淋巴结样品收集试剂盒与使用该试剂盒诊断肺癌的病理学分析方法

摘要

本发明提供使取出用于肺癌诊断的淋巴结和其病理学分析相关联的独特系统。该系统包括从疑似或已知肺癌患者取出某些淋巴结，随后对其分类并放置在合适划分且标记的样品收集试剂盒中。这种分隔和放置，实现并且便利了外科医生和病理科医生之间的理解与非语言沟通，以指示取出的淋巴结对应于已知或疑似肺癌肿瘤或生长的位置。本发明涵盖总体诊断方法和特定样品收集试剂盒，所述方法包括特定外科医生和病理科医生之间一致的重要沟通参数，所述样品收集试剂盒使该外科医生对应取出的特定淋巴结在患者体内位置正确区分所述淋巴结。

说明书

相关专利申请的参考

本申请是PCT申请，并且要求2011年4月14日提交的美国临时申请号 61/475,522的优先权。该在先临时申请的说明书和附图通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明提供使取出用于肺癌诊断的淋巴结和其病理学分析相关联的独特 系统。该系统包括从疑似或已知肺癌患者取出某些淋巴结，随后对其分类并放 置在合适划分且标记的样品收集试剂盒中。通过使用这种分隔和放置，实现并 且便利了外科医生和病理科医生之间的理解与非语言沟通，以指示取出的淋巴 结对应于已知或疑似肺癌肿瘤或生长的位置。如此，病理科医生拥有评价癌细 胞在患者胸部区域扩散的可靠手段，以提供更彻底且直接的诊断供于提出该患 者应接受的必要治疗方案。本发明涵盖总体诊断方法和特定样品收集试剂盒， 所述方法包括特定外科医生和病理科医生之间一致的重要沟通参数，所述样品 收集试剂盒使该外科医生和病理科医生对应取出的特定淋巴结在患者体内位 置正确区分所述淋巴结。

发明背景

已证明癌症是很难治疗的疾病，因为人体不同区域内细胞异常生长的严重 性和生长模式及速率是难以确定的。具体而言，已证明肺癌的有效治疗尤其令 人费解，这归因于针对出现的异常生长的类型与程度的诊断中的内在问题。过 去人们曾采用激烈措施，包括取出部分或甚至整个肺来防止癌细胞和其它危险 细胞在患者胸部区域的进一步迁移和生长。此外，若将所述癌细胞引入淋巴系 统，其将以惊人的速度在人体内散播。

对这种(尤其是肺和相关引流淋巴结内的)危险细胞的类型和播散程度的正 确诊断无疑是越早越好。

曾经以取出纵隔区内的淋巴结为一种至少试图诊断癌生长严重性的手段， 以评价该患者局部淋巴区域中的所述散播。但遗憾的是，外科医生和病理科医 生之间存在明显脱节，最明显的是缺乏由外科医生针对对象患者纵隔区中的实 际位置来取出合适且特定的淋巴结，以及由病理科医生对所述经外科手术取出 的特定淋巴结进行取出前的彻底、正确且完整的检查。在过去，外科医生会不 对患者肺部和纵隔中特定位置类型进行任何考虑就简单地将一串淋巴结一同 取出。之后，这串淋巴结既不会被病理科医生虑及，也不会为病理科医生提供 关于对象患者内实际纵膈位置的任何其它信息。此外，提供给病理科医生的淋 巴结裂片通常会被该病理科医生拆开以分析每个取出的淋巴结各自的癌症指 示。因此，病理科医生可能会在分析中或分析后错放如此小的(例如，长与宽小 于3cm)淋巴结，并且，在不了解取出的淋巴结的各自实际位置的情况下，该病 理科医生确定所述患者纵隔区中特定生长率及散播的能力将受到限制。迄今为 止，尽管典型患者的纵隔区内存在的不同类型的淋巴结是为人熟知且经明确定 义的，但在针对每个纵隔淋巴结类型的合适单独切除及其后续分析方面仍然没 有发展或关注。若对实际位置(以及因而的对象淋巴结之间的距离)没有这种正 式理解和考虑，病理科医生将缺乏提供最全面诊断的重要措施，而之后肿瘤医 生可能会依赖于该全面诊断以对手术后患者提供作用最大的治疗。

结合对于重要淋巴结位置问题的这种考虑上的欠缺，所缺乏的是使外科医 生拥有合适且可靠手段来实际分隔来自患者的个体纵隔淋巴结，并且合适地贮 备所述淋巴结以利于病理科医生正确分析出于该目的而取出的各个不同类型 淋巴结的任何措施。因此，本发明克服以下三个显著问题：1)改进外科医生进 行淋巴解剖/手术的作业；和2)改善外科医生和病理科医生之间的沟通以正确 归纳癌生长程度和/或在患者肺部纵隔中的迁移程度；和3)通过合适标记和对 取出的淋巴结样品对应于其原本与患者肺部的接近度的考虑改善病理科医生 所做的总体检查。

本发明的优点和内容

因此，本发明方法和样品收集试剂盒的一个显著优势是能够指导执行淋巴 结取出的外科医生正确评估各个切除的淋巴结的特定位置以供病理科医生用 来与所有其它切除的淋巴结做比较。并且，本发明的一个优势是病理科医生仅 需要简易地从相称编码的样品容器中取出各个淋巴结样品，并考虑所述淋巴结 的位置以作为其总体肺癌诊断和分期(即，确定播散程度)的一部分。

因此，本发明涵盖一种基于对对象患者纵隔区内存在的特定类型淋巴结中 的癌生长的考虑来诊断肺癌的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

A)提供样品收集试剂盒，所述样品收集试剂盒包括分开的收集容器，其 中，所述各个收集容器编码用某种方式编码，所述方式与从所述对象患者纵隔 区中取出并放置在各适当编码的收集容器中的每个淋巴结的特定位置相关；

B)外科医生(或比如医师)从所述患者的各个特定预确定编码的纵隔位置 取出至少一个淋巴结；

C)外科医生将各个取出的淋巴结放置在其相称编码的(例如通过相关颜 色、位置名称和/或位置号码)收集容器中，由此表示所述收集容器瓶中存放的 各个不同类型的取出淋巴结对应于各所述取出的淋巴结存在的实际纵隔位置；

D)向病理科医生提供所述收集容器，所述收集容器包括相称编码的取出 的淋巴结，从而就对应于各所述淋巴结的纵隔位置癌生长程度和/或活性程度以 及对应于所述相同纵隔区内的任何已知癌生长的癌生长程度和/或活性程度分 析各取出的淋巴结。

本发明还涵盖样品收集试剂盒，所述样品收集试剂盒包括相称编码的收集 容器，外科医生会按照特定淋巴结在目标患者纵隔区中的位置将其存放在所述 相称编码的收集容器中。可将所述容器从所述试剂盒取出，或固定整合在所述 试剂盒内。如上所述，可按正确区分样品在患者纵隔区的取出位置的任何形式 对所述容器编码。因此，出于希望让所述病理科医生完全领会各个分开的容器 而不产生任何困扰的目的，可采用颜色(各个位置对应一种不同颜色)、位置名 称和/或位置号码。如此，尽管出于该目的只能使用一种类型的编码，但事实上 所述总体系统可以在适当位置包括任何数量的编码组合(同样地，例如，颜色、 名称、号码，为达所述结果可优选所述全部三种)以便于辨认外科医生初始放置、 病理科医生后续移动和正确分析及检测。因此，这种试剂盒考虑由外科医生实 行这种正确放置，以及由病理科医生按照其中存放的淋巴结各自的所述特定位 置来正确分析并检测。出于该目的，所述收集容器本身不需要有大体积(容器的 典型、非限制性尺寸为：高5cm×直径3.8cm，带有可移动盖子，或者高4.7cm× 直径3.8cm，不带可移动盖子)。将所述存放并贮备的淋巴结材料放置并保持在 合适的防腐液(例如福尔马林和/或盐水)中，以确保该切除的淋巴结在病理学检 测之前不会快速分解。

所述淋巴结取出的位置有十二(12)个，将在下文更详细地描述。这样将取 出的淋巴结隔离在不同样品容器内便于外科医生和病理科医生之间的沟通，从 而能够完成关于这些纵隔位置的癌散播程度的正确检测。如上所述，目前还没 有系统按照需要的那样提供这种取出淋巴结的分隔以使病理科医生能够领会 并理解它们原先在患者体内的位置。不论所述淋巴结在患者纵隔区内何处，其 通常具有相同外观，所以若没有任何正确区分所述样品的方式，过去需要外科 医生就所述位置信息直接与病理科医生沟通以提供必要深度的理解来较稳健 地分析患者的总体病症。因此，通过使用所述按患者纵隔区内的确定位置相称 编码的十二个分开的样品容器，使该对象外科医生和负责检测的病理科医生之 间的信息沟通顺应需求、简化且可靠。可将所述样品容器放置或整合在容易传 送且安全传送的试剂盒中，其非限制性示例例如，带有合适开口以供放置所述 样品容器或用作所述样品容器的孔的盒子，其中，所述盒子带有盖子(可适合于 从宽松放置至密封封闭的任何程度)以保持所述容器在传送中处于适当位置， 等。或者，可将该试剂盒分为两个分开的盒子，其中一个盒子包括从对象患者 纵隔区(和肺部)的右侧切除的淋巴结，而另一个盒子包括装有来自该患者左侧 的样品淋巴结的容器。

所述试剂盒本身的内部排列可以任何方式进行，所述方式使病理科医生领 会用于淋巴切除术中不同位置的相称编码。因此，所述容器可按数字顺序对应 其位置或甚至随机来设置，只要病理科医生能够容易地确定所涉及的编码(并 且，推测其为外科医生最初将特定切除的淋巴结放置在相称编码的样品容器中 的顺序)。

此外，所述试剂盒可包括供外科医生和/或病理科医生理解的关于其对所 涉及的总体诊断进程各自贡献的清单。例如，所述试剂盒可为外科医生提供样 品取出所需的规定淋巴结位置的列表。并且，所述说明书还可提供表明外科医 生不按这种所需方案操作的任何原因(并在必要时可由手术室团队的任何成员 完成)的方式。基本上，所述总体诊断系统和方法不仅考虑到通过放置和传送相 称编码的样品容器进行的手术室和病理学实验室之间的沟通，还特别考虑到需 要避免从患者纵隔区的某些位置切除某些淋巴结的情况。因此，病理科医生还 可提供关于没有必要检测任何以该方式接收的样品的指示。重要的是，所述总 体方法可实现关于样品取出位置的可靠沟通以供更稳健的检测，并且有希望实 现对于肺癌在对象患者内散播的更可靠诊断。

如上所述，在过去，取出淋巴结的典型方式是通过同时取出一串淋巴结而 不对各个淋巴结在受影响肺部(或周围区域)的特定位置做任何区分。这些淋巴 结本身在外观上并没有任何明显程度的差异，如此，一串淋巴结可能会使病理 科医生诊断癌散播一般结果的能力颇为受限，而不考虑所述纵隔区中的实际癌 生长程度的细节。因此，该水平的系统的缺乏给肿瘤学专业人员，尤其是致力 于肺癌治疗的那些专业人员在确定治疗方面留下了空白，而确定治疗可提供更 大的恢复可能和对个体患者从癌症完全恢复的预后的更准确确定。

因此，本发明系统和淋巴结收集试剂盒考虑让对象外科医生容易地取出并 贮备特定纵隔淋巴结(可以是或不是已出现癌生长的淋巴结)，并适于让对象病 理科医生对取出的淋巴结群总体以及其中的癌细胞生长做出最彻底的分析。该 外科医生将尽职地从设定的纵隔位置取出特定淋巴结并将所述取出的淋巴结 放置在与由肺癌研究国际协会(IASLC)、美国联合癌症委员会(AJCC)和国际抗 癌联盟(UICC)设立的分期标准相关的按颜色、名称和/或号码相称编码的收集容 器中。简易起见并遵循所述分期标准设定，提供所述编码(同样地，通过颜色、 位置名称和/或位置号码的编码，优选同时通过全部三种形式的编码)。并且， 所述标准包括由IASLC设立的数字标示的特定标识系统，该系统可单独使用或 与所述容器上的颜色联用。所述颜色/位置名称/数字标记标识系统如下：

表

淋巴结分期颜色和数字编码

淋巴结位置 颜色 号码 下颈部、锁骨上、上横骨 红 1 上气管旁(右侧) 紫 2R 上气管旁(左侧) 蓝 2L 血管前 深绿 3A 椎前(气管后) 棕 3P 下气管旁(右侧) 橙 4R 下气管旁(左侧) 浅橙 4L 主动脉下 深蓝 5 主动脉旁 石灰绿 6 隆突下 浅蓝 7 食管旁 银 8

肺韧带 金 9 肺门 黄 10R或L

并且，在一般位置定位上更进一步区分所述标示。因此，号码1被视为锁 骨上区；号码2～4被视为上纵隔淋巴结(还称作上(Upper)区)；号码5和6是主动 脉淋巴结(AP区)；而号码7、8和9是下纵隔淋巴结，其中号码7是隆突下区而号 码8和9是下(Lower)区；以及号码10(R或L)是部分肺门区(其包括通常存在于完 全切除肺样本中的其它淋巴结，从而不需要囊括在本诊断方法和总体试剂盒 内，因为病理科医生已了解此类淋巴结的位置并且会自动将它们从切除样品取 出)。如此，本发明诊断方法所用的试剂盒可按任何这些淋巴结或区域标示外加 任何其它方式来区别。

如上所述，由于讨论中的淋巴结可能在外观上没有任何明显程度的区别， 外科医生必须以某种方式来适当地取出所述个体淋巴结，所述方式能提供合适 收集容器内的合适说明，以供与对象病理科医生就取出的淋巴结各自的原始位 置进行根本的沟通。

所述收集试剂盒本身相当紧凑以易于贮备和传送，但各个体收集容器中仍 具有足够空间以供其中任何特定取出的纵隔淋巴结的放入和固位。因此，所述 试剂盒整体包括带有可移动盖子的盒子，以及所述盒子中的十二个隔室以供在 其中存放所述十二个收集容器。这些容器可以是允许使用者正确收集、贮备、 传送和从其中移取的任何合适的尺寸。并且，所述容器本身还应包括可移动的 盖子，以使对象淋巴结能够被放置在开口的容器中，然后由所述可移动的盖子 提供遮盖和隔离环境的保护。所述盖子可包括关于正确淋巴结纵隔位置标示的 正确的颜色和/或号码编码以和病理科医生就该默示信息进行沟通。

该外科医生可以使用任何典型方法从目标患者的纵隔区取出所述淋巴结 样品，只要他(或她)将所述最终材料正确放置在适当的收集容器中以供传递给 病理科医生对其进行对应所述特定纵隔位置的正确分析。所述分析本身可按从 病理学角度出发的评价癌细胞存在与扩散程度的任何典型方式进行。然后，病 理科医生可将他(或她)的分析传递给肿瘤医生以对应通过使用本文所述的系统 和样品收集试剂盒得到的淋巴结位置获得的详细病理学结果进行正确治疗。

附图简要说明

图1是显示人体肺部和纵隔区内淋巴结一般位置的IASLC淋巴结分段图。

图2是对纵隔区淋巴结图的更详细描述。

图3描述人体锁骨上、右上气管旁和左上气管旁淋巴结。

图4描述人体血管前和椎前淋巴结。

图5描述人体右下气管旁淋巴结。

图6描述人体左下气管旁淋巴结。

图7描述人体主动脉下和主动脉旁淋巴结。

图8描述淋巴结收集试剂盒内采用的典型单个收集容器的侧视图。图9描述 整个收集试剂盒的俯视图。

附图详细说明和本发明的优选实施方式

以下说明和附图不意在限制本发明至任何程度，因为在阅读了本文全部公 开内容之后，本发明总体范围应是显而易见的。因此，所述说明和附图仅提供 总体本发明系统和收集试剂盒的一个可能的实施方式。

图1和图2示出人体典型纵隔区的截面图，特别示出人的肺、气管、主动脉、 锁骨、支气管和细支气管。同时示出多个淋巴结，具体是下颈部、锁骨上和上 横骨淋巴结11、上气管旁淋巴结12、13、主动脉旁淋巴结15、下气管旁淋巴结 16、17、隆突下淋巴结20、食管旁淋巴结21和肺韧带淋巴结22。所述淋巴结是 贯穿纵隔区的9个不同位置的淋巴结，这些淋巴结可显示肺癌患者内的癌生长 和散播。因此，外科医生会取出所述淋巴结12、13、15、16、17、20、21、22 的至少一个和所述四个其它位置类型的至少一个(图2～图7)，以及合适的肺门 淋巴结(位置10R或10L，取决于主要肿瘤所处的那一侧)，并通过特定编码的收 集容器(图8的98、图9的102～124)正确放置在所述收集试剂盒(图9中的100)中。 因此，按照上文颜色号码编码表所示将这些特定淋巴结(图1中提供有效细节) 存放在相称编码(或号码编码，或颜色与号码共同编码)的容器中。

图2显示肺/纵隔淋巴结的一般位置，这些淋巴结可由外科医生取出以供病 理科医生后续检测。号码1～9与图1所示的图例相对应。号码11～14对应肺门/ 周围区淋巴结，这些淋巴结通常不像全部所述其它类型而被单独取出。叶间淋 巴结11位于肺门区，并且，如上所述，通常存在于经切除并完整带给病理科医 生的肺样品中，并且伴随所述淋巴结和完整的周围区域淋巴结，随后由病理科 医生而不是外科医生从中取出。因此，12是肺叶淋巴结、13是段淋巴结而14是 亚段淋巴结，同样，它们都是对象患者的肺/纵隔区的周围区域的部分。图3～7 提供讨论中的淋巴结的近视图。

因此，图3提供下颈部、锁骨上和上横骨淋巴结位置1，以及上气管旁(右侧) 2和上气管旁(左侧)2L淋巴结位置的更详细的视图。还显示下气管旁(右侧)4R 淋巴结位置。图4提供血管前淋巴结位置3A和气管后淋巴结位置3P的视图，可 从这些位置取出淋巴结样品以存放在相称编码的收集容器中(例如，图9)。并且， 图5和图6示出右下气管旁淋巴结4R、左下气管旁淋巴结4L、上气管旁(右侧)淋 巴结2R、上气管旁(左侧)淋巴结2L、主动脉下淋巴结5和主动脉旁淋巴结6的位 置。并且，如上所述，取出并存放在相称编码的收集容器中将便于对象病理科 医生就这些特定位置进行全面检测。图7出于相同目的示出主动脉下5和主动脉 旁6淋巴结位置的近视图。

图8示出典型收集容器130，该收集容器带有盖子132和底部容器部分134以 用作十二个用颜色适当编码(如上所述)的容器之一，以供正确存放从特定纵隔 区位置取出的不同淋巴结材料。图9提供包括固定箱102和盖子104的完整试剂 盒100。该试剂盒100还包括匹配固定箱102中的开口200～211的单个收集容器 111～122。各个容器有其自己的盖子(例如，图8的132)，并且试剂盒100具有保 护盖(secure lid)104以确保容器111～122在贮备和传送过程中保持在适当的位 置。并且，容器111～122包括号码编码(2R、2L、3A、3P、4R、4L、5、6、7、 8、9和10L或10R)(所述L和R标示还可按以下方式使用：提供分开的试剂盒，其 中一个具有左侧(L)淋巴结，而另一个具有右侧(R)淋巴结，并且各个分开的试 剂盒中的所有其它容器不带任何L或R标示且按正确对应各个淋巴结来源的身 体一侧放置)以指示外科医生存放正确的淋巴结(还可使用如上所述的颜色编码 以及特定位置名称，或这些颜色、名称和号码编码的任何组合，包括可优选同 时使用全部三种)，从而使病理科医生可以关于所述个体淋巴结的纵隔位置来正 确评价所述淋巴结。

因此，通过让合适的外科医生从患者取出纵隔淋巴结，通过对应所述淋巴 结样品各自在所述患者纵隔区的位置的方法取出所述淋巴结，并将各个个体位 置淋巴结样品放置在本发明试剂盒的用颜色相称编码的收集容器内(对应于所 述位置标准)，从而提供具有总体可靠性且更彻底分析来自透视位置的所述样品 淋巴结材料的系统。如此，外科医生可以可靠地将取出的淋巴结放置在本发明 试剂盒中，然后该试剂盒向病理科医生传达所述存放材料的特定位置描述，而 不需要该外科医生做任何进一步解释。然后，所述病理科医生通过对对象患者 的癌症威胁的实际程度的更全面理解，可进行合适检测以确定该患者纵隔区中 可能的癌散播和/或生长的程度。而这样的结果将使肿瘤医生关于对象患者的合 适治疗方案具有更具体的概观，以更有效地治疗，并且有希望提供更大生存机 会和/或更好的治疗后生活质量。

已对本发明的细节与本质做了完整公开，并且已示出目前预期的实践本发 明的最好模式。对于本领域技术人员显而易见的是，可对本发明的要素进行不 偏离其概念的修改、替代和添加，而其范围仅由本发明权利要求限定和限制。