步骤b：(E）-和／或(Z）-N-羟基-4-氟-苯甲酰亚胺氯(benzenecarboximidoyl chloride）

向(E)-和／或(Z)-4-氟-苯甲醛肟(23.3g，167mmol)(6.9g，50mmol)在DMF (50mL)中的溶液在1h内逐份加入N-氯琥珀酰亚胺(6.6g，50mmol)，保 持温度低于35℃。将反应混合物在室温搅拌1h。之后将混合物倒至冰水 上，并且用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，在硫酸 钠上干燥并蒸发以给出标题化合物(25.9g，89％)，其作为灰白色固体获得。 MS：m／e=173.0[M]⁺。

步骤c：3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯

向(E)-和／或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲酰亚胺氯(15.4g，89mmol)(11.1g，64 mmol)在二乙醚(151mL)中的溶液在0℃加入2-丁炔酸乙酯(7.2g，7.5mL， 64mmol)，之后滴加三乙胺(7.8g，10.7mL，77mmol)并且允许所得到的 混合物升高至室温过夜。之后将混合物倒至冰水上，并且用二乙醚萃取。 之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。通过色谱 (SiO2，庚烷∶乙酸乙酯=100∶0至1∶1)提纯，给出标题化合物(9.8g，44％)， 其作为灰白色固体获得。MS：m／e=250.1[M+H]⁺。

步骤d：[3-（4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基]-甲醇

向3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯(3.0g，12mmol)(6.18g，25 mmol)在THF(320mL)中的溶液在0℃逐份加入氢化锂铝(528mg，14 mmol)并将反应混合物在室温搅拌3h。之后将混合物冷却至0℃并且加入 水(518μL)，之后加入氢氧化钠(15％溶液，518μL)，并且之后再次加入水 (1.5mL)，并且之后将混合物在室温搅拌过夜。之后将沉淀物过滤出并用 THF洗涤。之后将合并的洗涤物和滤液蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙 酸乙酯=100∶0至1∶1)提纯，给出标题化合物(1.8g，71％)，其作为白色 固体获得。MS：m／e=208.1[M+H]⁺。

步骤e：6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯

向氢化钠(矿物油中的55％分散液，852mg，20mmol)在THF(27mL)中 的悬浮液在0℃加入[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基]-甲醇(103mg， 0.55mmol)(3.68g，18mmol)在THF(54mL)中的溶液，并且将反应混合 物在30分钟内升温至室温。之后在0℃滴加6-氯烟酸甲酯(3.35g，20mmol) 在THF(1.5mL)中的溶液，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。之后将反 应混合物倒至氯化钠(饱和的)水溶液中并将混合物用乙酸乙酯萃取。之后 将合并的有机层用水和盐水洗涤，并且之后在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。 通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯=7∶3)提纯，给出标题化合物(81mg， 47％)，其作为淡黄色固体获得。MS：m／e=343.3[M+H]⁺。

步骤f：6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸

向6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.4g，4.2mmol) (538mg，1.1mmol)在THF(5mL)中的溶液加入氢氧化锂单水合物(94mg， 2.2mmol)在水(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液，并将所得到的混合物在室温 搅拌过夜。将混合物用HCl(25％，3滴)酸化至pH4并加入甲醇(2滴)。 开始形成胶并且将混合物在0℃冷却1.5h，之后将水层轻轻倒出。用二乙 醚和己烷研磨，给出标题化合物(1.1g，78％)，其作为白色固体获得。MS： m／e=327.3[M-H]^-。

步骤g：无水多晶型A的结晶（1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-（4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮(形式A)

向6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol (69mg，0.2mmol))在DMF(300μL)中的溶液加入四氟硼酸2-(1H-苯并三 唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(71mg，0.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(171 μL，1.0mmol)和硫代吗啉-S，S-二氧化物(17.3μL，0.22mmol)。将所得到 的反应混合物在室温搅拌1h。浓缩和通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯= 100∶0至1∶1)提纯给出标题化合物(73mg，55％)，为白色固体。MS：m／e= 446.1[M+H]⁺。

实施例2：形式A的制备

将0.1g的(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基- 异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮在0.7mL的2-戊醇或THF中的溶液 用液氮骤冷，通过在25℃离心分离并在20℃和<5毫巴减压干燥2d。

实施例3：形式A的制备

将152.4mg的1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲 基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮溶解在60℃的2.14mL的2-戊醇 中，产生无色溶液。将溶剂缓慢地蒸发至干燥(穿孔覆盖箔，在环境条件 5d)以产生刀片状晶体。

实施例4：形式A的制备

将700.0g的6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸(实施 例1步骤f)，10L的THF和469.0g的1，1-羰基二咪唑在环境温度搅拌一 小时。将407.0g的硫代吗啉-S，S-二氧化物、12.0g的4-二甲基氨基吡啶 和340mL的三乙胺p.a.连续地加入并且在搅拌下回流两晚。加入另外的 82.0g的硫代吗啉-S，S-二氧化物和68.0mL的三乙胺p.a.并且在搅拌下进 一步回流过夜(o.n)。将实验冷却至大约30℃。相继加入10L的脱盐水和 16L的乙醇。将所出现的溶液冷却至20℃，用12g的形式A加晶利并在 环境温度搅拌30分钟。将悬浮液在最高35℃减少至16L。为了替换THF， 加入20L的乙醇。将悬浮液在环境温度搅拌过夜并且之后过滤。将滤饼 用7.4L的1∶1脱盐水／乙醇混合物洗涤，并在50℃干燥过夜，产生820g 的形式A(86％)。

实施例5：形式A的制备

将16.32g的形式B溶解在50℃的257g THF中。为从溶液移除水， 将172g的THF在减压下在80℃蒸馏出。之后将该无水产物溶液冷却至 室温。

将夹套温度保持恒定在-5℃，使用蠕动泵将238g的庚烷以20l／h的 速度循环通过高剪切混合器装置。在5分钟之后，高剪切混合器以15000 RPM至24000RPM的旋转速率开始，并将来自以上的产物溶液以1.6g／ 分钟的流速直接通过注射器泵送至转子-定子系统中。在加入完成之后， 将所得到的晶体过滤并在40℃在30毫巴干燥15h以产生形式A。

实施例6：形式A的制备

将100g的形式B在50℃溶解在1200g THF中。将约50％的THF 在70℃在减压(800毫巴)下蒸馏出以产生形式B在THF中的20％(w／w) 溶液。在蒸馏溶剂交换中，将THF／水(水合的)在800毫巴并且在70℃交 换为无水THF，并且保持溶剂液面恒定，直至水含量低于0.1％(w／w)。 对在5℃作为反溶剂的888g的庚烷用1％(w／w)的形式A加晶种。随后， 将产物溶液冷却至50℃并在30分钟的过程中使用适度软管在表面下定量 加入至5℃下的庚烷。将所得到的晶体过滤并在减压干燥直至恒定重量， 以产生形式A(92％)。

实施例7：形式A的制备

将41g的形式B在50℃溶解在170g THF中。加入30g的乙醇并将 溶液冷却至30℃。在蒸馏溶剂交换中，将溶剂(THF／乙醇)在30℃的温度 并在减压下(300毫巴)交换为反溶剂乙醇，同时通过将馏出物由总计340g 的乙醇连续替换将体积保持恒定。蒸馏开始之后20分钟，通过用2％(w／w) 的形式A的晶体加晶种开始结晶。随后，将压力降低至230毫巴。蒸馏 开始50分钟之后，将压力降低至130毫巴。在蒸馏开始67分钟之后，溶 剂交换完成。将所得到的悬浮液在环境温度搅拌1.5h，并且随后过滤。 将所获得的晶体在真空干燥器中在40℃干燥过夜，产生36.4g的形式 (92.4％)。

实施例8：多晶型B的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4- 氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮单水合物(形式B)的 制备

步骤a)（E)-和／或(Z)-4-氟-苯甲醛肟

向4-氟-苯甲醛(30.4g，0.24mol)在水(50mL)中的悬浮液在0-5℃在5分 钟内加入羟胺盐酸盐(17.7g，0.25mol)在水(30mL)中的溶液并将所得到 的混合物在0-5℃搅拌15分钟。之后将混合物在15-25℃在15分钟内用 32％NaOH(24.44mL，0.26mol)处理，并将所得到的悬浮液搅拌另外一 小时并且之后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100 mL)洗涤，并且随后浓缩至干燥以给出31.9g(95％)的标题肟，为白色固 体。

步骤b)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯

向4-氟-苯甲醛肟(1.39g，10.0mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在5分钟 内在15至20℃逐份加入N-氯琥珀酰亚胺(1.36g，10.0mmol)并将所得到 的混合物在室温搅拌90分钟。之后将黄色溶液(含有N-羟基-4-氟-苯甲酰 亚胺氯)在2分钟内在室温用3-(1-吡咯烷基)巴豆酸乙酯(1.89g，10.0mmol) 在5mL的DMF中的溶液处理，并将所得到的溶液在室温搅拌28小时。 将混合物用水(25mL)稀释，并且随后用乙酸乙酯(4x25mL)萃取。将合 并的有机层用1M HCl(2x25mL)和水(2x25mL)洗涤，在Na2SO4上干 燥并且随后浓缩至干燥(45℃／25毫巴)以给出2.37g(95％)的标题酯，为淡 棕色固体，具有100％(通过GC)和97％(通过HPLC)的纯度。

步骤c)3-（4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-甲酸

将179.5g(0.72mol)的3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-甲酸乙酯在880g 的95％乙醇中的混合物在20-30℃搅拌40分钟并且之后用78.5g的固体 氢氧化钠处理。将所得到的混合物在20-30℃搅拌5h。将乙醇在真空中 在45-50℃移除并随后将残留物用500g的水在20-30℃处理以给出澄清的 溶液。将溶液搅拌40分钟并过滤。向滤液加入235g的甲基叔丁基醚和 600g的水，并将所得到的混合物搅拌20分钟并且之后静置20分钟。使 层分离并将水层用盐酸酸化至pH<1。将晶体过滤并用水洗涤以提供147 g粗湿产物。将粗湿产物悬浮在680g的甲苯中并将混合物在75-85℃加 热7h。将混合物冷却至20-30℃并在该温度搅拌1小时。将晶体过滤出 并在50-55℃在真空中干燥过夜以给出137g(86％产率)的标题酸，为白色 至微黄色固体，具有99.9％(HPLC)的纯度。

步骤d)[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异唑-4-基]-甲醇

将448g的四氢呋喃和95g(0.70mol)的氯化锌的悬浮液在20-30℃搅拌1 h。23.6g(0.62mol)的硼氢化钠在20-38℃逐份加入，并且随后将混合物 在60-65℃搅拌3h。滴加69g(0.31mol)的3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4- 甲酸在220g THF中的溶液并且将所得到的混合物在60-65℃搅拌16h。 之后将反应通过在5-10℃滴加93g的HCl在202g的水中的混合物猝灭。 将混合物在该温度搅拌2h以完全溶解固体。将溶剂在减压下用35-40℃ 的夹套温度移除。向残留物加入510g的水。将所得到的悬浮液冷却至 20-30℃并且将晶体滤出并用水洗涤。将粗湿产物在150g的水、31g的 HCl和419g的MTBE的混合物中搅拌1h。将下面的水相移除并将有机 相用25kg的无水硫酸钠干燥，搅拌0.5h并在氮下过滤。将滤液在减压 下在40-45℃基本上完全浓缩。将残留物在20-25℃用100g的MTBE处 理。将混合物在55-60℃搅拌2h，冷却至0℃并且随后在该温度搅拌另外 2h。将晶体滤出并在45-50℃在真空中干燥过夜以给出42g(66％产率)的 标题醇，为灰白色固体，具有99.9％的纯度(HPLC)。

步骤e）6-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟腈

向氢化钠(矿物油中60％，7.9g，181mmol，1.5当量)在THF(65mL)中 的悬浮液在30分钟内在室温加入[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异唑-4-基]-甲醇 (25.0g，121mmol)和6-氯烟腈(16.7g，121mmol)在THF(120mL)中的溶 液，并将所得到的混合物搅拌一个小时。将柠檬酸(18.5g，96.5mmol)在 水(185mL)中的溶液在30分钟内加入至反应混合物。从所得到的THF／ 水混合物，将THF在减压下在60℃的夹套温度蒸馏出并用乙醇替换。加 入总计284g的乙醇。将所得到的悬浮液在室温搅拌一小时。将晶体过滤 出，用乙醇(60mL)和水(60mL)的混合物洗涤并且随后在50℃／<25毫巴干 燥以给出36.5g(91％修正产率)的标题腈，为灰白色固体，测试为93％ (w／w)。

步骤f)6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸

将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟腈(58.8g，190mmol)悬 浮在水(440mL)和乙醇(600mL)中并用32％氢氧化钠溶液(178mL1.92 mol)处理。将混合物加热至50-55℃并且随后在该温度搅拌15小时。将略 微浑浊的混合物抛光过滤以移除醚副产物6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑 -4-基甲氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑。将第一容器和传递线用水 (50mL)和乙醇(50mL)的混合物冲洗。将滤液在20-25℃在一小时内用25％ 盐酸(大约280mL)处理直至pH为<2.0。将所得到的悬浮液在室温搅拌一 小时。将晶体过滤出，用乙醇(200mL)和水(200mL)的混合物洗涤，并且 随后在50℃／<25毫巴干燥直至恒定重量，给出52.0g(83％)的标题酸，为 灰白色固体，具有99.5％的纯度。

步骤g)硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl的提纯

将60g的硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl在600mL THF、105mL水和30mL DMF中的混合物加热至63-66℃(稍微回流)并将所得到的澄清至稍浑浊的 溶液在该温度搅拌5至10小时。之后将混合物在63-66℃在30分钟内用 300mL的THF处理。之后将混合物在3小时内冷却至0-5℃，并且将所 得到的悬浮液在该温度搅拌另外一小时。将晶体过滤出，用THF(2x25 mL)洗涤并在50℃并在减压(<20毫巴)下干燥以给出56.6g(94％)的硫代 吗啉-1，1-二氧化物HCl，具有100％(面积)的纯度和0.14％的THF含量。

步骤h)多晶型B的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-（4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮单水合物(形式B)

将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-烟酸(23.0g，70.1mmol) 和1，1-羰基二咪唑(15.3g，94.6mol，1.35当量)溶解在THF(120mL)中并 将所得到的溶液在室温搅拌一小时。之后将该溶液加入至硫代吗啉-1，1- 二氧化物HCl(16.9g，98.5mmol)、DMAP(400mg，3.27mmol)和三乙胺 (9.78g，96.7mmol)在THF(120mL)中的悬浮液。将所得到的混合物加热 至回流温度并且随后在该温度搅拌50小时。将混合物冷却至室温并且之 后在一小时内用水(300mL)处理。从所得到的悬浮液，将THF在减压下 并用60℃的夹套温度蒸馏出，并且连续地由乙醇(426g)以恒定体积替换。 将悬浮液冷却至室温并且搅拌2小时。将晶体过滤出，用乙醇(100mL) 和水(100mL)的混合物洗涤并且随后在55℃／<25毫巴干燥直至恒定重量 以给出28.9g(92％)的形式B，为无色固体，具有通过HPLC测量的99.7％ (面积)的纯度。

实施例9：形式B的制备

将形式A在水悬浮液中老化8天。通过过滤分离产生结晶刀片，将 其用水冲洗并且之后在环境条件干燥。

实施例10：形式B的制备

将155.9mg的形式A在60℃溶解在2.2mL的15％在丙酮中的水中， 产生无色溶液。将溶剂缓慢地蒸发直至干燥(穿孔的覆盖箔，在环境条件 5d)，以产生等径晶体。

实施例11：形式B的制备

将509mg的形式A在60℃溶解在7.1mL15体积％的水／丙酮中产生 无色溶液。之后允许溶剂缓慢地蒸发8天(穿孔的覆盖箔，环境条件)。将 残留物在20℃／<5毫巴干燥过夜(真空盘式干燥器)，产生440mg(86％)的 等径晶体。

实施例12：形式B的制备

将10.0g的形式C在搅拌下在环境温度溶解在50mL的THF和17mL 的DMF中。在30分钟期间的过程中，将溶液逐渐地加热至50-55℃并在 该温度搅拌15分钟。将75mL的水在2-3小时的过程中在搅拌下在50-55℃ 滴加。将所得到的悬浮液在50-55℃搅拌另外15分钟并且后来在2-4小时 的过程中逐渐冷却至15-20℃。将悬浮液在15-20℃搅拌5小时，用少量 的水过滤并洗涤。将所获得的晶体在40℃在减压(20毫巴)干燥12小时， 产生形式B(95％)。

实施例13：无水多晶型C的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮(形式C) 的制备

将4.5kg的形式A在环境温度溶解在40L的THF中。在抛光过滤之 后，将过滤器用5L的THF冲洗。从合并的溶液将溶剂在减压在低于70℃ 的温度蒸馏出，同时通过将馏出物连续地由总共90L的乙醇替换将体积 保持恒定。允许悬浮液在12小时内冷却至环境温度。加入25L的乙醇， 将悬浮液在环境压力加热至78℃，允许在12小时内冷却至环境温度，并 且搅拌另外一个小时。结晶在环境压力在78℃至70℃出现。将25L的乙 醇在减压在35-40℃蒸馏出并允许悬浮液在12小时内冷却至环境温度。 将产物通过过滤分离并用20L的乙醇冲洗。将晶体在真空盘式干燥器中 干燥(50℃／5毫巴持续3d)，产生4.1kg(91％)无色板状晶体。可以在10g 规模下重复该实验。

实施例14：形式C的制备

将200mg的形式A在0.8mL的乙酸乙酯中在环境温度搅拌14天(悬 浮液)。在固体通过过滤分离并在真空盘式干燥器中干燥(50℃／<5毫巴， 持续12h)之后，获得形式C。备选地，乙醇或甲苯可以代替乙酸乙酯使 用。

实施例15：形式C的制备

将41g的形式B在50℃溶解在170g THF中。加入30g的乙醇并且 将溶液冷却至30℃。在蒸馏溶剂交换中，将溶剂(THF／乙醇)在30℃的温 度并在减压(300毫巴)交换为反溶剂乙醇，同时通过将馏出物连续由总计 340g的乙醇替换将体积保持恒定。在蒸馏开始之后20分钟，将压力降低 至230毫巴。在蒸馏开始之后30分钟，之前澄清的黄色溶液变得不透明。 两分钟之后，不透明溶液变为稠悬浮液。蒸馏开始之后50分钟，将压力 降低至130毫巴。蒸馏开始之后68分钟，溶剂交换完成。将所得到的悬 浮液在环境温度搅拌2h并随后过滤。将所获得的晶体在真空干燥器中在 40℃干燥过夜以产生35.8g的形式C。

实施例16：形式C的制备

将10g的形式B(22.4mmol)在搅拌下在环境温度溶解在350mL THF 中，过滤并将过滤器用40mL的THF冲洗。在蒸馏溶剂交换中，将滤液 的溶剂在60℃的温度并在减压(100-300毫巴)交换为乙醇，同时通过将馏 出物连续地由总计200mL的乙醇替换将体积保持恒定。在第一个20ml 的乙醇的加入之后通过用形式C的晶体加晶种开始结晶。将所得到的悬 浮液在环境温度搅拌1h，随后过滤并用50mL的乙醇冲洗。将所获得的 晶体在真空干燥器中在50℃干燥过夜以产生8.8g(88％)的形式C。

实施例17：形式C的制备

将82g(177mmol)的形式B在50℃溶解在340g的THF中。加入60 g的乙醇以制备形式B在85∶15(w／w)的THF／乙醇混合物中的17％(w／w) 溶液。允许澄清溶液在搅拌下冷却至35℃。加入悬浮在7.2g的50∶50(w／w) THF／乙醇混合物中的0.8g的形式C的10％(w／w)加晶种的悬浮液(相对于 最终的理论产率10％(w／w)形式C)并将反应混合物在环境温度搅拌30分 钟。将压力降低至300毫巴，同时将温度升高至50℃。在蒸馏溶剂交换 中，通过将馏出物连续地由总计680g的乙醇替换将体积保持恒定，将所 述乙醇在120分钟的总时间的过程中线性地加入(5.6g／分钟)。在乙醇加入 20分钟之后反应压力降低至230毫巴，并且在全部乙醇加入50分钟后降 低至130毫巴。在乙醇加入115分钟之后，温度以1℃／分钟(30分钟冷却 时间)的冷却速率逐渐地降低至5℃。将悬浮液在5℃搅拌30分钟、过滤 并用68g的乙醇冲洗。将所获得的晶体在40℃在30毫巴干燥16h以产 生98.5％的形式C。

备选地，该制备可以用丙酮作为溶剂代替THF进行。

备选地，该制备可以用异丙醇和／或正庚烷作为反溶剂代替乙醇进行。

实施例18：形式C的制备

将16.32g的形式B在50℃溶解在257g THF中。为将水从溶液移除， 将172g的THF在减压下在80℃蒸馏出。之后将该无水产物溶液冷却至 室温。

向238g庚烷，在-5℃的温度，将1.6g(10％(w／w)，相对于最终理论 产率)的形式C在搅拌下作为晶种材料加入。将夹套温度保持恒定在-5℃， 将所得到的悬浮液通过使用蠕动泵以20l／h的流速循环通过高剪切混合 器。在5分钟之后，高剪切混合器以15000RPM至24000RPM的旋转速 率开始，并且将来自上面的产物溶液用1.6g／分钟的流速直接泵送通过注 射器至转子-定子体系中。在加入完成之后，将所得到的晶体过滤并在40℃ 在30毫巴干燥15h，以产生91％的形式C，平均粒径d50<10μm。

当在没有晶种的情况下进行实施例18时，获得形式A(参见实施例 5)。使用2％(w／w)形式C晶种，获得形式A(主要)和C的混合物。采用 5％(w／w)形式C晶种，获得形式C(主要)和A的混合物。

实施例19：形式C的制备

将14.12g的形式B在50℃溶解在240g THF中。为从溶液移除水， 将160g的THF在减压下在80℃蒸馏出。将无水溶液在15分钟的过程中 冷却至25℃并且加入0.07g形式C晶种(0.5％(w／w)，相对于最终的理论 产率)。在30分钟的搅拌之后，温度在135分钟内降低至15℃，并且平 行加入9.0g庚烷。将所得到的悬浮液搅拌30分钟，之后将温度在15分 钟内升高至35℃。在30分钟之后，将温度在165分钟内再次冷却至15℃， 并且平行加入另外11g的庚烷。在30分钟的搅拌之后，将温度再次升高 至35℃并将悬浮液再次搅拌30分钟。之后，将温度在495分钟过程中再 次降低至15℃，并平行加入33g庚烷。将所得到的最终的悬浮液搅拌另 外120分钟，之后过滤，在40℃和30毫巴干燥16小时以产生94％的形 式C，平均粒径d50>50μm。

实施例20：多晶型D的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4- 氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮三氟乙醇单溶剂化 物(形式D)的制备

将40mg的形式A在400μl3∶1三氟乙醇／甲醇(TFE／MeOH)混合物中 在室温通过颠倒旋转用磁力搅拌棒在2mL HPLC玻璃曲瓶中平衡7天。 在平衡之后，将固相从液相通过离心分离。将溶剂通过吸液管移除并通过 过滤纸剥除。将残留固体在40℃在真空盘式干燥器中在20毫巴干燥10h。

实施例21：形式D的制备

将2g的形式A溶解在20mL的3∶1三氟乙醇／甲醇混合物中。加入 形式D的晶种晶体并且将混合物在环境温度密闭储存3天。将残留的柱 状晶体通过过滤(玻璃过滤器)分离并在真空盘式干燥器中干燥(环境温度 ／20毫巴，持续24h)。

实施例22：无水多晶型E的结晶(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4- 基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮(形式E) 的制备

对50mg的形式B进行脱水／水合循环。在<5％rH，通过湿度受控的 XRPD观察到可逆转化为形式E。

实施例23：形式E的制备

将50mg的形式B放置在干燥器中，其中将样品在浓硫酸上在环境 温度干燥36h。

实施例24：无定形(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯 基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮(无定形形式)的制备

将0.554g的形式C在圆底烧瓶中溶解在4.0mL的二氯甲烷中。将 澄清溶液使用旋转蒸发器迅速浓缩(40℃外部温度，真空逐步降低至14毫 巴)。将残留物在真空盘式干燥器中干燥(50℃／<5毫巴，持续2天)，产生 0.498g(90％)的无色粉末。

实施例25：无定形形式的制备

将150mg的形式A在160℃在玻璃瓶中使用热气枪熔融，并冷却至 环境温度以产生无定形材料。

实施例26：(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基- 异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮与γ-环糊精的1∶1包合配合物(γ-CD包合配合物)的制备

将300mg的形式A称量至20mL螺帽玻璃瓶中。加入6mL去离子 水和1∶2摩尔比的γ-CD。将悬浮液通过使用Heidolph Reax2混合器(VWR  International AG，Dietikon，瑞士)颠倒旋转在室温平衡32天。用amicon Ultrafree-离心过滤装置(0.45μm Durapore PVDF膜，Millipore， Bedford，MA)进行固液分离以产生γ-CD包合配合物的晶体。

实施例27：相溶解度分析

使用相溶解度图表征在两种化合物之间形成的配合物，并作为环糊精 浓度的函数表示API的溶解度。(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4- 氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮与γ-环糊精的相溶 解度图显示B_s型行为，根据Higuchi的分类[T.Higuchi等，Adv.Anal.Chem. Instrum.(1965)4：117-212]和Brewster[M.E.Brewster等Adv.Drug  Delivery Rev.(2007)59：645-666](图20)。API浓度首先随着增加的环糊精 浓度而增加，归因于API与环糊精分子的配合。在药物溶解度的初始增 加之后，达到配合物的最大溶解度，并且配合物开始沉淀，指示较低溶解 性包合配合物(γ-CD包合配合物)的形成。在平台的末端，全部固体API 被消耗并且API的进一步加入将通过配合物形成以及不溶配合物的伴随 沉淀导致溶液中API的耗尽。150mM表示γ-环糊精在水溶液中的溶解度 极限。

由相溶解度图的初始直线部分通过线性回归根据以下公式计算γ-CD 包合配合物的结合常数(K)[T.Higuchi等，Adv.Anal.Chem.Instrum.(1965) 4：117-212]：

根据公式(1)计算的γ-CD包合配合物的结合常数为510.4M^-1。结合 常数(K)是API进入CD的相对非极性空腔的亲和性的度量。希望的情况 是具有足够的亲和性，如增加全部溶解的药物的浓度，但仍允许配合物的 分解，之后是API的吸收。在γ-CD包合配合物的情况下，510.4M^-1的结 合常数是好的范围，并且暗示具有增加的溶解速率的口服固体药物剂型将 是可能的。

实施例28：体外溶解结果

在本工作中进行的体外溶解研究在每次实验100mL溶解介质的小型 化体系中进行。与传统USP设备的1000mL容器比较，这里使用的实验 装置按比例缩小并且简化(电磁搅拌代替桨搅拌，室温代替37℃)。在非下 沉条件(药物浓度>溶解度值的10％)下进行溶解实验。用0.1N HCl中的2 g/L NaCl和1g/LX-100制备模拟胃液(SGF)。所得到的SGF的测 量pH为1.2。制备如之前在Galia E.等(Pharm.Res.(1996）13：S-262)中报 道的并且含有15mM牛磺胆酸钠、3.75mM卵磷脂并具有pH5.0的模拟 进食状态肠液（FeSSIF)。

来自固体药物剂型的药物化合物的口服吸收依赖于溶解速率和溶解 度。在本工作中，将γ-CD包合配合物的体外溶解与多晶型形式A、形式 B和形式C的微粉比较。图21表示在模拟胃液(SGF)中测量的溶解曲线， 并且图22显示在模拟进食状态肠液(FeSSIF)中的溶解曲线。在两种溶解 介质中，γ-CD包合配合物与多晶型形式A、形式B和形式C的微粉比较 表现完全不同。γ-CD包合配合物在SGF和FeSSIF中获得高得多的初始 浓度，其在第一个60分钟内迅速地降低至与多晶型C值可比较的水平。 在多晶型的微粉的情况下，相对快速地(≤30分钟)获得特定多晶型的饱和 溶解度并且溶解的药物含量直至实验结束(180分钟)保持未改变。未观察 到不同时间点取得的溶解测试样品中pH值的改变。不同的固体形式在所 获得的溶解速度和最大药物浓度的排序上在两种介质中都是相同的。在 SGF和FeSSIF中的溶解曲线上的不同可以由两种介质不同的组成解释， 因为溶解通常依赖于如pH、表面活性剂、缓冲能力、离子强度等多种因 素而变化。γ-CD包合配合物形成过饱和溶液的能力代表了与形式A、形 式B和形式C的结晶纯相比较增加体内吸收和口服生物药效率的有希望 机会。

为保持由γ-CD包合配合物所促进的过饱和，向最终的药物剂型加入 特定的沉淀抑制剂如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 等可以是有益的。过饱和状态的延长可以显著地影响和提高体内吸收和生 物药效率。