3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用

摘要

本发明属于药物化学及有机合成领域，特别涉及3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用。本发明所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物具有通式I所示的结构，其中优选N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺。本发明也公开了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的合成方法，其合成工艺简单。本发明还公开了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物在制备抗癌药物中的应用，其具有高效的抗癌活性。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学及有机合成领域，特别涉及3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用。 

背景技术

癌症是危害人类健康和生命的主要疾病之一，据世界卫生组织预测，全世界癌症死亡人数到2030年将超过1310万。因此，开发新型有效的抗癌药物依然是科学家们研究的热点。 

肿瘤组织和正常组织的一个根本性的区别在于，癌细胞利用有氧糖酵解进行能量代谢，而正常细胞则通过氧化磷酸化提供能量（Warburg O,et al.J Gen Physiol,1927,8:519-530）。虽然Warburg等人很早就注意到癌症的这个特点，然而，由于癌基因的发现并逐渐成为人们研究的热点，癌细胞的能量代谢变化并没有引起人们足够的重视。一直以来人们都认为癌细胞中致癌基因的活化与抑癌基因的失活的作用是调节细胞周期、维持增殖信号，同时帮助癌细胞逃避生长抑制或凋亡的信号。近年来的研究却显示，癌基因变异的主要功能是进行癌细胞的能量代谢重编程。进一步的研究发现，癌症相关的能量代谢重编程普遍存在于各种癌细胞中，有利于癌细胞在肿瘤特殊的微环境中生存、增殖和转移。因此，癌细胞能量代谢重编程的特点逐渐被认同为癌症的核心标志之一（Hanahan D,Weinberg R A.Cell,2011,144:646-674）。 

癌细胞的能量代谢重编程最重要的一个特征是以有氧糖酵解的方式进行糖代谢，也是这个原因，在过去相当长的一段时间里，人们把癌细胞的能量代谢 等同为有氧糖酵解。丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）是有氧糖酵解的一个主要调节蛋白。PDK通过磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH），使PDH失活。糖酵解产生的丙酮酸因缺少PDH的作用而不能有效的进入线粒体，从而抑制线粒体的正常呼吸作用。在癌细胞中，PDK过度活化，丙酮酸只能通过乳酸脱氢酶（LDH）的作用变成乳酸，从而推动有氧糖酵解，有利于癌细胞的生长。Chen和Kang等人发现，PDK1被线粒体中多种酪氨酸激酶磷酸化而活化，进而使PDH磷酸化而失活，促进癌细胞的有氧糖酵解与肿瘤生长。在癌细胞中表达缺乏磷酸化功能的PDK突变体，可以增加线粒体的氧化磷酸化，减少癌细胞增殖并且抑制异种移植裸鼠的肿瘤生长（Kang S,Chen J,et al.Mol Cell,2011,44:864-877）。 

二氯乙酸钠(DCA)是一个经典的PDK抑制剂，DCA通过抑制PDK的活性，使PDH恢复活性。丙酮酸在PDH作用下转化为乙酰辅酶A，并进入线粒体启动柠檬酸循环。在氧化磷酸化过程中，柠檬酸循环产生的NADH与电子传递链(ETC)的复合物I作用，生成活性氧(ROS)。ROS抑制H⁺的流出，降低线粒体膜电势，使电压和氧化还原敏感的线粒体通透性转换孔(MTP)打开，并释放细胞色素C(Cyt C)、凋亡诱导因子(AIF)等促凋亡蛋白因子到细胞核中，诱导癌细胞凋亡。Cyt C与H₂O₂的释放能增加氧化还原敏感的钾离子通道Kv1.5的表达。钾离子流出的增加降低[K⁺]_i对caspase的紧张性抑制，进一步促进癌细胞的凋亡。基于这样的机理，Michelakis等人最先在体外实验中发现DCA能够诱导癌细胞凋亡，而对正常细胞没有影响。此外，DCA还能在A549异种移植裸鼠肿瘤模型的体内实验中抑制肿瘤的生长(Bonnet S,et al.Cancer Cell,2007,11:37-51)。 

鉴于DCA具有良好的体内体外抗癌活性，而且使用安全，人们对DCA的 抗癌效果进行了进一步的深入研究。并且发现DCA在肿瘤治疗中具有很好的应用前景。从发现DCA的抗癌活性到现在短短几年间，人们已经对其进行了临床前实验与多次临床I/II期实验。2009年，人们首次完成了DCA对患有多形性成胶质细胞瘤病人的正式临床实验，结果显示DCA有很好的血脑屏障穿透能力，对这种癌症有较好的治疗效果(Michelakis E D,et al.Sci Transl Med,2010,2:31ra34)。 

PDK的作用机理以及其抑制剂DCA良好的抗癌效果表明了以PDK为靶点的抗癌策略是可行的选择性杀死癌细胞的方法。目前，人们已经发现了许多不同结构类型的PDK抑制剂，包括α-氯代羰基结构化合物，萜类化合物，(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺类化合物及其他结构类型的化合物。其中(R)-N-苯基-2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺类化合物具有非常好的PDK抑制活性（Aicher T D,et al.J Med Chem,1999,42:2741-2746；Aicher T D,et al.J Med Chem,2000,43:236-249；Bebernitz G R,et al.J Med Chem,2000,43:2248-2257；Hiromasa Y,et al.Biochemistry,2008,47:2312-2324；Mayers R M,et al.Biochem Soc Trans,2003,31:1165-1167；Morrell J A,et al.Biochem Soc Trans,2003,31:1168-1170；Mayers R M,et al.Biochem Soc Trans,2005,33:367-370），如Nov3r与AZD7545，其IC₅₀值在nM级别。相比之下，DCA的PDK抑制活性很低，然而，除了DCA外，其他的PDK抑制剂都没有相应的抗癌活性测试报道。基于相同的作用机理，我们推测2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺类PDK抑制剂与DCA一样，具有良好的抗癌活性。因此，本发明对这些化合物进行结构修饰，合成了一系列3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，并进行抗癌活性测试。 

发明内容

本发明的第一个目的在于提供3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，该类化合物具有良好的抗癌活性。 

本发明的第二个目的在于提供一种制备上述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的方法。 

本发明的第三个目的在于提供上述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的通式为： 

其中R¹为-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO₂，-NO，-N₃，-NH₂，-NH-NH₂，-SO₃H，-SOCH₃，-SOCF₃，-SO₂CH₃，-SO₂F，-SO₂CF₃，-SO₂CF₂CF₃，-CF₃，-CF₂CF₃，-SCF₃，-SCF₂CF₃，SO₃F，-OCF₃，-OCF₂CF₃，C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₁-C₆的卤代烷基，C₁-C₆的卤代烯基，C₁-C₆的卤代炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-OR⁶，其中，R⁶为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，羟基取代的C₃-C₈环烷基，羟基取代的C₃-C₈环烯基，羟基取代的C₃-C₈环炔基，羟基取代的C₃-C₈卤代环烷基，羟基取代的C₃-C₈卤代环烯基和羟基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-NR⁷R⁸，其中，R⁷和R⁸相同或不同，分别为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆ 的烯基，C₁-C₆的炔基，氨基取代的C₃-C₈环烷基，氨基取代的C₃-C₈环烯基，氨基取代的C₃-C₈环炔基，氨基取代的C₃-C₈卤代环烷基，氨基取代的C₃-C₈卤代环烯基和氨基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-SR⁹，其中，R⁹为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，巯基取代的C₃-C₈环烷基，巯基取代的C₃-C₈环烯基，巯基取代的C₃-C₈环炔基，巯基取代的C₃-C₈卤代环烷基，巯基取代的C₃-C₈卤代环烯基和巯基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为甲硫基取代的C₁-C₆烷基，甲硫基取代的C₁-C₆烯基，甲硫基取代的C₁-C₆炔基，甲硫基取代的C₃-C₈环烷基，甲硫基取代的C₃-C₈环烯基，甲硫基取代的C₃-C₈环炔基，甲硫基取代的C₃-C₈卤代环烷基，甲硫基取代的C₃-C₈卤代环烯基和甲硫基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为CN取代的C₁-C₆烷基，CN取代的C₁-C₆烯基，CN取代的C₁-C₆炔基，氰基取代的C₃-C₈环烷基，氰基取代的C₃-C₈环烯基，氰基取代的C₃-C₈环炔基，氰基取代的C₃-C₈卤代环烷基，氰基取代的C₃-C₈卤代环烯基和氰基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-ArR¹⁰，其中，R¹⁰为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，芳环取代的C₃-C₈环烷基，芳环取代的C₃-C₈环烯基，芳环取代的C₃-C₈环炔基，芳环取代的C₃-C₈卤代环烷基，芳环取代的C₃-C₈卤代环烯基和芳环取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-COOR¹¹，其中，R¹¹为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基；-COOH取代的C₃-C₈环烷基，-COOH取代的C₃-C₈环烯基，-COOH取代的C₃-C₈环炔基，-COOH取代的C₃-C₈卤代环烷基，-COOH取代的C₃-C₈卤代环烯基和 -COOH取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-COR¹²，其中，R¹²为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基；-OCOH取代的C₃-C₈环烷基，-OCOH取代的C₃-C₈环烯基和-OCOH取代的C₃-C₈环炔基中的一种； 

或R¹为O=取代的C₁-C₆烷基，O=取代的C₁-C₆烯基，O=取代的C₁-C₆炔基，O=取代的C₃-C₈环烷基，O=取代的C₃-C₈环烯基，O=取代的C₃-C₈环炔基，O=取代的C₃-C₈卤代环烷基，O=取代的C₃-C₈卤代环烯基，O=取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为S=取代的C₁-C₆的烷基，S=取代的C₁-C₆的烯基，S=取代的C₁-C₆的炔基，S=取代的C₃-C₈环烷基，S=取代的C₃-C₈环烯基，S=取代的C₃-C₈环炔基，S=取代的C₃-C₈卤代环烷基，S=取代的C₃-C₈卤代环烯基和S=取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-NO₂取代的C₁-C₆烷基，-NO₂取代的C₁-C₆烯基，-NO₂取代的C₁-C₆炔基，-NO₂取代的C₃-C₈环烷基，-NO₂取代的C₃-C₈环烯基，-NO₂取代的C₃-C₈环炔基，-NO₂取代的C₃-C₈卤代环烷基，-NO₂取代的C₃-C₈卤代环烯基和-NO₂取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-NO取代的C₁-C₆烷基，-NO取代的C₁-C₆烯基，-NO取代的C₁-C₆炔基，-NO取代的C₃-C₈环烷基，-NO取代的C₃-C₈环烯基，-NO取代的C₃-C₈环炔基，-NO取代的C₃-C₈卤代环烷基，-NO取代的C₃-C₈卤代环烯基和-NO取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-N₃取代的C₁-C₆烷基，-N₃取代的C₁-C₆烯基，-N₃取代的C₁-C₆炔基，-N₃取代的C₃-C₈环烷基，-N₃取代的C₃-C₈环烯基，-N₃取代的C₃-C₈环炔基， -N₃取代的C₃-C₈卤代环烷基，-N₃取代的C₃-C₈卤代环烯基和-N₃取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-SO₃H取代的C₁-C₆烷基，-SO₃H取代的C₁-C₆烯基，-SO₃H取代的C₁-C₆炔基，-SO₃H取代的C₃-C₈环烷基，-SO₃H取代的C₃-C₈环烯基，-SO₃H取代的C₃-C₈环炔基，-SO₃H取代的C₃-C₈卤代环烷基，-SO₃H取代的C₃-C₈卤代环烯基和-SO₃H取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-SO₃F取代的C₁-C₆烷基，-SO₃F取代的C₁-C₆烯基，-SO₃F取代的C₁-C₆炔基，-SO₃F取代的C₃-C₈环烷基，-SO₃F取代的C₃-C₈环烯基，-SO₃F取代的C₃-C₈环炔基，-SO₃F取代的C₃-C₈卤代环烷基，-SO₃F取代的C₃-C₈卤代环烯基和-SO₃F取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹为-NH-NHR¹³，其中，R¹³为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

或R¹为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中任意C-C键之间插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N=N-，-CH=N-，-PH-，-(C=O)-，-(S=O)-，-SO₂-，-(PH=O)-，-(C=O)NH-，-S-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-O-，-N=CH-S-，-NH(C=O)-，-SO₂NH-，-NHSO₂-，-(PH=O)NH-，-NH(PH=O)-，-(C=O)NHNH-，-NHNH(C=O)-，-SO₂NHNH-，-NHNHSO₂-，-(PH=O)NHNH-，-NHNH(PH=O)-，-(C=O)O-，-O(C=O)-，-O(C=O)O-，-SO₂-O-，-O-SO₂-，-(S=O)-O-，-O(S=O)-，-(PH=O)-O-，-O-(PH=O)-或-O-(PH=O)O-基团中的一种； 

或R¹为 

或者

其中，所述X为-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N=N-，-CH=N-，-PH-，-CO-，-SO-，-SO₂-，-PH(=O)-，-(C=O)NH-，-NH(C=O)-，-SO₂NH-，-NHSO₂-，-SONH-，-NHSO-，-(PH=O)NH-，-NH(PH=O)-，-(C=O)NHNH-，-NHNH(C=O)-，-SO₂NHNH-，-NHNHSO₂-，-SONHNH-，-NHNHSO-，-(PH=O)NHNH-，-NHNH(PH=O)-，-(C=O)O-，-O(C=O)-，-O(C=O)O-，-SO₂-O-，-O-SO₂-，-(S=O)-O-，-O(S=O)-，-(PH=O)-O-，-O-(PH=O)-，-O-(PH=O)O-，-S-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-O-，-N=CH-S-，C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₁-C₆的卤代烷基，C₁-C₆的卤代烯基，C₁-C₆的卤代炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基，C₃-C₈的卤代环炔基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₁-C₆烷基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₁-C₆烯基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₁-C₆炔基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₃-C₈环烷基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₃-C₈环烯基，羟基、氨基、巯基、氰基或芳环取代的C₃-C₈环炔基，羟基、氨基或巯基取代的C₃-C₈卤代环烷基，羟基、氨基或巯基取代的C₃-C₈卤代环烯基和羟基、氨基或巯基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

所述R¹⁴为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₁-C₆的卤代烷基，C₁-C₆的卤代烯基和C₁-C₆的卤代炔基中的一种； 

或R¹⁴为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈ 的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₁-C₆的卤代烷基，C₁-C₆的卤代烯基和C₁-C₆的卤代炔基中任意C-C键之间插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N=N-，-CH=N-，-PH-，-(C=O)-，-(S=O)-，-SO₂-，-(PH=O)-，-(C=O)NH-，-S-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-O-，-N=CH-S-，-NH(C=O)-，-SO₂NH-，-NHSO₂-，-(PH=O)NH-，-NH(PH=O)-，-(C=O)NHNH-，-NHNH(C=O)-，-SO₂NHNH-，-NHNHSO₂-，-(PH=O)NHNH-，-NHNH(PH=O)-，-(C=O)O-，-O(C=O)-，-O(C=O)O-，-SO₂-O-，-O-SO₂-，-(S=O)-O-，-O(S=O)-，-(PH=O)-O-，-O-(PH=O)-或-O-(PH=O)O-基团中的一种； 

或R¹⁴为-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO₂，-NO，-N₃，-NH₂，-NH-NH₂，-SO₃H，-SOCH₃，-SOCF₃，-SO₂CH₃，-SO₂CF₃，-CF₃，SO₃F，-S-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-O-和-N=CH-S-中的一种； 

或R¹⁴为OR²⁴，其中，R²⁴为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，羟基取代的C₃-C₈环烷基，羟基取代的C₃-C₈环烯基，羟基取代的C₃-C₈环炔基，羟基取代的C₃-C₈卤代环烷基，羟基取代的C₃-C₈卤代环烯基和羟基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹⁴为NR²⁵R²⁶，其中，R²⁵和R²⁶相同或不同，分别为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，氨基取代的C₃-C₈环烷基，氨基取代的C₃-C₈环烯基，氨基取代的C₃-C₈环炔基，氨基取代的C₃-C₈卤代环烷基，氨基取代的C₃-C₈卤代环烯基和氨基取代的C₃-C₈卤代环炔基中的一种； 

或R¹⁴为SR²⁷，其中，R²⁷为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

或R¹⁴为COOR²⁸，其中，R²⁸为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

或R¹⁴为COR²⁹，其中，R²⁹为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

或者R¹⁴为-NH-NHR³⁰，其中，R³⁰为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

所述R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²和R²³相同或不同，均分别从R¹⁴定义的基团中任选一种； 

或R¹为-Y-R³¹，其中，Y为-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N=N-，-CH=N-，-PH-，-(C=O)-，-(S=O)-，-SO₂-，-(PH=O)-，-(C=O)NH-，-S-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-O-，-N=CH-S-，-NH(C=O)-，-SO₂NH-，-NHSO₂-，-(PH=O)NH-，-NH(PH=O)-，-(C=O)NHNH-，-NHNH(C=O)-，-SO₂NHNH-，-NHNHSO₂-，-(PH=O)NHNH-，-NHNH(PH=O)-，-(C=O)O-，-O(C=O)-，-O(C=O)O-，-SO₂-O-，-O-SO₂-，-(S=O)-O-，-O(S=O)-，-(PH=O)-O-，-O-(PH=O)-，-O-(PH=O)O-，-S-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-O-和-N=CH-S-中的一种； 

所述R³¹为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₁-C₆的卤代烷基，C₁-C₆的卤代烯基，C₁-C₆的卤代炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

或R³¹为C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₁-C₆的卤代烷基，C₁-C₆的卤代烯基，C₁-C₆的卤代炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基和C₃-C₈的卤代环炔基中任意C-C键之间插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N=N-，-CH=N-，-PH-，-(C=O)-，-(S=O)-，-SO₂-，-(PH=O)-，-(C=O)NH-，-S-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-O-，-N=CH-S-，-NH(C=O)-，-SO₂NH-，-NHSO₂-，-(PH=O)NH-，-NH(PH=O)-，-(C=O)NHNH-，-NHNH(C=O)-，-SO₂NHNH-，-NHNHSO₂-，-(PH=O)NHNH-，-NHNH(PH=O)-，-(C=O)O-，-O(C=O)-，-O(C=O)O-，-SO₂-O-，-O-SO₂-，-(S=O)-O-，-O(S=O)-，-(PH=O)-O-，-O-(PH=O)-或-O-(PH=O)O-基团中的一种； 

或R¹为-S-R³²，-SO-R³³，-SO₂-R³⁴，-O-R³⁵，-O(C=O)-R³⁶和-(C=O)O-R³⁷中的一种； 

所述R³²为-CF₃，-CF₂CF₃，C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，C₃-C₈的环烷基，C₃-C₈的环烯基，C₃-C₈的环炔基，C₁-C₆的卤代烷基，C₁-C₆的卤代烯基，C₁-C₆的卤代炔基，C₃-C₈的卤代环烷基，C₃-C₈的卤代环烯基，C₃-C₈的卤代环炔基中的一种； 

所述R³³，R³⁴，R³⁵，R³⁶，R³⁷分别与R³²相同或不同，均分别从R³²定义的基团中任选一种； 

所述R²，R³，R⁴，R⁵分别与R¹相同或不同，均分别从R¹定义的基团中任选一种。 

所述C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烯基，C₁-C₆的炔基，分别为直链或支链结构。 

所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物为3-氯-N-(4-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3- 甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-溴苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-溴苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-羟基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-羟基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氨基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氨基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲基硫代苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-三氟甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氰基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-炔基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲氧基羰基硫代苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲基硫代 苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氯-4-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3,5,-二氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-噻唑基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，N-(4-(5-氨基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺，3-氯-N-(2-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-溴苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-羟基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-三氟甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲基硫代苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲基-4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺和3-氯-N-(2-氟-5-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺中的一种。 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制备方法，所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物通过以下方法A或方法B来合成，具体方法如下： 

A.3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取 代衍生物的合成： 

将N-(3-氯-4-羧基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺溶于足量干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-二甲氨基吡啶，EDC·HCl，混合物搅拌均匀后，加入间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物，其中，N-(3-氯-4-羧基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺、4-二甲氨基吡啶、EDC·HCl、间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物的摩尔比为1：（2.8-5.2）：（1.5-2.5）：（0.9-1.9）；反应液在室温搅拌至薄层色谱法显示反应完成；将反应液浓缩，用乙酸乙酯与浓度为1mol/L的盐酸的混合溶液萃取，萃取后所得水层用乙酸乙酯萃取一次或多次；合并所得有机相，依次用浓度为1mol/L的盐酸，浓度为1mol/L的碳酸氢钠溶液，饱和食盐水清洗；有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除硫酸钠，将滤液蒸干；剩余物用二氯甲烷或甲醇为洗脱剂，经柱色谱分离得目标化合物； 

使用不同的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物，通过此方法得到符合通式I结构的不同的3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取代衍生物； 

B.3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物的合成： 

在0℃下，将3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物与三乙胺溶于足量二氯甲烷中，再滴加加入3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液；其中，3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物、三乙胺、3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的摩尔比为1：（2.5-4.0）：（1.0-1.9）；滴加完毕后，自然升温 至室温，反应过程用薄层色谱法监测；反应结束后，将反应溶剂蒸干；往残余物中加入甲醇与浓度为2mol/L的盐酸的混合溶液，搅拌过夜；加入去离子水将反应液稀释，浓缩得到稠状物；然后用乙醚萃取一次或多次；有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除硫酸钠，并将滤液蒸干，剩余物用二氯甲烷或甲醇为洗脱剂，经柱色谱分离得目标产物； 

使用不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物，通过此方法得到符合通式I结构的不同的3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物。 

方法A中所述间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对氟苯胺、间甲基苯胺、对甲苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、对溴苯胺、对碘苯胺、苯胺、间氟苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、间溴苯胺、间碘苯胺、间羟基苯胺、对羟基苯胺、间苯二胺、对苯二胺、间三氟甲氧基苯胺、对三氟甲氧基苯胺、间甲硫基苯胺、间三氟甲基苯胺、对三氟甲基苯胺、间氰基苯胺、间炔基苯胺、间氨基苯甲酸甲酯、对三氟甲硫基苯胺、3,3'-二氨基二苯砜、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-碘苯胺、3,5-二氯苯胺、2-氨基噻唑和2-氨基噻唑中的一种。 

方法B中所述3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为3-氯-4-氨基-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-溴苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-碘苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基硫代苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基-5-氯苯基)苯甲酰胺和3-氯-4-氨基-N-(2-氟-5-氯苯基)苯甲酰胺中的一种。 

方法B中所述3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物通过以下方法合成： 

冰盐浴下，将N,N-二甲基甲酰胺溶于干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯，控制反应液的温度在0℃以下；滴加完毕后，将反应体系的温度缓慢升至室温，继续反应30min；用冰盐浴将反应体系的温度降到0℃以下，分多次加入3-氯-4-氨基苯甲酸，控制反应体系温度不超过0℃；加完后自然升温至室温，继续反应2h；接着用冰水浴将反应液温度降至0℃，滴加邻位取代苯胺的衍生物的二氯甲烷溶液，然后滴加N,N-二异丙基乙基胺；反应混合物自然升至室温，继续反应1h，薄层色谱法检测反应至邻位取代苯胺的衍生物反应完全；旋蒸除去溶剂；将剩余物溶于乙醇中，并加入乙二胺，将反应液加热回流，薄层色谱法检测反应进程；反应结束后，将反应液旋干，加入去离子水，过滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得到目标产物；反应中，3-氯-4-氨基苯甲酸与N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯、邻位取代苯胺的衍生物、N,N-二异丙基乙基胺、乙二胺的摩尔比为1：(1.9-2.2)：(1.8-2.1)：(0.9-1.3)：(2.9-3.5)：(4.1-5.0)； 

使用不同的邻位取代苯胺的衍生物，通过此方法得到不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺衍生物。 

所述邻位取代苯胺的衍生物为邻氟苯胺、邻氯苯胺、邻溴苯胺、邻碘苯胺、邻甲基苯胺、邻甲氧基苯胺、邻羟基苯胺、邻三氟甲氧基苯胺、邻甲硫基苯胺、2-甲基-5-氯苯胺和2-氟-5-氯苯胺中的一种。 

方法B中所述3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液通过以下方法来制备： 

在氩气保护下，将3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酸，干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶于适量二氯甲烷中，室温下搅拌30min；接着分多次加入六甲基二硅脲， 反应液在室温下搅拌4h-8h；过滤除去固体杂质，固体用二氯甲烷洗2次；接着用冰水浴将滤液的温度降至0℃，在氩气保护下滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，混合液在0℃下搅拌2h；缓慢升至室温，在室温下反应2h；过滤除去固体杂质，滤液直接用于下一步反应；反应中，3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酸与N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅脲、草酰氯的摩尔比为1：(0.010-0.055)：(1.1-1.5)：(1.1-1.5)。 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的应用，所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物用于制备抗癌药物。 

本发明的有益效果为： 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物具有良好的抗癌活性，并且合成工艺简单。 

具体实施方式

本发明提供了3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用，下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。 

实施例1-63为本发明化合物的制备。 

实施例1 

3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙氰的合成： 

冰浴冷却下，往500mL圆底烧瓶中加入NaCN（34.98g，715mmol），140mL去离子水，缓慢滴加三氟丙酮（72.7g，650mmol）。滴加完毕后接着加入175mL3mol/L硫酸，自然升至室温，搅拌过夜。得到的混合物用乙醚萃取(分3次，每次300mL)，合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸干溶剂，得到白色 固体80.45g，产率为89.0%。 

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(br,1H),1.71(q,J=0.7Hz,3H). 

实施例2 

3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酸的合成： 

3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙氰（5.00g，36mmol）缓慢滴加到5.9mL的浓硫酸中，通过控制滴加速度使温度保持在70-80摄氏度。滴加完毕后，升温至115-120摄氏度，反应15分钟，接着加入30mL去离子水，回流7小时。所得混合物用乙醚萃取（分3次，每次50mL），合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸干溶剂，得到白色固体4.15g，产率为72.9%。 

¹H NMR(300MHz,D₂O)δ1.58(s,3H);¹³C NMR(75MHz,D₂O)δ174.8,126.5(q,J=283.2Hz),77.5(q,J=29.4Hz),21.5;ESI-MS:157.2(M-H)^-. 

实施例3 

3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的合成： 

氩气保护下，将3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酸(4.50g，28.5mmol)，二氯甲烷（80mL），干燥的N,N-二甲基甲酰胺（0.056mL，0.72mmol，0.025equiv）加入到250mL三口瓶中，室温下搅拌30min。接着分批加入六甲基二硅脲(7.57g，37mmol，1.30equiv)，反应液在室温下搅拌4h-8h。过滤除去固体杂质（反应生成的脲），固体用二氯甲烷洗2次（每次30mL）。接着用冰水浴将滤液的温度降至0℃，氩气保护下滴加草酰氯(2.98mL，34.2mmol，1.20equiv)的9mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，混合液在0℃下搅拌2h。缓慢升至室温，在室温下反应2h。过滤除去固体杂质，滤液直接用于下一步反应。 

实施例4 

3-氯-4-氨基苯甲酸甲酯的合成： 

冰盐浴冷却下，往250mL圆底烧瓶中加入90mL干燥甲醇，逐滴加入24mL SOCl₂，控制滴加速度，使温度保持在0℃以下。滴加完毕后，继续反应30min。接着加入3-氯-4-氨基苯甲酸（5.13g，30mmol）。反应过程用薄层色谱法监测（石油醚：乙酸乙酯=4：1），待反应结束后，减压蒸馏除去未反应的甲醇和SOCl₂，得到白色固体5.51g，产率为99.1%。 

¹H NMR(300MHz,CHLOROFORM-D)δ7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),4.80(br,2H),3.86(s,3H);¹³C NMR(75MHz,CHLOROFORM-D)δ166.4,147.3,131.4,129.7,120.4,118.3,114.6,52.0;ESI-MS:186.5(M+H)⁺. 

实施例5 

N-(3-氯-4-甲氧羰基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺的合成： 

0℃下，3-氯-4-氨基苯甲酸甲酯（1.85g，10mmol)，三乙胺（4mL，29mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中，缓慢滴加前面制得的化合物3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯（10mmol）的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，反应液自然升温至室温，反应过程用薄层色谱法监测（石油醚：乙酸乙酯=4:1）。反应结束后，将反应溶剂蒸干。往残余物中加入甲醇（100mL）与2mol/L盐酸溶液（10mL），搅拌过夜。加入40mL去离子水将反应液稀释，浓缩至50mL。然后用乙醚萃取（分3次，每次20mL）。有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤并将滤液蒸干，剩余物用二氯甲烷为洗脱剂，经柱色谱分离得白色固体1.10g，产率为33.7%。 

¹H NMR(300MHz,CHLOROFORM-D)δ9.31(br,1H),8.51(d,J=8.6Hz,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),4.14(br,1H),3.93(s, 3H),1.78(s,3H)；ESI-MS：326.1(M+H)⁺. 

实施例6 

N-(3-氯-4-羧基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺的合成： 

N-(3-氯-4-甲氧羰基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺（6.50g，20mmol）的甲醇溶液（150mL）中，缓慢加入氢氧化钾水溶液（1.5mol/L）60mL，混合物在40℃下反应，反应过程用薄层色谱法监测（二氯甲烷）。待反应结束后，将混合物降温至0℃以下，缓慢加入2mol/L盐酸溶液（50mL，100mmol）。将混合液浓缩至60mL，用100mL去离子水稀释，过滤，滤饼用水洗多次，干燥后得到白色固体5.88g，产率为94.5%。 

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(br,1H),9.88(br,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),8.04(Hz,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),1.62(s,3H);ESI-MS：310.3(M-H)^-

实施例7 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取代衍生物的合成： 

将N-(3-氯-4-羧基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺(0.8mmol，1.0equiv)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺（5mL）中，依次加入4-二甲氨基吡啶(2.8mmol，3.5equiv)，EDC·HCl(1.6mmol2.0equiv)。混合物搅拌10min后，加入间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物(0.96mmol，1.2equiv)。反应液在室温搅拌至薄层色谱法显示反应完成。将反应液浓缩，用乙酸乙酯（15mL）与1mol/L盐酸溶液（15mL）萃取，所得水层用乙酸乙酯（分3次，每次10mL）萃取。 合并有机相，依次用浓度为1mol/L盐酸，浓度为1mol/L碳酸氢钠溶液，饱和食盐水清洗。有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除硫酸钠，将滤液蒸干。剩余物用二氯甲烷或甲醇为洗脱剂，经柱色谱分离得目标化合物。 

使用不同的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物（0.96mmol），通过上述方法可以得到不同的3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取代衍生物。 

实施例8 

3-氯-N-(4-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物1）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对氟苯胺，用量为0.96mmol；产率为15.5%；性状为白色固体；熔点为87℃-89℃，其他信息如表1所示。 

实施例9 

3-氯-N-(3-甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物2）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间甲基苯胺；用量为0.96mmol；产率为30.9%；性状：白色固体；熔点：152℃-154℃，其他信息如表1所示。 

实施例10 

3-氯-N-(4-甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物3）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对甲苯胺，用量为0.96mmol；产率为26.5%；性状为浅黄色固体；熔点为196℃-197℃，其他信息如表1所示。 

实施例11 

3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物4）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间甲氧基苯胺；用量为0.96mmol；产率为21.2%；性状为白色固体；熔点为76℃-78℃，其他信息如表1所示。 

实施例12 

3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物5）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对甲氧基苯胺；用量为0.96mmol；产率为39.6%；性状为白色固体；熔点为84℃-86℃，其他信息如表1所示。 

实施例13 

3-氯-N-(4-溴苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物6）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对溴苯胺；用量为0.96mmol；产率为15.9%；性状为白色固体；熔点为221℃-223℃，其他信息如表1所示。 

实施例14 

3-氯-N-(4-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物7）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对碘苯胺；用量为0.96mmol；产率为31.3%；性状为白色固体；熔点为234℃-236℃，其他信息如表1所示。 

实施例15 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物8）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为苯胺；用量为0.96mmol；产率为23.4%；性状为白色固体；熔点为210℃-211℃，其他信息如表1所示。 

实施例16 

3-氯-N-(3-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物9）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间氟苯胺；用量为0.96mmol；产率为20.6%；性状为白色固体；熔点为203℃-204℃，其他信息如表1所示。 

实施例17 

3-氯-N-(3-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物10）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间氯苯胺；用量为0.96mmol；产率为18.5%；性状为白色固体；熔点 为210℃-212℃，其他信息如表1所示。 

实施例18 

3-氯-N-(4-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物11）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对氯苯胺；用量为0.96mmol；产率为26.8%；性状为白色固体；熔点为192℃-194℃，其他信息如表1所示。 

实施例19 

3-氯-N-(3-溴苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物12）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间溴苯胺；用量为0.96mmol；产率为19.3%；性状为白色固体；熔点为206℃-208℃，其他信息如表1所示。 

实施例20 

3-氯-N-(3-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物13）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间碘苯胺；用量为0.96mmol；产率为17.9%；性状为白色固体；熔点为103℃-106℃，其他信息如表1所示。 

实施例21 

3-氯-N-(3-羟基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物14）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间羟基苯胺；用量为0.96mmol；产率为10.9%；性状为白色固体；熔点为86℃-88℃，其他信息如表1所示。 

实施例22 

3-氯-N-(4-羟基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物15）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对羟基苯胺；用量为0.96mmol；产率为15.6%；性状为黄色固体；熔点为194℃-195℃，其他信息如表1所示。 

实施例23 

3-氯-N-(3-氨基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物16）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间苯二胺；用量为0.96mmol；产率为12.3%；性状为黄色固体；熔点为82℃-84℃，其他信息如表1所示。 

实施例24 

3-氯-N-(4-氨基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物17）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对苯二胺；用量为0.96mmol；产率为8.9%；性状为黄色固体；熔点为107℃-109℃，其他信息如表1所示。 

实施例25 

3-氯-N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物18）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间三氟甲氧基苯胺；用量为0.96mmol；产率为11.2%；性状：白色固体；熔点为146℃-148℃，其他信息如表1所示。 

实施例26 

3-氯-N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物19）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对三氟甲氧基苯胺；用量为0.96mmol；产率为16.3%；性状为白色固体；熔点为176℃-178℃，其他信息如表1所示。 

实施例27 

3-氯-N-(3-甲基硫代苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物20）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间甲硫基苯胺；用量为0.96mmol；产率为15.8%；性状为白色固体；熔点为64℃-66℃，其他信息如表1所示。 

实施例28 

3-氯-N-(3-三氟甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物21）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间三氟甲基苯胺；用量为0.96mmol；产率为10.4%；性状为白色固体； 熔点为176℃-178℃，其他信息如表1所示。 

实施例29 

3-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物22）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对三氟甲基苯胺；用量为0.96mmol；产率为9.4%；性状为白色固体；熔点为215℃-217℃，其他信息如表1所示。 

实施例30 

3-氯-N-(3-氰基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物23）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间氰基苯胺；用量为0.96mmol；产率为24.1%；性状为白色固体；熔点为225℃-227℃，其他信息如表1所示。 

实施例31 

3-氯-N-(3-炔基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物24）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间炔基苯胺；用量为0.96mmol；产率为27.6%；性状为白色固体；熔点83℃-85℃，其他信息如表1所示。 

实施例32 

3-氯-N-(3-甲氧基羰基硫代苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物25）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为间氨基苯甲酸甲酯；用量为0.96mmol；产率为18.2%；性状为白色固体；熔点为101℃-104℃，其他信息如表1所示。 

实施例33 

3-氯-N-(4-三氟甲基硫代苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物26）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对三氟甲硫基苯胺；用量为0.96mmol；产率为14.9%；性状为浅黄色固体；熔点为194℃-196℃，其他信息如表1所示。 

实施例34 

N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物27）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为3,3'-二氨基二苯砜；用量为0.96mmol；产率为17.7%；性状为白色固体；熔点为130℃-132℃，其他信息如表1所示。 

实施例35 

3-氯-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物28）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为3-氯-4-甲基苯胺；用量为0.96mmol；产率为25.0%；性状为白色固体；熔点为203℃-205℃，其他信息如表1所示。 

实施例36 

3-氯-N-(3-氯-4-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物29）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为3-氯-4-碘苯胺；用量为0.96mmol；产率为28.6%；性状为白色固体；熔点为201℃-203℃，其他信息如表1所示。 

实施例37 

3-氯-N-(3,5-二氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物30）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为3,5-二氯苯胺；用量为0.96mmol；产率为24.0%；性状为白色固体；熔点为102℃-104℃，其他信息如表1所示。 

实施例38 

3-氯-N-(2-噻唑基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物31）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为2-氨基噻唑；用量为0.96mmol；产率为13.4%；性状为白色固体；熔点：198℃-200℃，其他信息如表1所示。 

实施例39 

N-(4-(5-氨基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺（化合物32）的合成： 

制备方法同实施例7，其中使用的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为2-氨基噻唑；用量为0.96mmol；产率为16.2%；性状为白色固体；熔 点为133℃-134℃，其他信息如表1所示。 

利用实施例8-39所示的方法，合成了化合物1-32共32个3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取代衍生物。其原料及产物的结构式，产率，氢谱、碳谱、质谱等数据如表1所示。 

表13-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取代衍生物的合成数据表 

实施例40 

3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物的合成： 

冰盐浴下，将N,N-二甲基甲酰胺（1.50g，20.5mmol，2.05equiv）溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，缓慢滴加草酰氯(2.52g，19.8mmol，1.98equiv)，控制反应液的温度在0℃以下。滴加完毕后，将反应体系的温度缓慢升至室温，继续反应30min。再次用冰盐浴将反应体系的温度降到0℃以下，分次加入3-氯-4-氨基苯甲酸(1.71g，10.0mmol，1.0equiv)，控制反应体系温度不超过0℃。加完后慢慢升温至室温，继续反应2h。接着用冰水浴将反应液温度降至0℃，滴加邻位取代苯胺的衍生物(10.0mmol，1.0equiv)的二氯甲烷（10mL）溶液，然后滴加N,N-二异丙基乙基胺(5.16g，31.0mmol，3.1equiv)。反应混合物自然升至室温，继续反应1h，薄层色谱法检测反应至邻位取代苯胺反应完全，旋蒸除去溶剂。将剩余物溶于乙醇（25mL）中，并加入乙二胺(2.70g，45.0mmol4.5equiv)，将反应液加热回流，薄层色谱法检测反应进程。反应结束后，将反应液 旋干，加入去离子水（50mL），过滤，滤饼用去离子水洗涤（分3次，每次5mL），干燥得到目标产物。 

使用不同的邻位取代苯胺的衍生物（10.0mmol），通过上述方法可以得到不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物。 

实施例41 

3-氯-4-氨基-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺（化合物33a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻氟苯胺；用量为10.0mmol；产率为95.2%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例42 

3-氯-4-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺（化合物34a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻氯苯胺；用量为10.0mmol；产率为73.3%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例43 

3-氯-4-氨基-N-(2-溴苯基)苯甲酰胺（化合物35a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻溴苯胺；用量为10.0mmol；产率为70.2%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例44 

3-氯-4-氨基-N-(2-碘苯基)苯甲酰胺（化合物36a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻碘苯胺；用量为10.0mmol；产率为62.7%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例45 

3-氯-4-氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺（化合物37a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻甲基苯胺；用量为10.0mmol；产率为81.7%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例46 

3-氯-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺（化合物38a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻甲氧基苯胺；用量为10.0mmol；产率为55.0%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例47 

3-氯-4-氨基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺（化合物39a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻羟基苯胺；用量为10.0mmol；产率为80.2%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例48 

3-氯-4-氨基-N-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺（化合物40a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻三氟甲氧基苯胺；用量为10.0mmol；产率为34.9%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例49 

3-氯-4-氨基-N-(2-甲基硫代苯基)苯甲酰胺（化合物41a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为邻甲硫基苯胺；用量为10.0mmol；产率为47.8%；性状为浅黄色固体；其他信息如表2所示。 

实施例50 

3-氯-4-氨基-N-(2-甲基-5-氯苯基)苯甲酰胺（化合物42a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为2-甲基-5-氯苯 胺；用量为10.0mmol；产率为52.9%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

实施例51 

3-氯-4-氨基-N-(2-氟-5-氯苯基)苯甲酰胺（化合物43a）的合成： 

制备方法同实施例40，其中使用的邻位取代苯胺的衍生物为2-氟-5-氯苯胺；用量为10.0mmol；产率为49.3%；性状为白色固体；其他信息如表2所示。 

利用实施例41-51所示的方法，合成了化合物33a-43a共11个3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物。合成所用的原料、产物的结构式，产率，氢谱数据如表2所示。 

表23-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺衍生物及其原料、产率、氢谱数据表 

实施例52 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物的合成： 

在0℃下，将3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物（化合物33a-43a，10mmol，1.0equiv)，三乙胺（29mmol，2.9equiv）溶于二氯甲烷溶液（20mL）中，缓慢滴加3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯（10mmol，1.0equiv） 的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，自然升温至室温，反应过程用薄层色谱法监测。反应结束后，将反应溶剂蒸干。往残余物中加入甲醇（100mL）与浓度为2mol/L的盐酸溶液（10mL），搅拌过夜。加入去离子水（40mL）将反应液稀释，浓缩得到稠状物。然后用乙醚（分3次，每次20mL）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤并将滤液蒸干，剩余物用二氯甲烷或甲醇为洗脱剂，经柱色谱分离得目标产物。 

使用不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物（10mmol），通过上述方法可以得到不同的3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物。 

实施例53 

3-氯-N-(2-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物33）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物33a；用量为10mmol；产率为39.4%；性状为白色固体；熔点为194℃-195℃，其他信息如表3所示。 

实施例54 

3-氯-N-(2-氯苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物34）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物34a；用量为10mmol；产率为30.1%；性状为浅黄色固体；熔点为220℃-222℃，其他信息如表3所示。 

实施例55 

3-氯-N-(2-溴苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物35）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物35a；用量为10mmol；产率为25.8%；性状为黄色固体；熔点为212℃-214℃，其他信息如表3所示。 

实施例56 

3-氯-N-(2-碘苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物36）的合成。 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物36a；用量为10mmol；产率为29.6%；性状为黄色固体；熔点为193℃-195℃，其他信息如表3所示。 

实施例57 

3-氯-N-(2-甲基苯基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物37）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物37a；用量为10mmol；产率为40.8%；性状为黄色固体；熔点为220℃-224℃，其他信息如表3所示。 

实施例58 

3-氯-N-(2-甲氧基苯胺)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物38）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物38a；用量为10mmol；产率为38.4%；性状为黄色固体；熔点为191℃-192 ℃，其他信息如表3所示。 

实施例59 

3-氯-N-(2-羟基苯胺)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物39）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物39a；用量为10mmol；产率为55.0%；性状为浅黄色固体；熔点为174℃-176℃，其他信息如表3所示。 

实施例60 

3-氯-N-(2-三氟甲氧基苯胺)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物40）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物40a；用量为10mmol；产率为25.9%；性状为黄色固体；熔点为67℃-69℃，其他信息如表3所示。 

实施例61 

3-氯-N-(2-甲基硫代苯胺)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物41）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物41a；用量为10mmol；产率为33.6%；性状为黄色固体；熔点为67℃-69℃，其他信息如表3所示。 

实施例62 

3-氯-N-(2-甲基-4-氯苯胺)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物42）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物42a；用量为10mmol；产率为23.5%；性状为浅黄色固体；熔点为174℃-175℃，其他信息如表3所示。 

实施例63 

3-氯-N-(2-氟-5-氯苯胺)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物43）的合成： 

制备方法同实施例52，其中使用的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为化合物43a；用量为10mmol；产率为16.3%；性状为黄色固体；熔点为207℃-209℃，其他信息如表3所示。 

利用实施例53-63所示的方法，合成了化合物33-43共11个3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物。其原料及产物的结构式，产率，氢谱、碳谱、质谱等数据如表3所示。 

表33-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物的合成数据表 

实施例64 

实施例64为本发明3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的抗癌活性实验。 

3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物对3种癌细胞株的抑制活性测定： 

本实施例对本发明的43个3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物进行抗肿瘤活性的测定。测试中使用的细胞株有：人口腔表皮癌细胞株（KB-3-1）、人大细胞肺癌细胞株（H460）和人非小细胞肺癌细胞株（A549）。活性测试采用常规的溴化四氮唑蓝（MTT）法进行测定，该方法的检测原理是：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶性的蓝紫色结晶物甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。 

1）材料：本实验中采用的细胞株以及试剂如下表4所示。三联液的配制方法：取适量的十二烷基硫酸钠（SDS，分析纯），异丁醇（分析纯），盐酸溶液（盐 酸质量分数为36.5%）溶于蒸馏水中，使SDS的浓度为20%，异丁醇的浓度为10%，HCl的浓度为0.024mol/L，室温下保存。 

2）实验方法 

细胞培养：表4中的三种细胞株置于恒温37℃，CO₂体积分数为5%的培养箱中，用含质量分数10%的胎牛血清（FBS）的DMEM培养基培养。 

细胞处理：通过胰酶消化法收集细胞，并用DMEM培养基使之悬浮并计数，最终将细胞浓度稀释为2.5×10⁴/mL。 

细胞接种：取上述细胞悬液接种到96孔板上，每孔180μl。 

受试化合物的配制：先用二甲基亚砜将待测化合物配制成浓度为0.1mol/L的储存液，然后根据测试的不同需要稀释成不同的浓度。 

加入受试化合物：待细胞孵育24h后，用不同浓度的待测化合物处理，每孔20μl。 

结果测定：待测化合物与细胞作用68h后，往96孔板中加入浓度为2mg/mL的MTT溶液，每孔20μl。置于恒温37℃，CO₂质量分数为5%的培养箱中孵育4h，让存活的细胞将黄色的MTT变为深蓝色的晶体。弃去培养基，每孔加入100μl二甲基亚砜溶解结晶，用570nm波长检测吸光度值。IC₅₀值通过存活曲线用Bliss法计算得到。 

表4MTT法测试所用的实验细胞及试剂表 

利用实施例64所示的方法，我们得到了合成的3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的抗癌活性数据，结果如表5所示。由表5中的数据，我们可以看到部分测试化合物具有良好的抗癌活性，其中优选N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物27）。 

表53-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺衍生物对癌细胞株的抗癌活性数据表 

注：IC₅₀是半数有效抑制浓度；“-”是该化合物没有进行测试。表中编号与表1、表3一致。