一种甘草酸单铵化合物及含甘草酸单铵的药物组合物

摘要

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种甘草酸单铵化合物及含甘草酸单铵化合物的药物组合物。本发明所述的甘草酸单铵化合物为晶体，其分子式为C42H65NO16·2H2O，用粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。本发明所提供的药物组合物含有本发明的甘草酸单铵化合物、盐酸半胱氨酸和药学上可接受的辅料，优选组成按重量份计，包括甘草酸单铵1～200份、盐酸半胱氨酸1～200份、氯化钠1～1000份、无水亚硫酸钠1～200份和依地酸二钠1～100份。本发明的甘草酸单铵化合物在水中具有较好的溶解度，溶解速率快，复溶性好，使用方便，大大提高了患者用药安全。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种甘草酸单铵化合物及含甘草酸单铵的 药物组合物。

背景技术

肝炎是一种常见病和多发病，据不完全统计，我国肝炎患者和病毒携带者占总人口的 10%。其中以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎从类型上可分为：急性肝炎、慢性肝炎、重症肝 炎和胆型肝炎。慢性肝炎又可为迁延性肝炎和活动性肝炎两类：

（1）迁延性肝炎：无黄疸型肝炎病程迁延超过半年，即为迁延性肝炎。病程较轻，有 轻度乏力及消化道症状，肝区隐痛，轻者肿大，肝功能轻度异常或反复波动。迁延性肝炎 可持续数月到数年，经适当治疗，大多可以恢复健康。

（2）活动性肝炎：肝炎症状明显，持续或反复发作，乏力，消化道症状明显，有肝病 面容，黄疸，肝肿大，中度硬度，脾肿大，可有肝掌，蜘蛛痣等。肝功能试验，血清谷丙 氨酶活动性持续或反复升高，球蛋白增高，白蛋白减少，可伴有肝外多系统损害，如关节 炎、肾炎、皮疹等。

目前虽然治疗肝病的药物有许多，但由于肝病的发病机制未完全阐明，多为改善肝脏 功能，促进肝细胞再生，增强肝脏的解毒能力等功能的药物。

国内市场上有一种名为强力宁注射液的护肝药品，其于1950年在日本首次组方，该成 分为：甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸，具有保护肝细胞、恢复肝功能的作用。其 一般为小容量注射剂，可加葡萄糖进行滴注，由于无法解决大容量注射剂（大输液）不稳 定的问题。

申请号为201010113018.4的中国专利申请公开了一种复方甘草酸单铵S药物组合物及 其大容量注射剂制备方法。所述组合物为复方甘草酸单铵S氯化钠注射液，其组成为：甘 草酸单铵S40-160g，盐酸半胱氨酸30-120g，甘氨酸400-1600g，无水亚硫酸钠40-160g， 柠檬酸钠4-16g，氯化钠900-1800g，氢氧化钠适量，注射用水加至100-200L。

申请号为03157562.5的中国专利申请公开了一种治肝病的药物组合物、其制备方法及 其用途。所述的治肝病的药物组合物包括如下组分及配比为原料制成的药剂：甘草酸单铵 1～200份、L-盐酸半胱氨酸1～200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的 一种或两种以上的混合，其中氯化钠1～1000份，无水亚硫酸钠1～200份，乙二胺四醋酸 二钠1～100份；还公开了治肝病的药物组合物为复方制剂，可用于抗肝中毒，降低谷丙转 氨酶、恢复肝细胞功能；主要用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病的药 物。

然而，现有技术中的制剂中采用的甘草酸单铵的水溶性较差，仅溶于热水，较难溶于 热水。为了找到一种性能更为优良的甘草酸单铵化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种甘草酸单铵化合物，所述的甘草酸单铵化合物在水中 的溶解度较高，在水中的溶解速率较快。

本发明的第二目的在于提供上述甘草酸单铵化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供含有上述甘草酸单铵化合物的药物组合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种甘草酸单铵化合物，所述甘草酸单铵化合物为晶体，其分子式为C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O， 所述甘草酸单铵化合物用粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线 粉末衍射图谱如图1所示。

同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异 反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不 同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异，所以不同晶型的 同一化合物可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这对提高难溶性化合物的溶解性能有重 大的意义。

本发明提供了一种全新的甘草酸单铵化合物，该甘草酸单铵化合物具有全新的固体内 部分子排列结构，与现有技术的甘草酸单铵相比，晶格对本发明提供的甘草酸单铵分子的 束缚力减弱，甘草酸单铵分子更易从晶格中挣脱出来进入溶剂中，本发明提供的甘草酸单 铵化合物具有更大的溶解度。发明人通过溶解性能试验，结果表明本发明所提供的甘草酸 单铵化合物相对于现有技术中的甘草酸单铵，在水中的溶解度更大，溶解速率更快，具有 更好的溶解性能。

同时通过药动学试验表明本发明的甘草酸单铵试验药品的血药浓度峰值高于现有技术 的甘草酸单铵对照药品，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。而缓和的曲线 使得药效得以长效发挥。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种所述甘草酸单铵化合物的制备方法，该方法为：

取甘草酸单铵原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，甘草酸单铵原料药 与混合溶剂的用量比为1g：6～10ml，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清 溶液；于45～50℃条件下回流2～3h，降温至30～40℃，保温，并在搅拌条件下滴加氯仿， 滴加完后继续保温搅拌20～30min，停止搅拌，降温至0～5℃，在该温度下静置2～6小时， 过滤，用乙醇洗涤，减压干燥，即得。

本发明人经过反复的试验，以市售的甘草酸单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）原料药为原料， 不断改变包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等试验条件，最终得到一种全新的甘草酸单 铵化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的甘草酸单铵化合物的固体内部分子排列结构 与现有技术中的甘草酸单铵不同。

本发明的制备方法中，其中，所述混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1： 3～5。

所述氯仿与混合溶剂的体积比为3～7：1。

所述搅拌的速率为25～30r/min。

本发明中，所述的甘草酸单铵为市售的甘草酸单铵盐S原料药，其分子式为 C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O。

本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的甘草酸单铵化 合物、盐酸半胱氨酸和药学上可接受的辅料。

本发明通过改变甘草酸单铵化合物的固体内部分子排列结构，得到的甘草酸单铵化合 物具有更好的溶解性能，溶解速率快，以该甘草酸单铵化合物制成的药物组合物在水中更 易溶解，并且溶解度更大，这既有利于组合物进行配伍，又有利于甘草酸单铵在患者体内 的溶出和吸收，提高了甘草酸单铵的生物利用度。

本发明的药物组合物中，所述的药学上可接受的辅料为氯化钠、无水亚硫酸钠或依地 酸二钠中一种或几种的混合。

所述的药物组合物按重量份计，包括甘草酸单铵1～200份、盐酸半胱氨酸1～200份、 氯化钠1～1000份、无水亚硫酸钠1～200份和依地酸二钠1～100份；

优选，甘草酸单铵1～100份、盐酸半胱氨酸1～50份、氯化钠400～1000份、无水亚 硫酸钠1～50份和依地酸二钠1～20份；

更优选，甘草酸单铵10～80份、盐酸半胱氨酸20～40份、氯化钠600～900份、无水 亚硫酸钠1～50份和依地酸二钠1～20份；

最优选，甘草酸单铵60份、盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份、无水亚硫酸钠30份 和依地酸二钠3份。

本发明所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，本发明优选为大容量注射剂、 小容量注射剂或冻干粉针剂，更优选大容量注射剂。

本发明所述药物组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领 域技术人员付出更多的创造性劳动，即可得到本发明所述药物组合物的各种剂型。

与现有技术相比，本发明所提供的甘草酸单铵及其药物组合物具有如下优点：

（1）本发明的甘草酸单铵化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，复溶性好；

（2）本发明的甘草酸单铵药物组合物复溶性好，溶解速率快，使用方便，大大提高了 患者用药安全；

（3）本发明还发现这种结晶形式的甘草酸单铵具有更加缓和的血药浓度曲线，生物利 用度得以显著提高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的甘草酸单铵化合物的X-粉末衍射谱图；

图2为本发明和现有技术的甘草酸单铵的血药浓度曲线。

具体实施方式

下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好地了解，但所 述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

实施例1、甘草酸单铵化合物的制备

取甘草酸单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）原料药50g，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混 合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为1g：6ml，混合溶剂中N，N-二甲基 甲酰胺与乙醇的体积比为1：3，再加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄 清溶液。于45℃条件下回流2h，降温至30℃，保温，并在搅拌速率25r/min的条件下滴加 氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为3：1，滴加完后继续保温搅拌20min，然后停止搅 拌，降温至0℃，在该温度下静置2小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。

得到的甘草酸单铵使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

实施例2、甘草酸单铵化合物的制备

取甘草酸单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）原料药50g，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混 合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为1g：10ml，混合溶剂中N,N-二甲基 甲酰胺与乙醇的体积比为1：5，再加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄 清溶液。于50℃条件下回流3h，降温至40℃，保温，并在搅拌速率30r/min的条件下滴加 氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为7：1，滴加完后继续保温搅拌30min，然后停止搅 拌，降温至5℃，在该温度下静置6小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。

得到的甘草酸单铵使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

实施例3、甘草酸单铵化合物的制备

取甘草酸单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）原料药50g，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混 合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为1g：8ml，混合溶剂中N,N-二甲基 甲酰胺与乙醇的体积比为1：4，再加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄 清溶液。于47℃条件下回流2.5h，降温至34℃，保温，并在搅拌速率28r/min的条件下滴 加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为5：1，滴加完后继续保温搅拌25min，然后停止 搅拌，降温至2℃，在该温度下静置3小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。

得到的甘草酸单铵使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

实施例4、甘草酸单铵化合物的制备

取甘草酸单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）原料药50g，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混 合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为1g：7ml，混合溶剂中N,N-二甲基 甲酰胺与乙醇的体积比为1：4.5，再加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄 清溶液。于48℃条件下回流2.8h，降温至35℃，保温，并在搅拌速率26r/min的条件下滴 加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为6：1，滴加完后继续保温搅拌28min，然后停止 搅拌，降温至3℃，在该温度下静置4小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。

得到的甘草酸单铵使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

实施例5、甘草酸单铵化合物的制备

取甘草酸单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）原料药50g，加入N，N-二甲基甲酰胺/乙醇的混 合溶剂，其中甘草酸单铵原料药与混合溶剂的用量比为1g：8.5ml，混合溶剂中N,N-二甲基 甲酰胺与乙醇的体积比为1：3.2，再加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄 清溶液。于49℃条件下回流2.2h，降温至38℃，保温，并在搅拌速率27r/min的条件下滴 加氯仿，所述氯仿与混合溶剂的体积比为6.5：1，滴加完后继续保温搅拌22min，然后停止 搅拌，降温至1℃，在该温度下静置4.5小时，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。

得到的甘草酸单铵使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

制剂实施例1、复方甘草酸单铵大容量注射剂

处方：

制备方法：

称取实施例1的甘草酸单铵150g、盐酸半胱氨酸75g、氯化钠2125g、无水亚硫酸钠 75g和依地酸二钠7.5g（用以配制1000瓶250ml规格大容量注射剂）备用。在浓配罐中加 125升90℃的注射用水，向浓配罐中加入依地酸二钠、盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫 酸钠和甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02%加入活性炭，加热90℃， 保温20分钟，降温至40℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液 量，调pH为6.5±0.1，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得大输液制剂。

制剂实施例2、复方甘草酸单铵小容量注射剂

处方：

制备方法：

称取实施例2的甘草酸单铵200g、盐酸半胱氨酸155g、氯化钠800g、无水亚硫酸钠 200g和依地酸二钠20g（用以配制100000ml小容量注射剂）备用。在浓配罐中加500升85℃ 注射用水，向浓配罐中加入依地酸二钠、盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠和甘草酸 单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04%加入活性炭，加热80℃，保温20分钟， 降温至45℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调pH为 6.6，药液再经终端过滤，灌封于安剖瓶中，灌封时安剖瓶逐支充氮，灭菌，即得小容量注 射剂。

制剂实施例3、复方甘草酸单铵冻干粉针剂

处方：

制备方法：

称取实施例3的甘草酸单铵8g、盐酸半胱氨酸5g、无水亚硫酸钠4g和依地酸二钠0.4g （用以配制100支冻干粉针剂）备用。在配制罐中加适量80℃的注射用水，加入依地酸二 钠、盐酸半胱氨酸、无水亚硫酸钠和甘草酸单铵，搅拌使溶解，加入右旋糖酐40作为赋形 剂，补加注射用水至配液量，调pH值至6.5，药液降温后再经终端过滤，进行除菌灌装， 冷冻干燥，制成冻干粉针剂产品。

试验例1

本试验例对实施例1～5所制备的甘草酸单铵化合物晶体中的有关物质进行了检测，本 试验按照《中国药典》2010版第二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法、附录XIXF药品杂质分析 指导原则进行，其结果见表1：

表1、有关物质的检验结果

制剂 N,N-二甲基甲酰胺 乙醇 氯仿 其它有关物质 实施例1产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 实施例2产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 实施例3产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 实施例4产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 实施例5产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定

试验例2

本试验例按OT-42方法测定了本发明实施例1-3所提供的甘草酸单铵化合物晶体和市 售的甘草酸单铵在水中的溶解度。市售的甘草酸单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）购于武汉顶辉 化工有限公司。

表2、不同的甘草酸单铵化合物的溶解度

由该实验例可知，与现有技术的甘草酸单铵化合物相比，采用本发明的重结晶方法得到 的甘草酸单铵化合物晶体在水中具有非常好的溶解度。

对本发明其它实施例所制得的甘草酸单铵也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例3

复溶性试验

样品1为本发明实施例1的产品；样品2为本发明实施例2的产品；样品3为市售甘草酸 单铵（C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O）原料药，购于武汉顶辉化工有限公司。

每种样品的每次用样量均为50mg，分别于15℃和25℃的环境温度下测定3种样品的重新 溶解时间，测定时在每瓶中加入生理盐水5ml，振摇使完全溶解后，考察重新溶解时间以及溶解 后的性状。

表3、复溶时间及性状

由该试验例可知，与现有技术的甘草酸单铵相比，本发明制备的甘草酸单铵在水中的溶 解度高，溶解速率快，溶解时不需要加入助溶剂或采用其它助溶手段，使用方便，大大提高 了患者的用药安全性。

对本发明其它实施例所制得的甘草酸单铵也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例4

药动学试验

材料与方法

1、仪器与试药

1.1仪器

SP8810高效液相色谱系统；TGL-16C型高速台式离心机（上海安亭仪器厂）。

1.2药品及试剂

试验药品：本发明实施例1制得的甘草酸单铵；对照药品：甘草酸单铵（正大天晴药业 股份有限公司，纯度98.4%）；黄体酮（中国药品生物制品检定所）；甲醇（色谱纯，北京化 工厂），其他试剂均为分析纯。

1.3实验动物

SD雄性大鼠，（200±20）g，北京大学医学部动物实验中心提供。

2、药动学研究

2.1色谱条件

YMC-Pack ODS-A柱（150mm×6.0mm，S-5μm），流动相为甲醇-水-冰醋酸-5%醋酸铵 （77:23:1:0.5），检测波长250nm，流速1mL·min^-1，进样20μL。

2.2药动学试验

将20只SD雄性大鼠，随机分成2组，每组10只，分别舌下静脉注射甘草酸单铵试验 药品和对照药品，剂量均为20mg·kg^-1，分别于给药后5，20，40，60min，2，4，6，8，10 和12h，内毗静脉取血约0.5mL，8000r·min^-1离心10min，尽量吸取上清液于-30℃冰箱保存 待用。血样处理方法如下：吸取上述血浆100μL，加入5μL0.12mg·kg^-1的黄体酮内标液，加 甲醇至500μL，振荡混匀1min，8000r·min^-1离心10min，取上清液20μL进样。

结果

1.1血药浓度时间曲线图

将每组10只动物的浓度测定结果应用3P87软件进行拟合，甘草酸单铵试验药品及对照 药品的药动学行为均符合二房室开放模型，血药浓度-时间曲线如图2所示。

从图2可以看出，本发明的甘草酸单铵试验药品的血药浓度峰值高于现有技术的甘草酸 单铵对照药品，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。而缓和的曲线使得药效得 以长效发挥。

对本发明其它实施例所制得的甘草酸单铵也分别在同等条件下进行了相同的试验，其具 有与实施例1产品相同的趋势，即血药浓度峰值高于现有技术产品，且血药浓度曲线更加缓 和，表明其生物利用度高。而缓和的曲线使得药效得以长效发挥。由于篇幅所限，本发明没 有一一列举上述其它实施例产品的试验结果，但不妨碍本领域技术人员在本发明公开的基础 上清楚地预见到上述的试验结果。