一种治疗高血压并改善小动脉弹性的药物及其制备方法

摘要

本发明提供了一种治疗高血压并改善小动脉弹性的药物组合物及其制备方法。本发明药物组合物选用纯天然植物药珍珠等组成，可明显降低原发性高血压患者的血压，具有显著的疗效，同时可改善小动脉弹性，进而保护靶器官，显著改善患者的临床症状，提高生活质量，且安全性良好，值得在临床推广应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗高血压并改善小动脉弹性的药物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。 

背景技术

高血压对我国人群心血管病发病的影响远大于其他危险因素，是我国人群发生心血管事件的首要危险因素[中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-413.]，控制高血压可遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势[中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.]。目前西药治疗多注重于降压的效应，忽视了改善机体的整体状况，带来了不同程度的副作用，使高血压患者的生活质量减退。研究证实，动脉弹性是评估和预测高血压心血管疾病风险的重要指标[Cohn JN，Duprez DA，Grandits GA．Arterial elasticityas part of a comprehensive assessment of cardiovascular risk and drug treatment．Hypertension，2005，46（1）：217-220．]，同时也是高血压患者治疗的靶点之一[孙宁玲.血管弹性功能应作为高血压亚临床损害评估的一个重要靶点.中国循环杂志, 2008, 23（3）：161-163.]。因此，对高血压患者动脉弹性功能进行检测并有效阻止或延缓血管重构、改善动脉弹性在抗高血压治疗中具有重要意义。 

高血压可通过损伤血管壁结构和功能导致动脉粥样硬化的发生和发展，而动脉粥样硬化是导致心、脑、肾等靶器官损害的病理基础。有效降压可改善大小动脉管壁顺应性和动脉弹性，阻止和逆转动脉粥样硬化的发生发展[涂昌，杨震，张焰，等.降压治疗对高血压患者动脉弹性功能的影响.岭南心血管病杂志，2004，10（2）：113-151.]，从而降低心脑血管发病率与死亡率。高血压患者在病程早期即可出现明显血管损伤，动脉弹性功能减退、僵硬度增加是老年高血压患者心血管病事件发生的独立危险因素[Williams B，Lacy PS，Thom SM， et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes：principal results of the Conduit Artery Function Evaluation（CAFé）study. Circulation，2006，113：1213-1225.]，甚至在血压未明显升高之前就存在血管弹性的异常变化。长期的血压升高使血管壁张力增大，动脉壁的弹性蛋白减少，弹性纤维断裂或钙化，胶原聚集，大动脉直径增加，管壁增厚，管腔狭窄，外周阻力增加，动脉的缓冲功能减退，即动脉的顺应性和扩张性进行性降低[胡小亮,路方红,刘振东,等.降压降脂联合治疗对老年高血压患者动脉弹性的影响.中国老年学杂志，2012，32：1361-1362.]。因此，在降压治疗的同时重视对血管弹性功能的改善成为了共同关注的问题。 

国内外研究已证明，动脉弹性功能受年龄、性别、吸烟、血压、脂代谢、糖代谢、运动锻炼等因素的影响。动脉弹性功能减退综合反映多种心血管危险因素对血管的损害[COHN JN．Vascular wall function as a risk marker for cardiovascular disease．J Hypertension，1999，17（5）：41-44.]，是反映动脉硬化的早期指标, 通过对动脉弹性的检测, 可以早期发现亚临床疾病，也有利于正确评估预后、合理用药、及时干预血管壁病变，对延缓和控制心血管事件的发生具有重要意义［吴国祥，李金国.高血压动脉弹性功能无创性评价的研究.医学综述，2008，14（7）：1038-1039．］。研究显示，反映动脉弹性功能的指标可以预测高血压患者发生心血管事件的风险。通过HDI测定大动脉弹性指数（C1）和小动脉弹性指数（C2），其检测方便，重复性良好，是一种新近发展的检测血管功能的手段[孟晓敏，孙宁玲，喜杨，等.冠心病患者动脉弹性指数的特点研究.国际心血管病杂志，2008，35（3）：181-184.]。C1是舒张期血流容积减少与压力下降之间的比值，又称容量顺应性；C2是舒张期血流容积振荡变化与振荡压力变化之间的比值，又称振荡顺应性。C1与C2分别反映大动脉与小动脉弹性功能，C1和C2越小，表示大动脉与小动脉弹性越差。同时，许多学者证实在反映血管内皮功能方面C2比C1 更为敏感。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗高血压并改善小动脉弹性的药物及其制备方法。 

本发明药物组合物是应用中医脉络学说指导原发性高血压辨证及治疗研制的创新复方中药，优选的可应用于肝阳上亢，肝风内扰型患者，临床实践表明该药降压作用稳定持久，可明显改善患者临床症状，提高生活质量。 

高血压属于传统中医的“眩晕”、“头晕”、“头痛”等病证范畴，发明人以脉络学说为指导探讨原发性高血压的防治，提出肝阳上亢，肝风内扰为本病的重要病机与主要证型，痰瘀阻络为本病的重要病理环节，并研制出本发明药物组合物处方。该方由山羊角、珍珠、全蝎、蜈蚣药物组成，其中山羊角为君药，咸寒最善清肝热，宜于肝火炽盛，肝阳暴张所致头痛者，针对肝阳上亢证之头痛、眩晕两大主症均有显著效果；珍珠为臣，质重性寒，能清心肝之热而定惊止痉，又善入心经，有镇心安神之功，与君药合用既可平熄上扰之肝风，又可清泄内炽之肝火；全蝎为佐药，性善走窜，“治诸风掉眩，惊痫抽掣，口眼呙斜”（《本草备要》），有良好的息风止痉作用，同时又为搜风通络药，对高血压病之脉络不畅有良好效果；蜈蚣为使药，为息风止痉之要药，又属虫类通络药，“走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚处皆能开之”（《医学衷中参西录》），既助君药平熄内风，又借其走窜之性引诸药达致病所，与全蝎相伍发挥通络之功，全方共奏平肝潜阳，熄风通络之功。本研究结果显示该药明显改善高血压患者眩晕、头胀痛、急躁易怒、口干、口苦、面红、目赤等临床症状，中医证候疗效优于对照组药物，显示出复方中药发挥整合调节作用，从而提高患者生活质量方面的特色与优势。 

总之，本研究证实本发明药物组合物可明显降低原发性高血压，尤其是肝阳上亢，肝风内扰证患者的血压，具有显著的疗效，同时可改善小动脉弹性，进而保护靶器官，显著改善患者的临床症状，提高生活质量，且安全性良好，值得在临床推广应用。 

本发明所述中药可以被有相同或相似功效果的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制。 

本发明药物由如下重量份的原料药制成： 

珍珠65-150份   山羊角80-300份  全蝎50-350份   蜈蚣60-400份。

本发明药物原料药的重量比优选为： 

珍珠102份   山羊角85份  全蝎180份   蜈蚣200份。

本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为： 

珍珠65份   山羊角300份  全蝎50份   蜈蚣400份。

本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为： 

珍珠150份   山羊角80份  全蝎350份   蜈蚣60份。

本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为： 

珍珠95份   山羊角95份  全蝎95份   蜈蚣95份。

本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂中的一种。 

本发明药物胶囊剂的制备方法由下列步骤制成： 

a)  按比例称取选净的珍珠、山羊角、全蝎、蜈蚣；

b)  将以上4味药材粉碎，过80目筛；

c)  将步骤b)所得药粉装入胶囊即可。

本发明药物胶囊剂的制备方法还可以由以下步骤制成： 

a) 按比例称取选净的珍珠、山羊角、全蝎、蜈蚣；

b)  将山羊角加水提取3次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，提取2小时；第二次、第三次加5倍量水，分别提取1.5小时、1小时；提取液滤过，合并减压浓缩烘干，粉碎，备用；

c)  将珍珠、全蝎、蜈蚣粉碎；

d)  将步骤b) 和步骤c)所得粉碎粉合并，混匀，装胶囊，即可。

本发明药物剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等，填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括：甜味剂及各种香精，防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。 

本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为3-20克/日，可每日服用一次或分2-4次服用，优选为4.5克/日，分3次服用。 

为证实本发明药物治疗高血压的活性，用按实施例1方法制得的胶囊（以下称本发明药物）进行了下列临床试验。 

资料与方法

1.1一般资料  选择2012年3月至2012年12月在河北以岭医院门诊及住院治疗的高血压患者144例，患者均符合《中国高血压指南2010》中的高血压诊断标准：1级高血压：收缩压140-159 mmHg和（或）舒张压90-99 mmHg；2级高血压：收缩压160-179 mmHg和（或）舒张压100-109 mmHg。纳入标准：①符合高血压西医诊断标准。②符合肝阳上亢，肝风内扰证中医辨证标准。③过去未用降压药或经洗脱1周后不同日三次测压，血压达到诊断标准。④血压分级属1、2级。⑤患者年龄在20-65岁。⑥患者签署知情同意书。排除标准：①年龄在 20岁以下或 65 岁以上。②危险度分层属很高危者。③导入期结束未达到高血压诊断标准者。④精神病患者。⑤妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女。⑥过敏体质或多种药物过敏者。⑦近一月内参加其他药物临床试验者。⑧怀疑或确有酒精、药物滥用病史者。144例中男74例，女70例，年龄35-79岁，平均（57.5±7.6）岁，体质量指数（24.9±3.4）kg/m2，高血压病程1.5-15.4年，平均（8.9±2.2）年，1级高血压77例，2级高血压67例，既往有吸烟史者42例，饮酒史者54例。按随机对照表将符合入选标准的高血压病患者随机分为2组，其中观察组72例；对照组72例，2组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、收缩压、舒张压、病程、心率、血脂、血糖、吸烟及饮酒等情况比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般情况比较 

项目观察组对照组P值男/女（例）38/3437/350.90年龄（岁）57.5±7.258.5±7.70.20BMI（kg/m²）24.2±3.524.3±3.00.67收缩压（mmHg）158.9±10.7160.7±10.80.54舒张压（mmHg）99.3±8.898.7±9.90.29病程（年）8.8±2.08.9±2.50.33心率（次/分）73.5±2.875.7±2.10.25空腹血糖（mmol/L）4.56±0.694.63±0.550.39总胆固醇（mmol/L）5.18±0.695.15±0.720.65吸烟[（例）%]22（30.6%）20（27.8%）0.28饮酒[（例）%]29（40.3%）25（34.7%）0.08

1.2治疗方法  凡明确诊断高血压并一直服用降压药的停用降压药物1周（导入期），根据1周后血压情况再评估是否入组。对入选患者中血压水平属1级者，分别给予受试药和对照药；对血压水平属2级者，同时加服基础西药。服用方法如下：观察组用药：本发明药物（石家庄以岭药业股份有限公司生产），4粒/次，3次/日，温开水送服。对照组用药：对照药物，复方羚角降压片（四川诺迪康威光制药有限公司），4片/次，3次/日，温开水送服。基础西药：卡托普利片（中美上海施贵宝制药有限公司），12.5mg/次，3次，温开水送服。分别于2周、4周后进行观察比较。所有入选患者均给予低盐饮食、有氧运动、戒烟限酒、减肥等治疗。试验期间禁用一切与试验药物效用相近的中药品种。

1.3观察指标  

1.3.1血压及脉压：治疗前及治疗后2周、4周末各评定一次。2组患者静息15-20 min后，以标准袖带水银计测量右上臂坐位血压，每间隔3 min测量1次，连续3次，取平均值。记录收缩压、舒张压，并计算脉压：脉压（PP）=收缩压（SBP）-舒张压（DBP）。

1.3.2动脉弹性功能检测：治疗前及治疗后2周、4周末各评定一次。检测时的环境温度控制23℃，受试者需卧位休息至少15min，检测前12h禁饮含酒精和咖啡饮料，禁止吸烟。采用CVProfilor D-2020系统（Hypertension Diagnostic Inc，Egan，MN，USA）记录桡动脉脉搏波曲线。受试者取仰卧位，钩带状固定装置组成的腕稳定器固定右腕，将动脉脉搏传感器对准桡动脉脉搏最强点以获取合适波形。然后以200采样点/s，记录30s数字化桡动脉搏动波形，储存于仪器内供计算机自动分析，根据改良Windkessel模型将总系统动脉顺应性分为大动脉弹性指数（C1，ml/mmHg×10）和小动脉弹性指数（C2，ml/mmHg×100）。 

1.3.3中医临床症状积分及证候疗效评价：治疗前及治疗后2周、4周末各评定一次临床症状积分，于4周末进行证候疗效评价。按中医临床症状、体征不同情况，将无、轻、中、重分别记分，其中主要症状眩晕、头胀痛分别计0、3、6、9分；急躁易怒分别计0、2、4、6分；口干、口苦、面红、目赤、失眠、多梦等症状分别计0、1、2、3分。证候疗效判定标准：显效：临床症状体征明显改善，证候积分减少70%（含）以上；有效：临床症状体征均有好转，证候积分减少30%（含）以上；无效：临床症状体征无明显改善，甚或加重，治疗后积分值降低不足30%。减分率计算公式（尼莫地平法）=[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。 

1.3.4安全性指标：分别于治疗前与治疗后4周末检测血常规、尿常规、肝肾功能、心电图，女性加测卵巢B超；不良反应检查包括副作用、毒性反应、过敏反应等，随时记录。 

1.4统计学方法 

采用SPSS 12.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（ ±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2.结果 

2.1血压及脉压变化比较  2组患者治疗前收缩压、舒张压及脉压分别比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2组患者治疗后2周、4周时收缩压、舒张压均较治疗前下降（P＜0.05），但组间比较、2周与4周时比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2组患者治疗后2周、4周时脉压分别与治疗前或组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2  2组患者治疗前与治疗后2周、4周末收缩压、舒张压与脉压的比较（±s，mmHg） 

注：与治疗前比较，*P＜0.05.

    2.2动脉弹性指数变化比较  2组患者治疗前C1、C2比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗2周、4周后C1、C2较治疗前有增高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗2周、4周后C1较治疗前变化无统计学意义（P＞0.05），但C2于治疗4周后较治疗前明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05），且优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3  2组患者治疗前与治疗2周、4周后动脉弹性指标C₁、C₂变化比较（±s） 

注：与治疗前比较，^*P＜0.05；与对照组治疗4周后比较，^#P＜0.05.

    2.3中医主要临床症状积分比较  2组患者治疗前中医各主要症状积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗2周后各症状无明显改善，治疗4周后眩晕、口干、口苦症状积分较治疗前明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗2周、4周后分别与治疗前比较，除失眠、多梦外，眩晕、头胀痛、急躁易怒、口干、口苦、面红、目赤等症状积分显著减少，差异有统计学意义（P＜0.05），2周与4周时比较差异无统计学意义。见表4。

表4  2组患者治疗前与治疗2周、4周后中医主要症状积分比较（±s） 

注：与治疗前比较，^*P＜0.05.

    2.4 中医证候疗效比较  2组患者治疗4周后中医证候有效率分别为88.9%与76.4%，观察组显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5  2组治疗后4周中医证候疗效比较（例，%） 

组别例数显效有效无效有效率（%）观察组7233（45.8）31（43.1）8（11.1）88.9^*对照组7225（34.7）30（41.7）17（23.6）76.4

注：与对照组比较，^*P＜0.05.

    2.5安全性评价  2组在治疗4周后检查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、卵巢B超等均未发现显著变化，亦未发现任何副作用、毒性反应、过敏反应等不良事件。

脉压是收缩压与舒张压的差值，是反映全身血管弹性的综合指标，它能反映血管壁增厚、纤维化或钙化等因素所引起的血管僵硬度，虽然有研究提示其是优于收缩压和舒张压的更强的心血管疾病预测因子，是评估与预测老年高血压患者心脑血管疾病的重要指标之一，在本研究中，本发明药物组合物单独或与西药联合应用2周后，就能明显降低高血压患者的收缩压与舒张压，显示出其良好的降压疗效，而对脉压无明显影响。 

反映动脉弹性功能的指标可以预测高血压患者发生心血管事件的风险。通过HDI测定大动脉弹性指数（C1）和小动脉弹性指数（C2），其检测方便，重复性良好，是一种新近发展的检测血管功能的手段。C1是舒张期血流容积减少与压力下降之间的比值，又称容量顺应性；C2是舒张期血流容积振荡变化与振荡压力变化之间的比值，又称振荡顺应性。C1与C2分别反映大动脉与小动脉弹性功能，C1和C2越小，表示大动脉与小动脉弹性越差。本研究中观察组治疗4周后C2明显改善, C1改变不明显, 其机制可能是本发明药物组合物对小动脉系统的NO合成和释放增加，增强血管内皮功能,从而改善小动脉的舒张功能；而大动脉弹性功能减退往往是由于弹力纤维断裂引发结构性改变, 形成过程时间较长,释放的NO在到达中层前已被较厚的动脉壁灭活,因此药物在短时间内没有明显改变大动脉弹性指数，还需进行大样本与长时间的临床观察。 

总之，本研究证实本发明药物组合物可明显降低原发性高血压（肝阳上亢，肝风内扰证）患者的血压，具有显著的疗效，同时可改善小动脉弹性，进而保护靶器官，显著改善患者的临床症状，提高生活质量，且安全性良好，值得在临床推广应用。 

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。 

实施例1 

本发明药物胶囊剂的制备

处方：

珍珠95g   山羊角95g  全蝎95g   蜈蚣95g。

制备方法： 

a)  按比例称取选净的珍珠、山羊角、全蝎、蜈蚣；

b)  将以上4味药材粉碎，过80目筛；

c)  将步骤b)所得药粉装入胶囊即可。

  

实施例2

本发明药物胶囊剂的制备：

处方：

珍珠102g   山羊角85g   全蝎180g    蜈蚣200g

制备方法：

a) 按比例称取选净的珍珠、山羊角、全蝎、蜈蚣；

b)  将山羊角加水提取3次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，提取2小时；第二次、第三次加5倍量水，分别提取1.5小时、1小时；提取液滤过，合并减压浓缩烘干，粉碎，备用；

c)  将珍珠、全蝎、蜈蚣粉碎；

d)  将步骤b) 和步骤c)所得粉碎粉合并，混匀，装胶囊，即可。

  

实施例3

本发明药物散剂的制备：

处方：

珍珠65g   山羊角300g  全蝎50g   蜈蚣400g

制备方法：

a)  按比例称取选净的珍珠、山羊角、全蝎、蜈蚣，粉碎成150-180μm的细粉；

b)   常规方法制成散剂。

  

实施例4

本发明药物片剂的制备：

处方：

珍珠150g   山羊角80g  全蝎350g   蜈蚣60g

制备方法：

按常规方法制成片剂。

  

实施例5

本发明药物口服液的制备：

处方：

珍珠150g  山羊角300g  全蝎350g   蜈蚣400g 

制备方法：

按常规方法制成口服液。

  

实施例6

本发明药物丸剂的制备：

处方：

珍珠65g  山羊角80g  全蝎50g   蜈蚣60g

制备方法：

按常规方法制成丸剂。

  

实施例7

本发明药物酊剂的制备：

处方：

珍珠150g  山羊角300g  全蝎350g   蜈蚣400g

按常规方法制成酊剂。

  

实施例8

本发明药物糖浆剂的制备：

处方：

珍珠95g   山羊角95g  全蝎95g   蜈蚣95g

制备方法：

按常规方法制成糖浆剂。

  

实施例9

本发明药物栓剂的制备：

处方：

珍珠65g  山羊角80g  全蝎50g   蜈蚣60g

制备方法：

按常规方法制成栓剂。

  

实施例10

本发明药物凝胶剂的制备：

处方：

珍珠150g  山羊角300g  全蝎350g   蜈蚣400g

制备方法：

按常规方法制成凝胶剂。

  

实施例11

本发明药物喷雾剂的制备：

处方：

珍珠95g   山羊角95g  全蝎95g   蜈蚣95g制备方法：

按常规方法制成喷雾剂。

  

实施例12

本发明药物注射剂的制备：

处方：

珍珠95g   山羊角95g  全蝎95g   蜈蚣95g

制备方法：

按常规方法制成注射剂。