含有雷美替胺和共聚维酮的片剂

摘要

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种含有雷美替胺和共聚维酮的片剂，通过在处方中添加共聚维酮，解决了现有技术中雷美替胺的生物利用度低的问题。本发明的片剂可根据用于制剂的常用方法，通过将雷美替胺、共聚维酮，以及根据希望掺入的其它成分，以预设的比例混合，并将混合物压成片剂而制成。更具体的，所述片剂可以通过下述制备方法制备：将雷美替胺和共聚维酮以及根据需要掺入的赋形剂等成分均匀混合到制粒机中后，在制粒机中掺入需要的粘合剂而制粒，取出，干燥，然后过筛，得到所需粒径的粉末；将硬脂酸镁和根据需要掺入的崩解剂等成分加入到调整粒径后的粉末，并混合得到用于压片的颗粒。所得片剂体外生物利用度得到了极大的改善。

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的固体药物组合物，其中含有难溶性有效成分雷美替胺和提高有效成分生物利用度的共聚维酮。 

背景技术

雷美替胺(Ramelteon，Rozerem)是由日本武田公司研发，并于2005年7月通过美国FDA批准上市的口服催眠药物，是第1个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。其化学名称为(S)-N-[2-(1，6，7，8四氢化-2H一茚并-[5，4-b]呋喃基-8-)乙基]丙酰胺，为(S)型对应结构，分子式C₁₆H₂₁NO₂，相对分子质量259.34。本品易溶于有机溶剂，微溶于水及pH3～11缓冲系统。 

片剂的溶出行为与体内的生物利用度直接相关，正是因为雷美替胺的溶解特点，使有效成分无论是否微粉化、或者添加多种其他各种粘合剂、或者加大调整崩解剂都溶出缓慢，达不到中国药典2010版的标准要求，直接影响体内的生物利用度。 

发明内容

本发明解决的问题 

期望制得有效成分为难溶性化合物雷美替胺且具有良好的生物利用度的片剂。 

解决问题的方法 

本发明提供： 

[1]片剂，其含有基于整个片剂含有雷美替胺和基于整个片剂约1-3重量％(W/W)共聚维酮， 

[2]改善片剂中难溶性有效成分雷美替胺体外生物利用度的方法，包括将适量的共聚维酮配制到片剂中， 

[3]一种片剂，其含有难溶性化合物雷美替胺、共聚维酮，且其中共聚维酮的加入，特征性的使雷美替胺的体外生物利用度得到了极大的改善，20分钟的平均体外溶出即达到了90％以上。 

本发明的实施方式 

本发明所述雷美替胺结构式如下： 

雷美替胺已知为用于作为治疗睡眠障碍预防或治疗剂的化合物，如JP-A-10-287665中所述，且可以根据已知方法，如在该出版物等中所述的方法制备该化合物。 

本发明的片剂含有基于整个片剂约6.1重量％(W/W)的难溶性有效成分。 

本发明的片剂含有共聚维酮为水溶性有机高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与醋酸乙烯酯(VA)的线性共聚物(简称PVP/VA)。具有良好的黏合性、成膜性、阻释性、增溶性等性质。共聚物片剂具有高的溶出速率，且与压力无关。而普通淀粉浆的片剂显示出较快的崩解性，但溶出速率较慢且与压力有关。 

本发明的片剂优先选含有基于整个片剂约1-3重量％(W/W)的所述的共聚维酮。 

本发明可任选其它添加剂。 

本发明的片剂可以根据用于制剂的常用方法，通过将雷美替胺、共聚维酮，以及根据希望掺入的其它成分，以预设的比例混合，并将混合物压成片剂而制成。更具体的，所述片剂可以通过例如下述制备方法制备。 

将雷美替胺和共聚维酮以及根据需要掺入的成分(赋形剂等)均匀混合到制粒机中后，在制粒机中掺入需要的粘合剂而制粒，取出，干燥。干燥后过筛，得到所需粒径的粉末。将硬脂酸镁和根据需要掺入的成分(崩解剂等)加入到调整粒径后的粉末，并混合以得到用于压片的颗粒。 

将该颗粒在压片机上压成片剂以得到未包衣的片剂。 

在薄膜包衣设备中用膜包衣溶液喷雾所得未包衣的片剂以得到膜包衣的片剂。 

溶出度检测方法为，取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以水900ml为介质，转速为每分钟50转，依法操作。取样设置时间点为：10、20、30、45分钟。 

本发明的片剂是根据通常片剂给药方法口服给药。例如，睡觉前口服给予一片，每天一次。 

发明人根据对现有技术的检索，并根据大量试验的筛选，最后确定处方中添加共聚维酮，能非常好的提高雷美替胺的生物利用度，20分钟体外溶出即达到90％以上。根据本发明，由于提高了片剂中雷美替胺的溶出速度，片剂的体外生物利用度得到了极大的改善。 

附图说明

图1：制剂A和制剂B溶出曲线比较； 

图2：制剂C和制剂D溶出曲线比较。 

实施例

在下面的实施例和比较例中，对于制剂添加剂，使用符合中国药典2010版二部质量标准的产品。 

参考实施例1 

根据表1的配方，将雷美替胺微粉化后过200目筛，与乳糖、玉米淀粉、羟丙甲基纤维素充分混合均匀，用水制颗粒，干燥后加入硬脂酸镁混匀，压片，即得制剂A；将雷美替胺(微粉化)、乳糖、玉米淀 粉、羟丙甲基纤维素和共聚维酮充分混合均匀，用水制颗粒，干燥后加入硬脂酸镁混匀，压片，即得制剂B。 

表1 

注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量 

参考实施例2 

根据表2的配方，将雷美替胺微粉化后过200目筛，与乳糖、玉米淀粉、羟丙甲基纤维素充分混合均匀，用水制颗粒，干燥后加入硬脂酸镁和交联聚维酮混匀，压片，即得制剂C；将雷美替胺(微粉化)、乳糖、玉米淀粉、羟丙甲基纤维素和共聚维酮充分混合均匀，用水制颗粒，干燥后加入硬脂酸镁和交联聚维酮混匀，压片，即得制剂D。 

表2 

注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量。