取代的2,2-二甲基噻唑烷类化合物及其制法和用途

摘要

本发明涉及取代的2，2-二甲基噻唑烷类化合物及其制备方法和用途。具体地说本发明公开要求保护通式(I)的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类新颖的取代的2，2-二甲基噻唑烷类化合物，其制备方法以及其在保护造血、免疫系统，辐射防护中的用途。 

背景技术

电离辐射(具有足够能量的X或γ射线、中子和α粒子)使生物组织产生活性自由基，这些自由基和关键性的大分子如DNA、蛋白质或生物膜相互作用，导致细胞损伤，甚至可能导致细胞功能障碍和凋亡。近年来，随着世界核安全形势的紧张以及放射治疗的迅速发展，尤其是日本福岛核电站发生核泄漏事故后，辐射防护剂的研究再一次引起人们的关注。应用辐射防护剂可以有效降低电离辐射导致的疾病发病率或死亡率。目前，临床上用于辐射防护的药物较多，主要有含硫化合物、雌激素、细胞因子类等，但大多都有一定的副作用，且成药性差、给药不方便。 

为了克服以上药物的不足，我们设计合成了一系列2，2-二甲基噻唑烷类化合物，并对其进行了辐射防护生物效价和保护造血、免疫系统的实验。 

发明内容

1.一种式I的化合物 

其中R可以是C₁-C₆直链和支链不饱和的烷基取代基优选烯丙基、异戊烯基、丁-2-烯基，也可以是芳香基或取代的芳香基团优选苄基和取代的苄基，还可以是C₁-C₆直链和支链羰基取代基，其中该羰基取代基还可以被含芳杂环的取代基，含巯基的氨基酸、卤素取代。 

2.式I化合物的合成方法 

通过X与2，2-二甲基噻唑烷发生亲核反应制得。X可以是C₁-C₆直链和支链不饱和烷基的氯代物、溴代物、硫酸酯、磺酸酯，也可以是苄基和取代苄基的氯代物、溴代物、硫酸酯、磺酸酯，优选烯丙基、异戊烯基、丁-2-烯基、苄基、对甲基苄基的氯代物、溴代物、硫酸酯和磺酸酯，还可以是C₁-C₆直链和支链羰基化合物如酰氯、酰溴、酸酐、酯和羧酸，其中该羰基化合物还可进一步被含芳杂环的取代基，含巯基的氨基酸、卤素取代。 

3.式I化合物的药学上可接受的盐也属于本发明的范围。 

4.本发明的另一个目的在于公开了式I化合物在保护造血、免疫系统和辐射防护中的用途。 

可按照下列流程制备本发明的化合物 

X为Br、Cl、-OSO₃H、-SO₂OR 

生物活性实验 

一.对小鼠造血、免疫系统保护实验 

1.药物1-(2，2-二甲基-3-噻唑烷基)-2-[2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙胺基]乙酮(编号为化合物1)、2-氨基-3-[2-(2，2-二甲基-3-噻唑烷基)-2-氧代乙巯基]丙酸(编号为化合物2)、3-烯丙基-2，2-二甲基噻唑烷(编号为化合物3)、2，2-二甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)噻唑烷(编号为化合物4)、阳性对照药为氨磷汀。 

表1各化合物的给药剂量 

2.动物SPF级屏障系统饲养的ICR小鼠，6～7周龄，体重20±2g。置于干燥清洁的塑料笼具内，标准实验动物饲料饲养，自由进水进食。 

3.照射条件¹³⁷Csγ射线一次性全身照射，照射剂量率为0.75Gy/min，小鼠照射剂量为7.0Gy。 

4.实验方法动物随机分组，雌雄各半，每组10只。实验设空白对照组、阳性对照组以及化合物1到4的高、中、低三个剂量组。照射前第3、2、1日连续3次给药，化合物1和化合物2灌胃给药，化合物3和化合物4腹腔注射给药。空白对照组给予生理盐水，阳性对照组照前30min一次腹腔注射给药(给药剂量250mg/kg)。 

5.观察指标第7天颈椎脱臼处死小鼠，观测白细胞数(WBC)、骨髓有核细胞数(BMNC)、脾结节数(CFU-S)、骨骼DNA含量、脾指数和胸腺指数。 

6.结果 

表2化合物1对辐射损伤小鼠升高白细胞及造血功能保护试验结果 

注：与空白对照组相比*P＜0.01  **P＜0.001 

表3化合物2对辐射损伤小鼠升高白细胞及造血功能保护试验结果 

注：与空白对照组相比*P＜0.01  **P＜0.001 

表4化合物3对辐射损伤小鼠升高白细胞及造血功能保护试验结果 

注：与空白对照组相比*P＜0.01  **P＜0.001 

表5化合物4对辐射损伤小鼠升高白细胞及造血功能保护试验结果 

注：与空白对照组相比*P＜0.01  **P＜0.001 

结果表明化合物1在给药剂量300mg/kg时，BMNC、CFU-S与空白对照组相比有显著性差异，胸腺指数与空白对照组相比有极其显著性差异；化合物2在给药剂量250mg/kg时BMNC、DNA含量、CFU-S与空白对照组相比有显著性差异，脾指数和胸腺指数与空白对照组相比有极其显著性差异；化合物3在给药剂量75mg/kg时BMNC、脾指数与空白对照组相比有显著性差异，胸腺指数与空白对照组相比有极其显著性差异；化合物4在给药剂量100mg/kg时CFU-S、脾指数、胸腺指数与空白对照组相比有显著性差异，在50mg/kg的给药剂量时DNA含量、脾指数、胸腺指数与空白对照组相比也有显著性差异。可以看出化合物1-4有保护小鼠造血和免疫系统的作用。 

二.辐射防护实验 

1.实验动物及分组：SPF级屏障系统饲养的ICR小鼠，6～7周龄，体重20±2g。置于干燥清洁的塑料笼具内，标准实验动物饲料饲养，自由进水进食。动物随机分组，雌雄各半，每组12只，实验设假照射组、单纯照射组、阳性对照组(氨磷汀)以及化合物1到4的给药组。 

2.给药剂量及方式 

给药方式：化合物1、化合物2灌胃给药，化合物3、化合物4腹腔注射给药。 

给药剂量：化合物1、化合物2的给药剂量为300mg/kg，化合物3、化合物4的给药剂量为80mg/kg。 

3.照射条件： 

¹³⁷Csγ射线一次性全身照射，照射剂量率为0.75Gy/min，小鼠照射剂量为8.0Gy。 

4.实验流程 

照射前第3、2、1日连续3次给药，腹腔注射0.1ml/10g，灌胃给药0.25ml/10g。假照组和单纯照射组给予生理盐水，阳性对照组照前30min一次腹腔注射给药(给药剂量250mg/kg)，治疗组按照各自的剂量和给药方式给药，照射后饲养30天观察其存活时间。 

5.结果 

表6  小鼠8.0Gyγ射线照射后30天不同化合物组存活率及保护指数 

结果表明化合物2和化合物3能明显延长受照小鼠的生存时间，具有辐射防护作用。 

实施例

通过下列实施例将更详细地描述本发明，这不是对本发明的限制。 

实施例一：2-氯代-1-(2，2-二甲基-3-噻唑烷基)乙酮 

称取2，2-二甲基噻唑烷10mmol溶于10ml丙酮中，常温搅拌下加入适量的无水乙酸钠，在冰浴的条件下滴加用丙酮稀释的12mmol氯乙酰氯，滴加完毕后反应2h，然后逐渐升温至40℃继续反应2h。待反应结束后用旋转蒸发仪旋除溶剂得粉红色粉末，加入适量的CHCl₃溶解，经水洗、稀酸洗、稀碱洗和盐洗得浅黄色的CHCl₃溶液，旋除CHCl₃溶剂得到粗产品。粗产品用石油醚(60～90℃)重结晶，产物为白色的针状晶体，产率为89.2％。mp66.2～67.8℃。MS：计算值[C₇H₁₂NOSCl]⁺：193.5，测试值[C₇H₁₂NOSCl]⁺：193.1。¹H-NMR(300MHz CDCl₃)δppm：4.02(s，2H)，3.96(t，2H)，3.04(t，2H)，1.83(s，6H)。 

实施例二：2-氨基-3-[2-(2，2-二甲基-3-噻唑烷基)-2-氧代乙巯基]丙酸 

于100ml反应瓶中加入L-半胱氨酸12mmol，以3mol/LNH₄OH 15ml溶解后，冰浴控制温度至3℃以下，在剧烈搅拌的情况下滴加溶于10mL无水乙醇的10mmol 2-氯代-1-(2，2-二甲-3-噻唑烷基)乙酮，维持反应温度继续反应4h。然后用旋转蒸发仪将溶剂减压蒸干(＜40℃)，得白色固体，乙醇洗涤，过滤。所得粗产品用H₂O/C₂H₅OH重结晶，得白色细针状晶体，产率为74.2％。mp 178.3～179.7℃。MS：计算值[C₁₀H₁₈N₂O₃S₂+H]⁺：279.0832，测试值[C₁₀H₁₈N₂O₃S₂+H]⁺：279.0830。¹H-NMR(300MHz，D₂O)δppm：3.83(m，2H)，3.74(m，1H)，3.42(s，2H)，2.96(m，4H)，1.62(s，6H)。IR：2977、2909(v^as、v^s  CH₃)，1632(v^as  C＝O)，3273、964(v、γOH)，3369、1522(v、δNH₂)。 

实施例三：1-(2，2-二甲基-3-噻唑烷基)-2-[2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙胺基]乙酮 

称取5.25mmol 5-甲氧基色胺溶于20ml THF中，加入适量的催化剂KI和6mmolK₂CO₃，40℃搅拌溶解，然后滴加溶于10ml THF的5mmol 2-氯代-1-(2，2-二甲基-3-噻唑烷基)乙酮，70℃回流反应6h。待反应结束后用旋转蒸发仪将溶剂旋除得灰色粉末，加入适量CHCl₃溶解，水洗，旋除CHCl₃并加入适量乙酸乙酯40℃搅拌，过滤得灰色固体，滤饼分别用水和乙酸乙酯洗涤。将所得粗产品在丙酮中重结晶，得土灰色片状晶体，产率为58.4％。mp 166.8～168.5℃。MS：计算值[C₁₈H₂₅N₃O₂S]⁺：347，测试值[C₁₈H₂₅N₃O₂S]⁺：347。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.11(s，1H)，7.24-6.08(m，4H)，3.85(s，3H)，3.75(t，2H)，3.35(s，2H)，2.96(m，6H)，1.98(s，1H)，1.82(s，6H)。IR：2970、2886(v^as、v^s-CH₃)，1655(v^as C＝O)，3298、1488、1445(v Indole)，3414、1583(v、δNH-)。 

实施例四：3-烯丙基-2，2-二甲基噻唑烷 

称取2，2-二甲基噻唑烷30mmol溶于15ml丙酮中，40℃加热搅拌下加入适量催化剂KI，缓慢滴加用5ml丙酮稀释后的36mmol烯丙基溴，滴加完毕后70℃回流反应8h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥。粗产物在过量丙酮中回流，过滤得白色固体产物，产率为78.4％。mp 184.8～186.3℃。MS：计算值[C₈H₁₅NS]⁺：157，测量值[C₈H₁₅NS]⁺：157.1。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：6.02(m，1H)，5.50(m，2H)，3.62(t，2H)，3.20(t，2H) (300MHz，DMSO-d6)δppm：6.02(m，1H)，5.50(m，2H)，3.62(t，2H)，3.20(t，2H)1.69(d，6H)。 

实施例五：2，2-二甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)噻唑烷 

称取2，2-二甲基噻唑烷30mmol溶于15ml丙酮中，40℃下加入适量LI，然后缓慢滴加用5ml丙酮稀释的36mmol异戊烯基溴，70℃回流反应8h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥。粗产物在过量丙酮中回流，过滤得白色固体产物，产率为81.6％。mp 182.2～183.7℃。MS：计算值[C₁₀H₁₉NS]⁺：185，测量值[C₁₀H₁₉NS]⁺：185.1。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：5.36(m，1H)，3.90(d，2H)，3.55(m，2H)，3.18(m，2H)，1.72(m，12H)。IR：2966、2916(v^as、v^s-CH₃)，3000、1671、840(v＝_C-H v_C＝C γ＝_C-H)，2966(v^as-CH₂-)，1196(v-C-N-)。