合成(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用

摘要

本发明涉及合成式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐和水合物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及合成式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐中的应用 

根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定， 

或称为3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮, 

其可转化为与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐以及转化为其水合物。 

背景技术

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减慢心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况例如心绞痛、心肌梗塞以及相关的心律失常，并且还可用于各种涉及心律失常的疾病，特别是室上性心律失常以及心衰。 

在欧洲专利说明书EP0534859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐的制备和治疗用途。 

该专利的说明书描述了从式(III)的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈开始来制备伊伐布雷定： 

将其转化成式(IV)的化合物: 

将式(IV)的化合物拆分得到式(V)的化合物: 

将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应： 

得到式(VII)的化合物: 

将式(VII)的化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。 

在Tetrahedron1973,29,pp73-76中描述了从式(VIII)的3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈开始来制备式(III)的化合物： 

因此，作为式(VIII)化合物的前体的式(I)化合物是合成伊伐布雷定的关键中间体。 

专利申请DE2303919描述了从3,4-二甲氧基苯甲醛开始来制备式(I)化合物，收率为74%。 

考虑到伊伐布雷定及其盐的工业价值，一直需要寻找能够以极佳的收率获得式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的有效方法。 

发明内容

本发明涉及合成式(I)化合物的方法: 

其特征在于将式(IX)的化合物: 

与丙烯腈在钯催化剂、配体、碱和相转移试剂的存在下在有机溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂中，可以提到的非限制性的例子是乙酸钯(II)、钯碳和氯化钯。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂是钯碳。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体中，可以提到的非限制性的例子是三苯基膦和三(邻甲苯基)膦。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体是三(邻甲苯基)膦。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱中，可以提到的非限制性的例子是三乙胺、乙酸钠、碳酸钠和碳酸钾。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱是乙酸钠。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂中，可以提到的非限制性的例子是四丁基溴化铵和四丁基氯化铵。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂是四丁基溴化铵。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂中，可以提到的非限制性的例子是N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。 

将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的反应优选在100℃至170℃的温度下进行，包括端值温度。 

本发明还涉及从按照上述方法制备的式(I)化合物开始合成式(VIII)化合物的方法，其特征在于，将所述式(I)化合物: 

通过还原反应转化成式(X)化合物: 

然后将式(X)化合物通过溴化反应转化成式(VIII)化合物: 

对式(I)化合物的还原反应可以在专利申请CN101407474和出版物J.Chem.Res.2009(7),420-422中关于相应的溴代化合物所述的条件下进行。 

对式(X)化合物的溴化反应可以在出版物J.Chem.Soc.,Perkin Trans I1985,2151-2154和J.Chem.Soc.,Perkin Trans I1991,1749-1754中关于类似化合物所述的条件下进行。 

此外，J.Org.Chem1972,vol.37,no.21,pp3374-3376中描述了在Br₂的存在下在乙酸中对式(X)化合物进行溴化反应来制备式(VIII)化合物，收率为48%。 

本发明涉及合成伊伐布雷定的方法，其从按照本发明的方法制备的式(I)化合物开始，将其按照以上所述的反应顺序转化成式(VIII)化合物。然后将式(VIII)化合物按照现有技术(Tetrahedron1973,29,pp73-76)的教导，通过在碱性介质中进行分子内环化反应转化成式(III)化合物，然后将所述式(III)化合物按照EP0534859中描述的方法转化成伊伐布雷定。 

用以下实施例阐释本发明。 

熔点用B-545熔点仪(电压230VAC,频率50/60Hz,最大功率220W)测定。 

所用缩写词列表

DMAC:N,N-二甲基乙酰胺 

m.p:熔点 

THF:四氢呋喃 

实施例

实施例1:(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈 

制备5g4-溴-1,2-二甲氧基苯(3.31mL,23mmol)、3.2g丙烯腈(3.9mL,60mmol,2.6eq.)、2.3g乙酸钠(27.6mmol,1.2eq.)、7.4g四丁基溴化铵(23mmol,1eq.)、0.7g三(邻甲苯基)膦(2.3mmol,0.1eq.)和4.9g5%钯碳(2.3mmol,0.1eq.)在25mL DMAC中的混合物。将黑色的悬浮液在回流下搅拌12小时。使反应混合物降至室温并过滤。将固体残余物用甲苯冲洗两次。将滤液合并然后减压蒸发。将反应粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂:甲基环己烷:乙酸乙酯6:4)得到1.4g预期产物。 

收率=33% 

m.p.=92-99℃ 

实施例2:3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈 

向1g(5.3mmol)(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈在9.3mL吡啶和2.8mL甲醇中的溶液中每次少量地加入0.24g NaBH₄(6.3mmol,1.2eq.)。将反应混合物加热回流9小时。冷却至室温后，将反应混合物加入到9mL37%盐酸在24g冰中的溶液中。将溶液用二氯甲烷萃取两次。收集有机相并减压蒸除溶剂得到0.82g红棕色的油，其在放置后结晶。 

收率=82% 

m.p.=47-48℃ 

实施例3:3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈 

根据出版物J.Chem.Soc.,Perkin Trans I1985,2151-2154中关于制备3-(2-溴-5,6-二甲氧基苯基)丙腈所述的方法制备标题化合物: 

向21g3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈、10.3g乙酸钠和400mL乙酸的混合物中加入20g Br₂的50mL乙酸溶液。将形成的反应混合物搅拌过夜然后倒入水中并用苯萃取。将有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将反应粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂:苯)，将得到的产物用乙醇重结晶得到19.3g预期产物。 

收率=65% 

m.p.:78-80℃ 

实施例4:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈 

参照Tetrahedron1973,29,pp73-76 

向NaNH₂溶液(从200mL液NH₃和1g Na制备)(催化剂:FeCl₃)中分多次加入5.4g3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸除过量的NH₃后，分多次加入2g NH₄Cl和200mL水。收集形成的灰色结晶并用乙醇重结晶得到2.38g预期产物。 

收率=74% 

m.p.=84-85℃ 

实施例5:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺 

参照EP0534859 

步骤1:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺盐酸盐 

将312mL1M硼烷/THF复合物溶液在室温及搅拌的条件下滴加到25g3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈的250mL THF溶液中并使其接触12小时;然后加入200mL乙醇并搅拌1小时。滴加100mL3.3NHCl的乙醚溶液。得到27.7g预期产物。 

收率=90% 

m.p.=205℃ 

步骤2:(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)氨基甲酸乙酯 

将1.5mL氯甲酸乙酯倒入3.4g步骤1获得的化合物在4.5mL三乙胺和50mL二氯甲烷中的悬浮液中并在室温及搅拌的条件下放置过夜;然后用水和1N盐酸洗涤。干燥并蒸发溶剂至干。得到3.2g油状的预期产物。收率=80% 

步骤3:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺 

将3.2g步骤2获得的化合物溶于30mL THF并将其加入到0.9gLiAlH₄的20mL THF悬浮液中。回流1小时30分钟，然后用0.6ml水和0.5mL20%氢氧化钠溶液水解，最后加入2.3mL水。然后将无机盐滤出，用THF冲洗然后将得到的滤液蒸发至干。得到2.3g预期的化合物。 

收率=92% 

实施例6:(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺 

参照EP0534859 

将3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺与等摩尔量的(d)樟脑磺酸在乙醇中反应。真空蒸除溶剂后，将盐首先用乙酸乙酯重结晶，然后用乙腈重结晶，直至获得的目标对映体的光学纯度大于99%(通过HPLC在柱上评估)。 

实施例7:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮 

参照EP0534859 

将实施例6获得的(d)樟脑磺酸盐的乙酸乙酯溶液用氢氧化钠调至碱性pH，然后分离有机相，洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。 

将由5.6g碳酸钾、2.2g上述胺的100mL丙酮溶液和4g3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮组成的混合物回流18小时。 

真空蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯然后用3N盐酸萃取。 

将分离的水相用氢氧化钠调至碱性pH后用乙酸乙酯萃取。洗涤至中性后用MgSO₄干燥，真空蒸发得到4.5g油，将其在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物作为洗脱剂。 

收率=64% 

实施例8:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮 

参照EP0534859 

将5g3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的50mL冰乙酸溶液在Parr装置中在4.9巴的氢气压下、在1g10%氢氧化钯的存在下室温氢化24小时。滤出催化剂，蒸除溶剂，然后向干的残余物中加入水和乙酸乙酯。将有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，然后将残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)的混合物作为洗脱剂。 

用乙酸乙酯重结晶后，得到2g预期的化合物。 

收率=40% 

m.p.=101-103℃。