一种防治急性肾功能衰竭的药物组合物及其应用

摘要

本发明公开了一种防治急性肾功能衰竭的药物组合物及其应用，该药物组合物中活性成分由金丝桃素和氯沙坦钾组成。本发明的药物组合物可协同降低患者的尿蛋白含量和血尿素氮含量，从而发挥防治急性肾功能衰竭的功效。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种防治急性肾功能衰竭的药物组合物及其应用。

背景技术

急性肾功能衰竭(ARF)是由于各种病因引起的肾脏在短时间内急剧削弱其排泄功能而造成的临床综合征。ARF是危急重症，死亡率在50%左右。尽管几十年来，肾脏病学、重症治疗学及肾脏替代治疗都有显著的发展，但是ARF的发生率并未发生明显的变化，其死亡率并未明显下降，甚至还有上升的趋势。

金丝桃素（Hypericin）是贯叶连翘中最具有生物活性的物质，除了贯叶连翘外，还广泛分布于金丝桃属Euhypericum组其他植物和Campyloporus 组植物中。金丝桃素是金丝桃属植物中一种重要的次生代谢产物，1830年首次被正式报道，它是一种天然光敏型的二蒽酮类化合物。金丝桃素具有抗病毒，抗抑郁，抗肿瘤，治疗失忆，延缓衰老，预防和治疗痴呆症，抗炎镇痛，抗禽流感病毒，视网膜神经细胞的保护等功能,并用于光动力治疗。在过去的几十年中越来越多的证据表明金丝桃素具有很大的药用潜力和临床价值。

通过检索国内外现有技术发现，目前还没有采用金丝桃素治疗肾脏疾病的文献报道，更没有采用金丝桃素联合氯沙坦钾治疗肾脏疾病的文献报道。

发明内容

本发明人采用氯化汞染毒致急性肾功能衰竭模型进行相关的药效学研究时意外的发现，金丝桃素表现出一定程度的抗急性肾功能衰竭生物活性。基于此研究，本发明对该发现做了进一步的筛选研究，发现金丝桃素联合氯沙坦钾在防治急性肾功能衰竭动物模型方面表现出意想不到的协同作用，因此本发明的目的在于提供一种防治急性肾功能衰竭的药物组合物及其应用。

具体地，本发明的目的是这样实现的：

一种防治急性肾功能衰竭的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分由金丝桃素和氯沙坦钾组成。

优选地，如上所述防治急性肾功能衰竭的药物组合物，其中所述的活性成分中金丝桃素和氯沙坦钾的重量用量比为10-90：1。

进一步优选地，如上所述防治急性肾功能衰竭的药物组合物，其中所述的活性成分中金丝桃素和氯沙坦钾的重量用量比为20-45：1。

再进一步优选地，如上所述防治急性肾功能衰竭的药物组合物，其中所述的活性成分中金丝桃素和氯沙坦钾的重量用量比为30：1。

本发明所述防治急性肾功能衰竭的药物组合物通过口服给药后即可发挥药效，因此将其制备为口服固体制剂，所述的口服固体制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂。

利用汞剂复制ARF模型是经典的方法之一。氯化汞是一种有毒的重金属化合物，在肾内蓄积量最高，主要贮存于近曲小管，对肾小管细胞具有明显的毒害作用，造成肾小管坏死而引起ARF。本发明的研究结果表明，金丝桃素可降低急性肾功能衰竭模型大鼠的尿蛋白含量和血尿素氮含量，同时，金丝桃素联合氯沙坦钾可协同降低模型大鼠的尿蛋白含量和血尿素氮含量，这预示着二者联用具有拮抗大鼠急性肾损伤的协同功效。因此，本发明还提供一种制药用途，即：金丝桃素在制备防治急性肾功能衰竭的药物中的应用，以及金丝桃素和氯沙坦钾组成的活性成分在制备防治急性肾功能衰竭的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著进步：（1）为防治急性肾功能衰竭提供了新的候选药物，具有非常重要的临床意义。（2）金丝桃素为天然提取产物，毒性非常小，副作用和不良反应率低；氯沙坦钾用量仅仅为常规用量的五分之一，因此费用、副作用和不良反应率也较低。（3）金丝桃素和氯沙坦钾均可以通过口服方式用药，因此可以降低急性肾功能衰竭患者的治疗费用，提高患者的用药依从性。

 

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1 金丝桃素联合氯沙坦钾对急性肾功能衰竭模型大鼠的疗效试验

健康成年SPF级Wistar大鼠50只，体重160g~180g，雌雄各半。所有Wistar大鼠随机分成如下五组：正常对照组、模型对照组、金丝桃素组、氯沙坦钾组、联合用药组，每组10只。各组分别给予受试物如下：

正常对照组：在空腹时以豆油灌胃，灌胃容量为5ml/kg；2h后，皮下注射5ml/kg的生理盐水；

模型对照组：在空腹时以豆油灌胃，灌胃容量为5ml/kg；2h后，皮下注射8.8μmol/kg的氯化汞；

金丝桃素组：在空腹时以金丝桃素灌胃，灌胃剂量为60mg/kg；2h后，皮下注射8.8μmol/kg的氯化汞；

氯沙坦钾组：在空腹时以氯沙坦钾灌胃，灌胃剂量为2mg/kg；2h后，皮下注射8.8μmol/kg的氯化汞；

联合用药组：在空腹时以金丝桃素和氯沙坦钾灌胃，灌胃剂量为30mg/kg金丝桃素 + 1mg/kg氯沙坦钾；2h后，皮下注射8.8μmol/kg的氯化汞。

各组每天给药1次并染毒1次，连续染毒2d。染毒结束后，将大鼠置于代谢笼收集24 h尿液，用于测定尿蛋白、尿汞含量。大鼠乙醚麻醉后，腹主动脉采血，用于测定全血尿素氮含量。于冰浴下剥离肾被膜，取肾皮质100mg，加入2.0 ml硝酸消化12 h，用于测定肾皮质中汞含量。各指标的检测结果参见表1、表2。

表1 各组大鼠尿汞及肾皮质汞含量比较

组别样本量（只）尿汞（μg/mL）肾皮质汞（μg /g）正常对照组100.03±0.011.27±0.22模型对照组100.85±0.14▼▼71.36±8.50▼▼金丝桃素组100.82±0.20▼▼72.20±9.14▼▼氯沙坦钾组100.84±0.13▼▼71.34±8.60▼▼联合用药组100.78±0.16▼▼69.17±7.31▼▼

与正常对照组比较，^▼P＜0.05，^▼▼P＜0.01。

    通过表1的试验结果可以看出，与正常对照组比较，模型对照组和各给药组大鼠尿汞含量和肾皮质汞含量较高（P＜0.01）。另外，各给药组与模型对照组相比，其尿汞含量和肾皮质汞含量无显著性差异（P＞0.05）。

表2 各组大鼠尿蛋白和血尿素氮含量比较

组别样本量（只）尿蛋白（g/g Cr）血尿素氮（mmol/L）正常对照组100.32±0.156.48±0.20模型对照组107.59±1.2633.20±5.77金丝桃素组105.87±1.41★24.69±7.32★氯沙坦钾组107.18±1.1031.94±9.06联合用药组102.10±1.33★★▽▽●●12.81±7.46★★▽●●

与模型对照组比较，^★P＜0.05，^★★P＜0.01；

与金丝桃素组比较，^▽P＜0.05，^▽▽P＜0.01；

与氯沙坦钾组比较，^●P＜0.05，^●●P＜0.01。

    通过表2的试验结果可以看出，与正常对照组比较，模型对照组和各给药组大鼠尿蛋白

含量和血尿素氮含量较高（P＜0.05或P＜0.01）。另外，与模型对照组比较，除氯沙坦钾组外，其余两个给药组大鼠尿蛋白含量和血尿素氮含量均有所降低，具有统计学差异（P＜0.05或P＜0.01）。尤其是，与各单药组（金丝桃素组、氯沙坦钾组）比较，联合用药组大鼠尿蛋白含量和血尿素氮含量显著下降（P＜0.05或P＜0.01），这预示着金丝桃素与氯沙坦钾联用具有拮抗大鼠急性肾损伤的协同功效。