一种药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料

摘要

本发明提供了一种药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料及其制备方法和应用，由中空二氧化硅纳米球包覆四氧化三铁纳米球制得中空纳米介孔载体材料。中空介孔二氧化硅纳米球的空腔用于装载药物，四氧化三铁纳米球用于药物载体在体内循环的标记，可实现药物的可控装载、释放及标记。本发明的工艺简单，耗时短，易操作且成本低廉，制备的载体材料具有高的载药能力，良好的缓控释能力，同时具备一定的标记功能，应用前景广阔。

说明书

技术领域

本发明属于无机材料制备和医药应用领域，具体涉及一种药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料及其制备方法和应用。 

背景技术

自从1992年，美国科学家首次成功合成出具有均匀孔道、孔径可调的MCM-41 以来[Nature 1992,359,710]，介孔材料尤其是介孔二氧化硅纳米球吸引了众多科学家的关注。由于介孔二氧化硅纳米球具有易于修饰的内表面和较高的比表面积，窄的孔径分布、规则的孔道排列以及组成的灵活性等特点，有很好的渗透性能、吸附性能和筛分分子的能力，因而在催化、吸附和分离、药物传输等领域具有极其广泛的应用前景。

其中，提高难溶性药物的溶解度及缓控释是介孔二氧化硅纳米球最具潜力的应用领域之一，这主要在于介孔二氧化硅具有很大的比表面积和比孔容，可以在孔道里固定各种药物，并可对药物起到控释作用，提高药效的持久性；还可利用生物导向作用，有效、准确地击中靶细胞和病变部位，充分发挥药物的疗效。

另一方面，目前已开发作为药物缓控释载体的纳米材料有脂质体[Pharmazie,1998,51,552]， 微乳[Acta Polymerica, 1998,49,606]，聚合物水凝胶[Chemical Review,2005,105, 4205]等。这些材料在一定程度上可满足临床的需求，但是它们都有各自的不足。例如脂质体和微乳可实现较高的载药量，但是控制药物释放的能力较差；聚合物水凝胶可有效控制药物的释放，但其结构却限制了药物的装载量。本发明针对现有技术的不足而发明具有空腔结构的二氧化硅包覆四氧化三铁作为难溶性药物的缓控释载体材料。二氧化硅和四氧化三铁是生物无毒材料，具有较好的生物相容性，确保不会在体内产生排斥和其他特异性反应。纳米尺寸的载体材料能克服药物在体内输送过程中所遇到的各种生理屏障，将药物送到一定的部位，特别是装载难溶性的抗肿瘤药物时，可通过控制载体材料的尺寸，使载体材料可在体内肿瘤部位聚集。以中空二氧化硅纳米球作为药物容器，可实现高的载药量。其次，通过调节合成条件可以控制二氧化硅纳米球的孔径和壁厚，实现药物的缓控释。此外，采用具有磁性的四氧化三铁纳米球作为内壳层则可以作为药物载体在体内循环的标记。因此具有空腔结构的二氧化硅包覆四氧化三铁纳米球的药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料既实现了高的载药量，又实现了药物的缓控释，且具有一定的标记功能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料及其制备方法和应用，工艺简单，耗时短，易操作且成本低廉，制备的载体材料具有高的载药能力，良好的缓控释能力，同时具备一定的标记功能，应用前景广阔。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料由中空二氧化硅纳米球包覆四氧化三铁纳米球制得。

所述的中空二氧化硅纳米球的直径为200-400 nm，壳层厚度为10-100 nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为3-20 nm。

所述的四氧化三铁纳米球的直径为20-100 nm。

所述的药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料的制备方法包括以下步骤：

（1）四氧化三铁纳米球的制备

将FeCl₂·4H₂O、FeCl₃·6H₂O 和聚乙烯吡咯烷酮于去离子水中搅拌混合均匀，用尿素调节pH =8，80℃反应3h后过滤、干燥，经400℃焙烧制得四氧化三铁纳米球；

（2）二氧化硅纳米球的制备

向四氧化三铁纳米球中加入乙醇和去离子水，用氨水调节pH =10，然后加入N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺，在搅拌的条件下与正硅酸乙酯反应12 小时，过滤、干燥；

（3）刻蚀

将步骤（2）的材料浸入10wt.% HF溶液中刻蚀掉N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺，用去离子水和乙醇洗涤、过滤、干燥后，制得中空介孔二氧化硅纳米球包覆的四氧化三铁纳米球。

中空介孔二氧化硅纳米球的空腔用于装载药物，四氧化三铁纳米球用于药物载体在体内循环的标记，实现药物的可控装载、释放及标记。

本发明的显著优点在于：通过调节前驱体和模板的量简便地实现对二氧化硅纳米球的粒径、空腔尺寸、壁厚及孔径，以及四氧化三铁纳米球粒径的调控，所制备的药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料粒径均匀、分散性好，合成工艺简单、操作条件温和、原料便宜易得，易于量产。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料的扫描电镜照片。

图2是本发明实施例1制备的药物缓控释及标记双功能中空纳米介孔载体材料的X射线衍射图谱。

图3是本发明实施例制备的中空纳米介孔载体材料的缓控释曲线。

具体实施方式

下面通过实施例进一步描述本发明的特征，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。

实施例1

1、铁氧化物纳米粒子的制备：将3.98 g FeCl₂·4H₂O、5.41g FeCl₃·6H₂O和 2 g 聚乙烯吡咯烷酮于250 ml 去离子水中搅拌混合均匀，用尿素调节pH 值在8，在80℃反应3小时后过滤干燥，经400 ℃焙烧后得到80-100 nm的四氧化三铁纳米球。

2、二氧化硅纳米球的制备：向四氧化三铁纳米球中加入500 ml乙醇、去离子水、用氨水调节pH 值在10，然后加入20ml N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺，在搅拌的条件下与50 ml 正硅酸乙酯反应12 小时，过滤干燥。

3、中间层的刻蚀：将上述得到的材料浸入10wt.% HF 溶液中刻蚀12小时，溶掉N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺中间层，用去离子水和乙醇洗涤，过滤干燥后得到中空介孔二氧化硅纳米球包覆的四氧化三铁纳米球。中空二氧化硅纳米球的直径360-380 nm，壳层厚度为30-40 nm，BET测试结果表明该材料的孔径19.6±0.3 nm；四氧化三铁纳米球的直径范围是80-100 nm。

从图1可以看到介孔二氧化硅纳米球内部出现明显的中空特征，外壳层的二氧化硅纳米球和内壳层的四氧化三铁纳米球的粒径均匀、分散性好。

从图2可以看到图谱上仅有四氧化三铁的衍射峰，说明已成功合成众所周知的磁性标记物四氧化三铁，且合成的介孔二氧化硅纳米球是以非晶状态存在。

从图3可以看到实施例1中制备的中空纳米介孔载体材料可成功避免尼莫地平片的突释效应，具有良好的缓控释效果，药物释放平稳，240 min释放率高达90%。

实施例2

1、铁氧化物纳米粒子的制备：将1.99 g FeCl₂·4H₂O、2.70g FeCl₃·6H₂O 和 1 g 聚乙烯吡咯烷酮于250 ml 去离子水中搅拌混合均匀，用尿素调节pH 值在8，在80℃反应3小时后过滤干燥，经400 ℃焙烧后得到40-50 nm的四氧化三铁纳米球。

2、二氧化硅纳米球的制备：向四氧化三铁纳米球中加入300 ml 乙醇、去离子水、用氨水调节pH 值在10，然后加入12ml N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺，在搅拌的条件下与30 ml 正硅酸乙酯反应10 小时，过滤干燥。

3、中间层的刻蚀：将上述得到的材料浸入10wt.%HF 溶液中刻蚀8小时，刻蚀溶掉N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺中间层，用去离子水和乙醇洗涤，过滤干燥后得到中空介孔二氧化硅纳米球包覆的四氧化三铁纳米球。其中，二氧化硅纳米球的直径250-280 nm，壳层厚度为15-20 nm，BET测试结果表明该材料的孔径10.3±0.2 nm；四氧化三铁纳米球的直径范围是40-50 nm。

从图3可以看到实施例2中制备的中空纳米介孔载体材料可成功避免尼莫地平片的突释效应，具有良好的缓控释效果，药物释放平稳，240 min释放率高达84%。

实施例3

1、铁氧化物纳米粒子的制备：将1.00 g FeCl₂·4H₂O, 1.35 g FeCl₃·6H₂O 和 0.5 g 聚乙烯吡咯烷酮于250 ml 去离子水中搅拌混合均匀，用尿素调节pH 值在8，在80℃反应3小时后过滤干燥，经400 ℃焙烧后得到20-25 nm的四氧化三铁纳米球。

2、二氧化硅纳米球的制备：向四氧化三铁纳米球中加入250 ml 乙醇、去离子水、用氨水调节pH 值在10，然后加入10ml N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺，在搅拌的条件下与25 ml 正硅酸乙酯反应8 小时，过滤干燥。

3、中间层的刻蚀：将上述得到的材料浸入10wt.%HF溶液中刻蚀2小时，溶掉N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺中间层，用去离子水和乙醇洗涤，过滤干燥后得到中空介孔二氧化硅纳米球包覆的四氧化三铁纳米球。其中，二氧化硅纳米球的直径200-220 nm，壳层厚度为10-20 nm，BET测试结果表明该材料的孔径3.2±0.1 nm；四氧化三铁纳米球的直径范围是40-50 nm。

从图3可以看到实施例3中制备的中空纳米介孔载体材料可成功避免尼莫地平片的突释效应，具有良好的缓控释效果，药物释放平稳，240 min释放率高达80%。因此可通过控制载体材料的孔径大小实现药物的缓控释。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。