用于获取和监测大脑生物电信号和用于颅内刺激的可植入装置

摘要

本发明涉及一种用于获取和监测大脑生物电信号的可植入装置（150），所述可植入装置（150）包括适用于检测大脑生物电信号的多个有源电极（1100），所述有源电极（1100）根据预定的图案被布置在与可植入装置（150）的电子模块（200）连接的网格（1000）上。有源电极（1100）经由各个路径（115）与所述电子模块（200）的微处理器（213）连接，各个路径（115）形成在所述网格（1000）上并且与被布置在所述电子模块（200）中的至少一个模拟输入单元（201、202、203、204、205、206、207、208）连接，至少一个模拟输入单元转而与少一个无源电极（REF1、REF2、REF3、REF4、REF5、REF6、REF7、REF8）连接，并且经由数据总线（214）与所述微处理器（213）连接。所述至少一个模拟输入单元（201、202、203、204、205、206、207、208）包括用于与其连接的每个有源电极（1100）的模数转换器。由于这些特征，可以并行并同时获取由每个有源电极检测的生物电信号，使得大脑疾病病灶的定位和映射的准确性改善。本发明还涉及一种包括可植入装置（150）的数据获取和处理系统。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于获取并监测来自患者的大脑中的生物电信号（特别地脑电图和 皮层脑电图信号）以及用于颅内刺激的可植入装置。本发明也涉及一种包括这种可植入 装置的用于获取并处理脑生物电信号的系统。

背景技术

在临床神经学框架中，出于诊断和治疗目的，用于监测大脑区域的技术应用显著增 加，特别地，在耐药性癫痫（drug-resistant epilepsy）、帕金森氏病（Parkinson’s disease）、 运动障碍（movement disorder）和其他的精神失常（例如，强迫症（obsessive-compulsive  disorder）、慢性疼痛）的治疗中。

已知：为了诊断和治疗困扰患者大脑的疾病（例如，癫痫），定位这些疾病起源的 区域或“病灶（foci）”、并进行精确的映射具有根本的重要性。在癫痫的情况下，例如， 那些区域被称作“致癫痫区域”，即涉及由神经元产生的放电开始的皮层区域组。

用于定位和监测大脑疾病的病灶的非介入性类型的已知技术是例如脑电图 （electroencephalography，EEG）和磁共振成像映射（magnetic resonance imaging  mapping，MRI），他们基于通过施加到患者头皮上的多个电极来获取生物电信号。通过 这些技术，也可以监测引起特定大脑疾病的典型症状的发作。

介入性类型的定位和监测技术也是已知的，包括可植入装置的利用，可植入装置包 括多个颅内或脑实质内（intraparenchymal）电极，这些电极意欲安置在患者大脑的皮 层表面或者深层区域中。这些电极允许采集皮层脑电图信号（electrocorticographic， EcoG），对于更准确地定位大脑疾病的病灶和执行映射提供了可能性，所述映射比通过 利用传统的EEG信号进行的映射更详细。由于实际上与大脑皮层表面或者深层区域直接 接触，所以EcoG生物电信号没有EEG信号的典型干扰，所述干扰是因缘于将大脑和与 头皮接触的电极隔开的多层的存在的阻抗而引起的。

定位大脑疾病的病灶并限定大脑疾病的边界允许在大脑的机能解剖学所施加的限 制内对患者实施选择性的外科手术。

对癫痫领域的近代研究使能理解的是，导致癫痫发作开始的神经机制是一个使开始 同时“放电”的癫痫神经元同步的过程。因此，设有电极的可植入装置的利用已经被认 为成：不仅用于定位和映射大脑疾病的病灶并用于监测发作、也作为大脑电刺激的工具， 例如基于癫痫发作防止神经募集（neural recruitment）。已知：电刺激产生可以在开始 时防止发作的神经元的去同步化的效果。

一些介入性类型的定位和监测技术需要利用皮下连接电缆，其在一个端部与植入在 大脑中的装置的电极连接、在相对端部与数据获取和处理系统连接。

来自患者颅骨并与处理设备相连接的连接电缆的存在需要患者住院并不断监测，无 论如何会面临感染的高风险。患者也面临受伤的风险，例如，由于在癫痫发作的情况下 连接电缆可能的剥离。这些风险严重限制集中监测的持续时间，使得准确地定位大脑疾 病的病灶困难、有时候不可能实现。

也已知：存在基于可植入装置与相关数据获取和处理系统之间的无线连接的介入性 监测技术。因为完全去除了皮下连接电缆，所以无线连接可以消除患者感染和受伤的风 险。由于这些特点，当与大脑疾病相关的发作的表现形式极有可能发生时，也可以在不 需要住院的情况下较长时间地监测患者，这允许在正常生活状态下观察患者。

专利公布US2008/0234598A1提供了这种监测技术的实例，其公开了用于监测癫痫 患者的神经系统状况的装置和方法。该监测方法基于对由包括多个电极的多个可植入装 置检测出的来自大脑的生理信号的分析。可植入装置以无线模式与外部监测装置连接， 该外部监测装置允许储存和处理与所获得的生物电信号相关的数据。可植入装置的电极 可以被布置成包括一个或更多个“有源”电极的网格图案，即可以获得生物电信号，一 个或更多个“有源”电极分别通过合适的路径与一个或更多个“无源”电极（适合于与 有源电极形成闭合电路）连接。

尽管基于无线可植入装置的生物电信号获取和监测系统是可能的，但是仍需要提供 用于定位、监测和映射大脑生物电信号的可植入装置和方法，其允许改善大脑疾病的病 灶的定位和映射过程以及估计它们的延伸的过程，这是本发明的目标。

提供一种允许尽可能地延长患者的监测周期的无线可植入装置也是本发明的目标。

最后，提供一种可以用于颅内刺激的可植入装置也是本发明的目标。

发明内容

基于本发明的方案构思是提供一种可植入装置，其包括多个硬脑膜下或脑实质内 （intraparenchymal）有源电极（即，适用于检测生物电信号的电极）和至少一个无源 电极或参考电极，其中，电极与电子模块连接，电子模块包括与存储器单元连接的控制 微处理器。有源电极被布置在与电子模块连接的网格上，并且经由适合的连接分别连接 至电子模块的至少一个模拟输入单元。该至少一个模拟输入单元包括用于每个有源电极 的模数转换器，由此可以并行获取由每个有源电极检测出的生物电信号。

换言之，获取来自有源电极的信号在可植入装置的网格的所有点上是同时的，每个 电极具有精确的空间位置，且因此与皮层表面唯一定义的点相对应。这允许非常精确地 定位并映射大脑疾病的病灶，例如，癫痫病灶，因为获取周期的每一时刻的数据对于应 用可植入装置的大脑的整个区域中检测的生物电信号是可利用的。

可植入装置的有源电极的网格优选地形成在柔性印刷电路（flexible printed circuit） 上，而电子模块包括刚性印刷电路板（rigid printed circuit board），柔性印刷电路固定 且电连接在刚性印刷电路板上。这种配置允许将可植入装置的操作所需的电子部件安装 在小尺寸的电子模块中，同时由于柔性印刷电路的变形性而将布置在网格上的有源电极 的接触面积最大化、并且促进有源电极与大脑的接触。

柔性印刷电路优选地由聚酰亚胺（polyimide）制成，并且有利的是可以被提供生物 相容且非粘性的材料的涂层，这允许最小化在患者的监测周期期间对大脑组织粘连的问 题，患者的监测周期之后装置被去除。因而，有利的是监测周期可以比由已知的大脑生 物电信号的监测和获取装置当前允许的更长，因而为大脑疾病的研究做好准备。

根据本发明的一个实施例，有源电极被提供有具有粗糙表面的涂层，粗糙表面例如 根据脉冲激光技术经由升华沉积铂层而获得。有利的是这允许增大各个有源电极的接触 表面，由此最小化与接触阻抗相关的问题，且因而改善从可植入装置获得的生物电信号 的质量。

可植入装置有利的是无线式，并且针对这个目标可植入装置包括天线，所述天线与 电子模块连接、并且适用于无线传输与通过有源电极获得的生物电信号相关的数据，这 允许将可植入装置与包括基站的数据获取和处理系统远程连接，所述基站适用于接收从 可植入装置的电子模块传输的数据、并且能够与计算机（例如，个人计算机）连接。

数据获取和处理系统也可以包括：便携式无线装置，适用于接收从可植入装置的电 子模块中传输的数据，以将数据传送至计算机。数据获取和处理系统的这种配置特别有 利，因为其在不需要患者停留在无线电基站附近的情况下也可以监测患者的大脑活动。

根据本发明的另一个方面，监测和获取装置也可以用于通过电脉冲来进行大脑刺 激，结合由装置的结构特征提供的长的监测周期，其特别有利于具有大脑疾病典型特征 的发作的预防治疗。通过经由报警信号来识别病灶、并且通过仅激活位于大脑的这个区 域中的电极来优选地定位、执行大脑刺激。

为了这个目标，可植入装置的控制微处理器可以被编程以产生电脉冲，并且包括数 模转换器，所述数模转换器经由放大器和至少一个开关与有源和/或无源电极中的一个或 更多个连接。

以定位的方式使用用于大脑刺激的装置并且将该装置留在原位持续延长的时段的 可能性提供了如下额外优势：允许大脑-计算机接口的发展，例如用于缺血性发作后康复 的目的、或者用于慢性神经精神疾病（诸如药物滥用、厌食、贪食症和抑郁症）的治疗。

此外，大脑-计算机接口的发展可以允许患有神经系统严重损伤的患者控制机器人设 备（诸如，例如外骨骼、假肢等）以及运输设备（如用于残疾人的轮椅）和更广泛的自 动化设备（诸如房门、大门和电梯）。

附图说明

参照附图，从本发明实施例的以下详细和非限制性的描述中，根据本发明的用于获 取和监测大脑生物电信号的可植入装置的其他优点和特点对于本领域的技术人员将变得 清晰，其中：

图1示出包括根据本发明的用于获取和监测大脑生物电信号的可植入装置的用于获 取和处理数据的系统的框图；

图2示出植入在患者颅骨中的图1中的系统的可植入装置的示意性立体图；

图3a和图3b分别示出根据本发明的可植入装置的自下的示意性平面图、和沿着纵 切面的示意性示图；

图4示出根据本发明的可植入装置的电路图；

图5示出植入本发明的可植入装置的患者的颅骨的部分截面图；

图6示出图1中的系统的无线电基站的框图；

图7示出与图5相似的局部截面图，其中，可植入装置与充电装置耦接；

图8示出图1中的系统的便携式装置的立体图，以及

图9示出与计算机连接的图1的系统中的无线电基站的示意性立体图。

具体实施方式

图1示出包括可植入装置（由附图标记150表示）的用于获取和处理数据的系统。 如图2中所示，可植入装置150意欲植入患者的颅骨中，在与皮层表面的部分接触。

根据本发明的可植入装置150包括网格1000，在网格1000上布置有适用于检测大 脑生物电信号（特别地，EcoG信号）的多个有源电极。网格1000与可植入装置150的 电子模块200连接。

可植入装置150优选无线式，并且为这一目标其设有天线216，所述天线216与电 子模块200连接、并适用于允许将与通过有源电极获取的生物电信号相关的数据无线传 输至数据获取和处理系统。天线216优选微带平面型（microstrip planar type）。

可植入装置150也设有安置在电子模块200中的能量储存系统，诸如电池，优选可 充电型。为了允许对电池充电，可植入装置150也包括适用于将获得的电磁波转换成电 压的绕组。在所示的实施例中，这种绕组是例如与电子模块200连接的磁换能器225。

适用于接收通过可植入装置150的有源电极获取的生物电信号的数据获取和处理系 统包括与计算机800（例如，个人计算机）连接的无线电基站600，并且设有天线610， 所述天线610适用于以无线模式接收与从可植入装置150的天线216中传送的大脑生物 电信号相关的数据。

无线电基站600允许控制可植入装置150的操作，并储存用于进一步处理的经由有 源电极获取的数据；也包括绕组，所述绕组被配置成经由磁换能器225而产生适用于对 可植入装置150的可充电电池再充电的电磁波。在所示的实施例中，这种绕组优选的是 电感耦合器690。无线电基站600也可以用于对可植入装置150的数据传输，特别用于 经由专用软件对可植入装置150电子编程。

数据获取和处理系统也可以包括便携式装置400，所述便携式装置400设有天线 410，所述天线410适用于无线接收从可植入装置150的天线216传送的数据。与基站相 似，便携式装置400允许控制可植入装置150的操作，并且将与获取的生物电信号相关 的数据储存在例如适用于将数据传送至处理单元的可移动的存储卡上。便携式装置的提 供特别有利于中期/长期监测，因为其可以使患者与基站独立，同时保持与可植入装置150 的连接。

有利的是无线电基站600可以被配置成与便携式装置400通信，既下载储存在便携 式装置400的存储卡中的数据又更新其软件。

在图8和图9中示意性地示出了便携式装置400、无线电基站600及其与计算机的 连接。

与通过有源电极获取的生物电信号相关的数据的无线传输优选地以从402MHz至 405MHz的频带根据MICS（Medical Implant Communications Service，医疗植入通信 业务）标准来执行。此频率和辐射功率具有穿过人体组织的良好传播且覆盖典型地数米 的距离，这有益于对植入了可植入装置150的患者的健康不引发风险的这些类型的应用。

取决于期望的监测周期、大脑疾病的类型和患者的健康状况，可以根据连续或实时 模式、或者非连续模式来完成来自可植入装置150的数据传输，其中，在所述非连续模 式下数据是以预定的时间间隔、或者响应于患者的疾病（例如，癫痫发作）的典型特征 的事件来传输。

电子模块200包括由生物相容的材料制成的容器，所述容器内安装有可植入装置 150的操作所需的电子部件。

现在参见图3a、3b以及图4，可植入装置150包括根据预定的图案布置在网格1000 上的多个有源电极1100。在所示的实施例中，网格1000具有大体拉丁十字形，电子模 块200布置在其底部。将理解的是在本发明中不局限于拉丁十字形状的网格1000，例如 被设计成适用于皮层表面的特定区域的其它的形状也可以。

网格1000优选地制作在柔性印刷电路900上，所述柔性印刷电路900通过有限程 度的力而有弹性地变形，允许可植入装置150容易地适应形状（特别地，应用于皮层表 面的部分的弯曲）。

如图3a和图3b中所示，电子模块200反而包括刚性印刷电路板901，即，不能有 弹性地变形，安装有可植入装置150的操作所需的全部电子部件。

参照图5，虽然柔性印刷电路900规定为与皮层表面接触，但是电子模块200规定 为安装在形成在患者颅骨中的位置。

图3b示意性地示出刚性印刷电路板901与柔性印刷电路900之间的耦接的实例。 刚性印刷电路板901特别包括：分别布置在柔性印刷电路900的相反面上的两个部分。 附图标记950和960示意性地表示安装在刚性印刷电路板901上的电子部件，而附图标 记219表示可植入装置150的可充电电池，例如锂电池，适用于对电子部件950和960 供电。

用于对可充电电池219再充电所需的磁换能器225和无线天线216分别与电子模块 200连接，例如在其相两侧。这些部件优选地被安装在柔性印刷电路上，例如在布置有 有源电极1100的同一柔性印刷电路板900的部分上。

柔性印刷电路900优选地由聚酰亚胺组成，并且被提供有生物相容且非粘性的材料 的涂层，这允许最小化在患者的监测周期期间可植入装置150和大脑组织之间的粘连问 题，在所述监测周期之后可植入装置150通常被移除。非粘性材料的涂层不被应用于有 源电极1100上，反而要接触脑组织。

在适合的非粘性涂层之中，特别有效的是使用通过化学气相沉积工艺涂覆的聚（对 二甲苯）族的聚合物。已知这些聚合物用于可植入生物医学装置的涂覆，但是已经实验 证明这些聚合物也允许最小化与生物电信号相关的数据的无线传输中的干扰问题。在这 些聚合物之中，特别有效的是利用已知用于电子电路的绝缘涂层的工业品聚对二甲苯-C。

因而，有利的是监测周期可以比用已知的大脑生物电信号的监测和获取装置实现的 监测周期更长，因而为大脑疾病的研究做好准备并且允许预见永久性植入的可能性。

电极1100优选地由钛-钨合金组成，并且有利的是提供有粗糙的接触表面，这允许 增大位于有源电极与皮层表面之间的界面处的接触表面区域，因而最小化来自接触阻抗 的干扰。电极1100优选地包括贵金属（例如，铂）的涂层，所述涂层利用脉冲激光沉积 技术——也公知为首字母缩写USPLD（Ultra Short Pulsed Laser Deposition，超短脉冲 激光沉积），通过升华制作表面气孔。

网格1000上有源电极1100的数目可以根据要监测的皮层表面的表面区域的尺寸、 以及期望的映射分辨率来变化，并且可以例如等于128、256、1024以及2048。在所示 的实施例中，示出128个有源电极1100。

根据本发明，有源电极1100各自与电子模块200连接，以便可以并行地获取在皮 层表面的布置有可植入装置150的有源电极1100的部分的整个区域中的生物电信号。

有源电极1100的连接利用形成在网格1000上并且与布置在电子模块200中的至少 一个模拟输入单元连接的各个路径115来执行。模拟输入单元经转而由数据总线214（例 如串行式）与电子模块200的微处理器213连接。

模拟输入单元也与至少一个无源电极连接，并且包括用于每个有源电极1100的模 数转换器，这允许并行和同时获取通过有源电极1100检测的全部生物电信号。每个模数 转换器被配置成产生从有源电极1100中接收的模拟信号的数字复制信号，并且微处理器 213被调整成同时读取模数转换器的输出。

同时获取来自全部的有源电极1100的生物电信号（每个有源电极1100在网格1000 上具有精确的空间位置，且因而对应于皮层表面的唯一定义的点）允许在大脑疾病的病 灶的位置和其映射上获得显著的准确性，因为在每个检测时刻，在应用有可植入装置150 的皮层表面的整个区域中检测的生物电信号的数据都是可利用的。

根据图4中所示的本发明的一个实施例，有利的是有源电极1100可以被分成组， 例如八个组，每个组有十六个电极1100，每个组与各自的模拟输入单元（在下文中被称 作为AFE（Analog Front End，模拟前端））连接。

在所示的实施例中，128个有源电极1100用附图标记1至16、17至32、33至48、 49至64、65至80、81至96、97至112以及113至128来表示，而八个AFE用附图标 记201至208来表示。无源电极与每个具有十六个有源电极1100的组连接，无源电极由 REF1至REF8表示，并且分别与八个AFE中的每个AFE连接。

如以上所解释的，每个AFE包括模数转换器，例如，24位模数转换器，用于与其 连接的每个有源电极。每个AFE还包括用于每个有源电极的在模拟输入端口的保护电 路、放大级、低通滤波器、以及用于经由数据总线214与电子模块200的微处理器213 接口的控制逻辑。

与获取的生物电信号相关的数据被传输至微处理器213，微处理器213在将数据传 送至与天线216连接的收发器215之前分析并压缩数据。为此，微处理器213提供有RAM 存储器230。

特别参照图4、6以及7，有利的是可植入装置150也可以包括检测系统，适用于允 许定位用于对可充电电池219充电的磁换能器225。

在所示的实施例中，定位系统包括LED221，所述LED221与电子模块200的磁换 能器225关联。LED221优选地被布置在磁换能器225的中心，这允许有利于电感耦合 线圈的布置。

LED221优选红外线类型，已知其允许透过皮肤有良好的能见度。

为了能从外部来定位磁换能器225的位置，对准用于对电池219充电的外部的电感 耦合线圈是可能的。在所示的实施例中，无线电基站600的电感耦合器690包括为此目 的的线圈630。

有利的是磁换能器225和线圈630之间的对准过程可以是自动的，因而这允许增大 有利于充电过程的对准准确性。在所示的实施例中，电感耦合器690例如装配有光晶体 管625，所述光晶体管625以与LED211相同的频带操作，并且优选地布置在线圈630 的中心。电感耦合器690和磁换能器225之间正确的对准允许获得最好的磁耦合、且因 而最大可能地传送能量，可以在磁换能器225的线圈上感生高于5V的电压用于充电可 充电电池219。

根据本发明的另一个方面，可植入装置150不仅可以用于从皮层表面获取生物电信 号，也可用于电刺激，例如以在癫痫发作开始时即防止。

仍参照图4，为此目的，可植入装置150包括至少一个数模转换器，所述至少一个 数模转换器被布置在微处理器213内部，并且是可编程的以在一个或更多个有源电极110 对上、或者在由一个有源电极1100和一个无源电极形成的一个或更多个对上产生具有预 定波形和电压的电脉冲。

通过数模转换器产生的电脉冲通过与微处理器213连接并且被布置在电子模块200 中的放大器224放大，然后发送至与多个有源电极和/或无源电极对连接的至少一个开关。

在图4中所示的实施例中，四个开关由附图标记209至212来表示，每个开关包括 两个16路径的开关，其允许发送电脉冲至全部的128个有源电极。电脉冲要被发送到的 有源和/或无源电极对的选择经由数据总线232（例如，并行式数据总线）通过微处理器 213来直接管理。

本文公开和说明的本发明的实施例仅是容许各种变体的实例。例如，可植入装置150 可以包括：加速计，例如MEMS型的加速计，所述加速计与微处理器213连接，并且适 用于允许自动检测患者的移动。当可植入装置150用于癫痫患者时这种进一步的特征是 有用的，因为其允许与EcoG信号的直接获取不同的方式来检测癫痫发作（特别是抽搐） 的开始条件。