公开/公告号CN103910759A
专利类型发明专利
公开/公告日2014-07-09
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申请/专利权人 安徽贝克生物制药有限公司;
申请/专利号CN201210598055.8
申请日2012-12-29
分类号C07F9/535;
代理机构
代理人
地址 230088 安徽省合肥市高新技术产业开发区红枫路30号
入库时间 2024-02-19 23:28:07
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-07-08
专利权质押合同登记的生效 IPC(主分类):C07F 9/535 专利号:ZL2012105980558 登记号:Y2022340000013 登记生效日:20220621 出质人:安徽贝克生物制药有限公司 质权人:中国建设银行股份有限公司太和支行 发明名称:乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法 申请日:20121229 授权公告日:20160511
专利权质押合同登记的生效、变更及注销
2016-05-11
授权
授权
2014-08-27
实质审查的生效 IPC(主分类):C07F9/535 申请日:20121229
实质审查的生效
2014-07-09
公开
公开
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的 制备方法。
背景技术
Witting反应是指Witting试剂与羰基化合物生成烯的反应,并以最初发 现该反应的德国化学家命名。该反应产率较高,反应条件温和,具有高度的 位置选择性。
Witting试剂即磷叶立德,通常由三级磷与卤代烃反应,再经强碱处理而 得。其中,乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(结构如式I所示)是一种有效的 Witting试剂。目前,有关乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦制备方法的报道较少。 传统的磷叶立德合成方法包括下述步骤:1)使用三苯基膦与2-溴丙酸乙酯反 应,制得季磷盐;2)再用强碱处理季磷盐而得。该方法在工业化大生产中主 要存在以下缺点:1)非连续性操作,中间需出料,使总收率降低,成本增 高;2、在离心机甩滤获得季磷盐的过程中,由于料液中含有未反应完全的原 料,致使操作空间弥漫着刺鼻味,极大的威胁着人体健康;3)在强碱处理 时,需要使用单一或者混合的有机溶剂,增加了溶剂回收成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法,包括 下述步骤:将三苯基磷、2-溴丙酸乙酯在溶剂中反应,静置分离,取水层, 调节水层的PH值至7.5-8.5,收集沉淀,即得,其中,所述溶剂为选自苯、甲 苯、二甲苯、混苯的任一种或其组合与水组成的混合溶剂,所述的苯、甲 苯、二甲苯、混苯的任一种或其组合与水的体积比为1-5∶2-3,所述的混苯为 选自苯、甲苯、二甲苯按照任意比例混合而成的混合物。
本发明的优选技术方案中,反应温度为50-100℃,优选为60-90℃。
本发明的优选技术方案中,调节PH值的物质为碱性物质或碱性物质的水 溶液,优选所述的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化 钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠中的 任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,三苯基磷∶2-溴丙酸乙酯的摩尔比为1-2∶1, 优选为1∶1。
本发明的优选技术方案中,所述溶剂中苯、甲苯、二甲苯、混苯的任一种 或其组合与水的体积比为1∶2.5。
本发明的优选技术方案中,在收集沉淀时,采用苯、甲苯、二甲苯、混苯 的任一种或其组合洗涤水层至少一次,优选洗涤2-3次。
为了清楚地表述本发明的保护范围,本发明对术语进行如下界定:
本发明所述的混苯是指苯、甲苯、二甲苯按照任意比例混合而成的混合 物。
本发明获得氢谱(1HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁 共振仪(Bruker Advancell400MHz)。四甲基硅(TMS)作内标,室温收集。化学位 移(δ)为百万分之一(ppm)。单峰记作s,双重峰记作d,三重峰记作t,四重峰 记作q,多重峰记作m,宽单峰记作br s。偶合常数记作j,单位为Hz。氘代 溶剂为六氘代的二甲亚砜(DMSO-d6)。
本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS 2010EV),正向(positive),给出分子量加氢的离子峰(MH+)。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比 为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为 体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重 量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比,本发明具有下述有益技术效果:
1、本发明的乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法将三苯基磷、2-溴丙 酸乙酯在溶剂中完成反应后,无须对反应产物进行分离,直接调节静置分离 水层的PH值至7.5-8.5,收集沉淀,即得,其中,所述的溶剂选自苯、甲 苯、二甲苯、混苯的任一种或其组合与水组成的混合溶剂,反应温度为 50-100℃。该方法将现有技术中的两步反应改进为中间产物不分离,直接进 行下一步反应,简化了制备步骤,缩短了生产周期,且反应溶剂和洗涤溶剂 中的苯、甲苯、二甲苯、混苯、水的任一种或其组合可以循环使用。
2、本发明的乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法具有反应条件温和、 制备步骤简化、生产周期短、制造成本低、三废少、环保、溶剂循环再利 用、易于实现工业化连续生产等优点,并减少了离心甩滤获得季磷盐的过 程,实现了乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦制备操作的连续性和高安全性,提高 了生产总收率(约20%),降低了生产成本(降低约40%)。
附图说明
图1现有技术中的乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明 的技术方案,并非限定本发明的实质。
对比实例(参考WO2006119125的实施例1)
将1.6kg(6.10mol)三苯基膦溶解于10L乙酸乙酯,再滴入1.0kg2-溴丙 酸乙酯,于室温下反应2两天。抽滤,用少量乙酸乙酯洗涤获得的白色固 体,抽干。将该白色固体溶于甲醇,用饱和碳酸钾水溶液处理后搅拌2小 时,析出黄色固体,抽滤,用少量水洗涤,抽干,烘干。得到1.5kg乙氧甲 酰基亚乙基三苯基膦。收率75%。
实施例1本发明乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法
于1000mL三口烧瓶加入131g三苯基膦和100g2-溴丙酸乙酯,再加入 200mL甲苯和500ml水,80℃下搅拌反应12h。反应结束后,冷却至50℃, 分出水层,用50ml甲苯洗涤水层后,降至室温,滴加10%的氢氧化钠溶液调 PH8.0-8.5,继续搅拌1h,过滤,所得滤饼在50℃下烘干,得到乙氧甲酰基 亚乙基三苯基膦固体172g,收率95%。
所得乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的δ(1HNMR,DMSO-d6):7.40-7.80(m,15H), 3.88(q,0.92H,J=6.8Hz),3.53(q,1.18H,J=6.8Hz),1.49(d,3H,J=13.9Hz),1.4(t,1.28H, J=6.8Hz),0.38(t,1.72H,J=6.8Hz)ppm。MS:363(MH+)。
实施例2本发明乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法
于1000mL三口烧瓶加入131g三苯基膦和100g2-溴丙酸乙酯,再加入 200mL甲苯和500ml水,80℃下搅拌反应12h。反应结束后冷却至50℃,分 出水层,用50ml甲苯洗涤后,降至室温,滴加10%的氢氧化钾溶液调 PH=8.0-8.5,继续搅拌1h。过滤,所得滤饼在50℃下烘干,得到乙氧甲酰基 亚乙基三苯基膦固体175g,收率96%。
所得乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的δ(1HNMR,DMSO-d6):7.40-7.80(m,15H), 3.88(q,0.92H,J=6.8Hz),3.53(q,1.18H,J=6.8Hz),1.49(d,3H,J=13.9Hz),1.4(t,1.28H, J=6.8Hz),0.38(t,1.72H,J=6.8Hz)ppm。MS:363(MH+)。
实施例3本发明乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法
于1000mL三口烧瓶加入131g三苯基膦和100g2-溴丙酸乙酯,加入200 mL甲苯和500ml水,80℃下搅拌反应12h。反应结束后冷却至50℃,分出水 层,用50ml甲苯洗涤后,降至室温,缓慢滴加20%的碳酸钠溶液调 PH=8.0-8.5,继续搅拌1h,过滤,所得滤饼在50℃下烘干,得到乙氧甲酰基 亚乙基三苯基膦固体160g,收率88%。
所得乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的δ(1HNMR,DMSO-d6):7.40-7.80(m,15H), 3.88(q,0.92H,J=6.8Hz),3.53(q,1.18H,J=6.8Hz),1.49(d,3H,J=13.9Hz),1.4(t,1.28H, J=6.8Hz),0.38(t,1.72H,J=6.8Hz)ppm。MS:363(MH+)。
实施例4本发明乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法
于1000mL三口烧瓶加入131g三苯基膦和100g2-溴丙酸乙酯,加入200 mL甲苯和500ml水,80℃下搅拌反应12h。反应结束后冷却至50℃,分出水 层,用50ml甲苯洗涤后,降至室温,缓慢滴加20%的碳酸钾溶液调 PH=8.0-8.5,继续搅拌1h,过滤,所得滤饼在50℃下烘干,得到乙氧甲酰基 亚乙基三苯基膦固体168g,收率93%。
所得乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的δ(1HNMR,DMSO-d6):7.40-7.80(m,15H), 3.88(q,0.92H,J=6.8Hz),3.53(q,1.18H,J=6.8Hz),1.49(d,3H,J=13.9Hz),1.4(t,1.28H, J=6.8Hz),0.38(t,1.72H,J=6.8Hz)ppm。MS:363(MH+)。
机译: 制备包含O,O-二乙基亚硫酰基-α-氧代次苯基乙腈和/或O,O-二乙基亚硫基苯基-α-氧肟基-(2-氯代苯基)乙腈的诱饵的方法
机译: (2R和3S)3苯甲酰氨基2羟基3苯基丙酸4,10甲乙ok基2苯甲酰氧基5和20环氧1,7乙多立石9氧代-高濑11烯13水合物的制造方法
机译: 制备1-乙基-4- {3- [3-乙基-3-6,7-二羟基-7-氧代-2-(吡咯甲基))-2H-吡唑并[4,3-d]吡唑啉-5-基的方法-4-丙氧磺酰基}-哌嗪和4- [2-取代的5-(4-乙基-1-1-吡嗪基磺酰基)-苯甲酰氨基] -5-乙基-1-(2-吡啶二甲基)1H-吡唑-3-羧酰胺中间体那个