一种替硝唑的口服制剂

摘要

本发明提供能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度以及释药规律更具重现性和一致性并能降低进食影响、实现分割服用的一种替硝唑口服制剂，该口服制剂为由控释替硝唑组分制成的控释微丸和普通颗粒组分按处方比例混合制备而成，所述替硝口服制剂唑组分中替硝唑与普通替硝唑组分中替硝唑质量比为60∶40～75∶25。

说明书

技术领域

本发明涉及药物及其制备方法，特别是涉及一种替硝唑口服制剂及其制备方法。 

背景技术

替硝唑为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末；味微苦。本品在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶。熔点本品的熔点为125～129℃。 

替硝唑常与其他抗需氧菌药物联合用以治疗各种厌氧菌引起的败血症、呼吸道感染、腹腔盆腔感染、不洁流产、蜂窝织炎等可获得满意效果。替硝唑亦可与氨基糖甙类等抗生素联合用于预防替硝唑外科结肠、直肠手术、口腔外科及妇产科等的术后感染。替硝唑治疗滴虫病、兰氏贾第虫病、阿米巴病等痊愈率可达90％以上。用于治疗男女泌尿生殖道毛滴虫病；敏感厌氧菌(如脆弱拟杆菌其它拟杆菌、消化球菌、梭状芽胞杆菌、梭形杆菌等)所致的感染，如肺炎、肺脓肿等呼吸道感染，腹膜内感染，子宫内膜炎，输卵管脓肿等妇科感染，牙周炎，冠周炎等口腔感染等等。用于厌氧菌的系统与局部感染，如腹腔、妇科、手术创口、皮肤软组织、肺、胸腔等部位感染以及败血症、肠道或泌尿生殖道毛滴虫病、梨形鞭毛虫病以及肠道和肝阿米巴病。 

发明内容

本发明提供能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度以及释药规律更具重现性和一致性并能降低进食影响、实现分割服用的一种替硝唑口服制剂，特别的一种替硝唑控释制剂及其制备方法。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种替硝唑口服制剂，该口服制剂为由控释替硝唑组分制成的控释微丸和普通颗粒组分按处方比例混合制备而成； 

上述替硝唑口服制剂组分中替硝唑与普通替硝唑组分中替硝唑质量比为60∶40～75∶25； 

上述控释替硝唑组分按质量百分比计，替硝唑为69.4％、填充剂为14.2％、表面活性剂为0.35％、pH调节剂为1.5％、粘合剂为0.5％、隔离层包衣材料为0.9％、控释包衣材料为8.3％、致孔剂为0.3％、增塑剂为0％、保护层包衣材料为1.4％、抗粘剂为3.1％； 

上述普通颗粒替硝唑组分按质量百分比计，替硝唑为44.0％、填充剂为48.8％、表面活性剂为0.6％、pH调节剂为2.1％、崩解剂为4.2％、润滑剂为0.3％。 

为优化上述技术方案，采取的措施还包括： 

上述的替硝唑控释制剂，由控释替硝唑组分制成的控释微丸和普通颗粒替硝唑组分质量比为35∶65～50∶50。 

上述的控释替硝唑组分，所述的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或一种以上的混合； 

所述的表面活性剂为双苯甲醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合； 

所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合； 

所述的粘合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素中的一种或一种以上的混合； 

所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合； 

所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合； 

所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合； 

所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合； 

所述的保护层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上混合； 

所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。 

上述的普通颗粒替硝唑组分，所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合； 

所述的表面活性剂为双苯甲醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合； 

所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合； 

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合； 

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上混合。 

上述的替硝唑控释制剂，控释微丸的直径为200μm～800μm，优选控释微丸的直径为300μm～700μm，更优选控释微丸的直径为400μm～600μm；普通颗粒替硝唑组分中至少65％的粉末混合物粒度为100μm～300μm，优选至少80％的粉末混合物粒度为100μm～300μm。 

本发明还提供了一种替硝唑控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤： 

1)、按控释替硝唑组分质量百分比计，将替硝唑为69.4％、填充剂为14.2％、表面活性剂为0.35％、pH调节剂为1.5％、粘合剂为0.5％混合均匀，加适量水制备软材； 

2)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的1)制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用； 

3)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料、保护层包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层、保护层包衣得替硝唑控释微丸； 

4)、按普通颗粒替硝唑组分质量百分比计，称取替硝唑为44.0％、填充剂为48.8％、表面活性剂为0.6％、pH调节剂为2.1％、崩解剂为4.2％、润滑剂为0.3％，加入替硝唑控释微丸，混合均匀，压制成片，任选用美观片剂薄膜包衣剂对片剂进行薄膜包衣，即得替硝唑控释制剂。 

与现有技术相比，本发明的替硝唑控释制剂为由控释替硝唑组分制成的控释微丸和普通颗粒替硝唑组分按处方比例混合压制而成的片剂，控释替硝唑组分中替硝唑与普通颗粒替硝唑组分中替硝唑质量比为60∶40～75∶25；在pH5.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25％。并且该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能能更快达到有效血药浓度，且能降低进食影响，实现分割服用。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。 

实施例1： 

(1)控释替硝唑微丸处方 

(2)普通替硝唑微丸处方 

组分功能 组分名称 用量(g) 主药 替硝唑 315 填充剂 淀粉乳糖复合物 200 填充剂 预胶化淀粉 150 表面活性剂 辛烷磺酸钠 4 pH调节剂 苹果酸 15 崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20 崩解剂 微粉硅胶 10 润滑剂 硬脂酸镁 2.5

制备片剂混合处方量 

组分名称 用量(g) 控释替硝唑微丸 509.4 普通替硝唑微丸 487.2 共计 996.6

压制成1000片。 

按以上处方具体制备方法： 

1)、按控释替硝唑微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材； 

2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用； 

3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀； 

4)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层； 

4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层； 

5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层； 

6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释替硝唑微丸； 

7)、按普通颗粒替硝唑组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释替硝唑微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得替硝唑控释制剂。 

采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，测定释放度，结果如下： 

时间(h) 0.25 2 4 6 8 12 释放度(％) 40.9 67.3 82.6 89.5 93.5 98.6

本发明的控释制剂为多单元制剂，在pH5.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25％。该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度，且能降低进食影响，实现分割服用。 

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

实施例2： 

控释替硝唑微丸处方 

制备1000g微丸，压制成1000片。 

按以上处方具体制各方法： 

1)、按控释替硝唑微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材； 

2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用； 

3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀； 

4)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层； 

4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层； 

5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层； 

6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释替硝唑微丸； 

7)、压片，包薄膜衣，即得替硝唑控释制剂。 

实施例3： 

以下通过试验来验证本发明的有益效果： 

试验验证：替硝唑口服制剂实施例1与实施例2和3体外释放度对比。 

采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，在指定时间点取样，用高效液相色谱仪进行测定，分别测定替硝唑口服制剂实施例1与实施例2和3体外释放度。结果见如下的表格。 

时间(h) 0.25 2 4 6 8 12 实施例1释放度(％) 40.9 67.3 82.6 89.5 93.5 98.6 实施例2释放度(％) 12.8 34.3 67.5 89.4 94.9 98.3

结果表明：本发明的替硝唑口服制剂实施例1的药物在15分钟内的释放度不低于25％，而，替硝唑口服制剂实施例2的药物在15分钟内的释放度均低于10％，释放也不平稳。