一种治疗母婴血型不合的中药组合物及其制备方法

摘要

本发明属于中药领域，涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗母婴血型不合的中药组合物及其制备方法。针对目前母婴血型不合的化学治疗药物肝毒性较大，疗效不佳的现有技术不足，本发明的提供一种治疗或预防母婴血型不合的中药组合物，其包括如下组分：淫羊藿10-50份，茵陈10-20份，当归5-20份，金银花5-15份，葛根5-10份，茯苓5-15份，荷叶5-15份，桂枝1-10份，枸杞5-15份，黄芪9-15份，龙胆草9-15份，薄荷5-15份，麦冬1.5-9份，白芍5.5-15份，鸡血藤6-9份，甘草10-15份。该中药组合物在治疗或预防母婴血型不合方面均具有很好的治疗效果，且药物副作用低，具有显著的临床推广价值。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗母婴血型不合的中药组合物及其制备方法。

背景技术

母婴血型不合(hemolytic d isease of the new born,HDN)是由于母-胎间血型不同而 引起的免疫性溶血性疾病,常见于ABO血型和Rh血型。其发病机制基本相同,既往有输血、 流产、妊娠等免疫因素的影响,孕妇体内产生了针对父源的血型抗体,IgG抗体可以穿过胎 盘进入胎儿体内破坏红细胞,临床表现为流产、死胎、心力衰竭、新生儿高胆红素血症,甚 至胆红素脑病,其病死率和神经系统后遗症发生率极高,是新生儿期较常见的危重症之一。

由于新生儿溶血早在胎儿期就已经发生,所以设法减少母体内IgG抗体浓度,就能够 预防和(或)减轻胎儿溶血。针对母婴血型不合的传统的治疗方法主要以孕期输液、口服中药, 产后新生儿蓝光照射、清蛋白静脉滴注和换血为主,并取得了一定疗效,但仍有部分孕妇虽 经药物治疗,抗体效价及血清学指标未得到明显改善。ABO血型不合溶血病在我国发病率比 Rh溶血病高,如何预防ABO血型不合溶血病仍是一个值得研究的课题。

祖国医学源远流长，其在治疗母婴血型不合方面积累了丰富的理论基础和临床经验。《小 儿卫生总微论方》中说:“又有自生下,面身深黄者,此胎疸也。因母脏气有热,熏蒸于胎故也。” 《证治准绳·幼科》认为:“此胎黄之候,皆因乳母受湿热而传于胎也。”《幼科铁镜》曰:“胎 黄由娠母感受湿热,传于胞胎。”都指出发黄的原因与妊母体质、胎热及湿热等因素有关。传 统医学认为溶血破坏红细胞属于瘀血现象,故加用当归、鸡血藤补血活血。黄芪具有双向免疫 调节作用,故可调节机体的免疫功能。

纵观世界新药的研究方向，80年代以前主要是研究开发单一的化学药物及其制剂，80 年代以后开始发展生物技术和天然植物药物，药物研究方向趋于多样性。结合现代中医药发 展理论，从提高药物疗效、降低副作用的角度出发，经过对中药成分进行筛选提取和/或配伍 制得的制剂，其副作用小，安全性高，具有化学合成药不能比拟的优势。

发明内容

为了克服现有母婴血型不合化学治疗药物治疗风险高、副作用较大的技术不足，以及现 有治疗药物在母婴血型不合治疗效果方面难以持续的现有技术不足，本发明提供了一种治疗 母婴血型不合的中药组合物，该中药组合物疗效好，副作用小，它主要由以下原料制得：淫 羊藿10-50份，茵陈10-20份，当归5-20份，金银花5-15份，葛根5-10份，茯苓5-15份， 荷叶5-15份，桂枝1-10份，枸杞5-15份，黄芪9-15份，龙胆草9-15份，薄荷5-15份， 麦冬1.5-9份，白芍5.5-15份，鸡血藤6-9份，甘草10-15份。

本发明上述中药组合物中的淫羊藿、当归、黄芪、葛根、薄荷以其根茎入药，桂枝、荷 叶、鸡血藤、甘草、龙胆草和麦冬以其枝或叶入药，茯苓以其干燥菌核入药，茵陈、枸杞、 金银花以其花或果实入药。本发明中药组合物在中药组分选择上以除积痹、祛风湿、调免疫， 补气血为主要标准，本发明中药组合物组合后具有显著的抗炎、免疫调节及活血化淤效果。 本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍使用后药物对母婴血 型不合治疗效果的增强。作为本发明的一个优选实施例，本发明中药组合物主要由以下重量 份的原料制得：淫羊藿30份，茵陈15份，当归15份，金银花10份，葛根8份，茯苓10 份，荷叶10份，桂枝6份，枸杞10份，黄芪12份，龙胆草12份，薄荷10份，麦冬5.5 份，白芍10份，鸡血藤8份，甘草12份。

优选地，本发明的中药组合物还进一步含有杜仲7份，徐长卿5份，女贞子9份。其中 杜仲和女贞子的入药部位为其叶，徐长卿的入药部位为期根茎。上述三种中药组分的加入可 以进一步提高本发明中药组合物的清热燥湿以及免疫调节效果。

为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物可以制备成临床上常用的剂 型。本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方量 上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40％～95％的乙醇溶液，回 流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得 中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片 剂、胶囊剂等。

本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗母婴血型不合药物中的用途。本发明药物 组合物在治疗母婴血型不合时，显示出显著的抗炎、免疫调节及活血化淤活性。本发明药效 实施例19显示，本发明中药组合物具有显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的作用，且其对耳 肿胀的降低效果存在显著的量效关系。同样实验条件下，阳性对照药维生素C组也显著降低 耳肿胀值(P＜0.05)，但其抗炎效果明显不及本发明中药组合物。本发明药效实施例20显示， 与模型组比较，本发明中药组合物低、中、高各个剂量组均显著或极显著地降低了全血低切 指数、红细胞聚集指数、卡松粘度和血浆粘度，降低幅度存在量效关系，其中高剂量有显著 差异(P<0.05)。同样实验条件下，阳性对照药茵栀黄颗粒组和维生素C组对血液流变学指数 的改善效果均不及本发明中药组合物。

总之，本发明药物组合物在治疗母婴血型不合方面，与现有技术相比具有如下优势：

1)与阳性对照药茵栀黄颗粒或维生素C相比，本发明药物组合物中药物成分不仅在抗炎 和镇痛方面更为显著，而且在活血化淤方面也显著优于阳性药物，这表明本发明组合物在母 婴血型不合治疗中具有显著的协同作用，不仅能够显著改善母婴血型不合的症状，还能延缓 母婴血型不合的发展，减少并发症的发生。

2)与当前治疗母婴血型不合的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂， 不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，显著提高 了母婴血型不合患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。

3)现有的母婴血型不合治疗药物在母婴血型不合初期治疗效果尚可，但随着治疗时间的 延长均出现明显的药物耐受问题，母婴血型不合的治疗效果下降。本发明中药组合物中含有 多种药物组分，作用靶点众多，有效地解决了母婴血型不合治疗药物的耐受问题，其对母婴 血型不合的治疗效果不因治疗时间延长而下降。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范 围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于 本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

第一部分  本发明中药组合物制剂、制备及其使用方法

实施例1-6中药组合物散剂

表1本发明中药组合物散剂处方

实施例1制备方法：取组合物中各药材，按照常规工艺研磨成粉状，过100目筛，小火 烘干备用，即得散剂。使用时，用水溶解后直接冲服。实施例2-6制备方法同实施例1。

实施例7-12中药组合物水剂

表2本发明中药组合物水剂处方

实施例7制备方法：取处方中各药材，按照常规中药煎煮工艺操作，滤除药渣即得。该 水剂(或称汤剂)用于母婴血型不合治疗时，每日服用2-3次。实施例8-12制备方法和使用 方法同实施例7。

实施例13-18本发明中药组合物片剂/胶囊剂

表3本发明中药组合物片剂/胶囊剂处方

实施例13制备工艺：取处方量的各中药材粉碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体 积浓度为80％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间每次3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过 滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏经干燥、粉碎制成干膏粉，加入常规辅料 成分利用现有技术制备成片剂或胶囊剂。

实施例14-18制备工艺同实施例13。

第二部分  本发明中药组合物药效学研究

实施例19本发明中药组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取健康ICR小鼠72只，♀♂各半，分6组，12只/组，即模型组、茵栀黄颗粒(鲁南厚普制 药有限公司生产)、维生素C组(烟台只楚药业有限公司)、本发明中药组合物(按实施例13 所述中药组合物处方和制备工艺制得)低剂量组、中剂量组和高剂量组。每只小鼠ig给药1 次/d，连续给药14d，末次药后60min，小鼠右耳均匀涂抹二甲苯0.03mL/只致肿，2h后剪 下双耳打耳片称重，计算耳肿胀值(mg)。肿胀值＝右耳重量-左耳重量。

结果显示，与模型组比较，本发明中药组合物低中高三个剂量组均可以显著降低二甲苯 所致小鼠的耳肿胀值(P＜0.01)，表明本发明中药组合物具有显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳 肿胀的作用，且其对耳肿胀的降低效果存在显著的量效关系。同样实验条件下，阳性对照药 维生素C组也显著降低耳肿胀值(P＜0.05)，但其抗炎效果明显不及本发明中药组合物。

表4本发明中药组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实施例20本发明中药组合物对大鼠血瘀模型的改善作用

取健康SD大鼠，体重180-200g，70只，雌雄各半，按体重随机分为7组：正常对照组、 模型组、茵栀黄颗粒组、维生素C组、以及本发明中药组合物(按实施例1所述中药组合物 处方和制备工艺制得)低、中、高组，每组10只。灌胃给药，连续给药14天，正常对照组 和模型组给0.5％CMC，其余给对应的药物，给药剂量如表4所示。给药第13天、14天，除正 常对照组外，其余组动物按1mg/Kg皮下注射盐酸肾上腺素，2次/天，间隔4h，第一次注射 后2h将动物放进4℃冰水中15min。给药第15天取4-5ml血肝素抗凝测定血液流变学参数， 取肝脏称重折算脏器系数。

结果显示，模型组与正常对照比较，全血低切指数、红细胞聚集指数、卡松粘度和血浆 粘度均有显著增高(P<0.05)。与模型组比较，本发明中药组合物低、中、高各个剂量组均显 著或极显著地降低了全血低切指数、红细胞聚集指数、卡松粘度和血浆粘度，降低幅度存在 量效关系，其中高剂量有显著差异(P<0.05)。同样实验条件下，阳性对照药茵栀黄颗粒组和 维生素C组也降低了全血高切指数、全血低切指数、红细胞聚集指数，但其对血液流变学指 数的改善效果均不及本发明中药组合物。肝脏指数的结果统计显示，模型组与正常对照比较， 肝脏指数显著增高。而与模型组比较，本发明中药组合物低、中、高各个剂量组显著降低了 肝脏指数(P<0.01)，阳性对照药茵栀黄颗粒和本发明中药组合物本发明中药组合物高剂量组 能够显著的降低肝脏指数(P<0.05)，但效果不及本发明中药组合物。

表5本发明中药组合物对大鼠血瘀模型血流变的影响

注：与正常对照比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

表6本发明中药组合物对大鼠血瘀模型肝脏系数的影响

注：与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实施例21本发明中药组合物对母婴ABO血型不合的临床治疗情况观察

1 一般临床资料

2011年1月至2013年12月间,连云港市医院妇产科门诊进行围产期检查的孕妇,符 合母婴ABO血型不合诊断,并愿接受中药治疗者60例。年龄在24～39岁之间,平均年龄28. 6岁。孕周在10～33周。有流产史42例,其中1胎次者15例,2胎次者16例,3～6胎 次者11例,平均2.26次(含胎死腹中8例)。新生儿死亡史3例,残疾儿4例。孕妇血 型均为O型。

2 选择标准

诊断标准:(1)有死胎、流产及新生儿早发黄疸或死亡史；(2)孕妇血清学检查IgG抗A 或抗B抗体阳性,且大于1：128；(3)分娩后查新生儿脐血与其母亲血型不合者(如具备2、 3条者也可确诊)。

剔除标准:孕36周以上及不接受中药治疗者；分娩后查新生儿脐血与其母亲血型相同 者；夫妻双方检查有染色体异常者。

4 治疗方案

服用本发明实施例1所述中药组合物，早晚各一次，连续服药至抗体达标或者直至分娩 结束。分别于测定给药前和分娩前抗体的效价，评价药物的治疗效果。抗体效价的测定方法 参照《全国临床检验操作规程》方法。

5 疗效标准

治愈:临床症状消失,产前抗体效价滴度≤1：64,分娩后新生儿正常。显效:临床症状 消失,产前抗体效价滴度1：128,孕妇未发生早产、死胎,分娩后新生儿正常或有轻度黄染, 但未经治疗恢复正常。有效:产前抗体效价滴度明显下降,孕妇未发生早产、死胎,新生儿 发病轻,经治疗恢复正常。无效:发生早产、死胎；孕妇血清抗体无下降,新生儿黄疸发病 重或死亡。

6 治疗结果

本组治愈22例,显效28例,有效9例,无效1例(20周流产),总有效率98.33％。 抗体效价变化见表7。除1例在服药后第1周内有轻度腹泻外,未发现其他副作用。治疗前 后均检查肝肾功能,未发现肝肾损害。

表7使用本发明中药组合物治疗前后孕妇血清抗体效价的测定

抗体效价 治疗前(例数) 治疗后(例数) 1：32   22 1：64   28

1：128 5 5 1：256 3 3 1：512 20 2 1：1024 28   1：2408 4   1：8092