包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物和非金属盐润滑剂的药物组合物

摘要

本发明公开了包含酰胺衍生物或其可药用盐和非金属盐润滑剂的药物组合物，由于其贮存稳定性增强并且没有随时间的品质改变，所以所述药物组合物可用作有效的癌细胞生长抑制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物或其可药用盐和非金 属盐润滑剂的药物组合物。

背景技术

已知表皮生长因子受体(EGFR)具有4种受体亚型，即EGFR/ErbB1、 Her-2/ErbB2、Her-3/ErbB3、以及Her-4/ErbB4。他们在多数实体肿瘤细 胞内异常地过表达。而且，受体被配体活化导致活化细胞信号传导途径， 这引起肿瘤细胞的生长、分化、血管发生、转移、和抗性(A.Wells，Int.J. Biochem.Cell Biol.，1999，31，637-643)。因此，预期阻断表皮生长因子受 体介导的肿瘤细胞信号传导途径会产生抗肿瘤作用。因此，已进行了用于 开发靶向表皮生长因子受体之抗癌药物的许多研究努力。

这样的靶定该表皮生长因子受体的抗癌药物分为两类：靶向胞外结构 域的单克隆抗体以及靶向胞内酪氨酸激酶的小分子药物。由于单克隆抗体 对表皮生长因子受体的选择性结合，所以单克隆抗体具有药效良好且副作 用小的优点。然而，单克隆抗体的缺点是十分昂贵且必须注射施用。同时， 靶向酪胺激酶的小分子药物的价格相对不昂贵且可口服施用，而且通过选 择性地或同时地与所述受体亚型(例如，EGFR、Her-2、Her-3和Her-4) 反应，所述小分子药物也具有良好的药效。

所述小分子药物的实例包括EGFR的选择性抑制剂，例如(吉 非替尼(Gefitinib)，AstraZenaca)与(厄洛替尼(Erlotinib)， Roche)；以及同时阻断EGFR和Her-2的双重抑制剂，例如(拉 帕替尼(Lapatinib)，GlaxoSmithKline)。这些药物目前分别被用于治疗 肺癌和晚期的Her-2阳性乳腺癌。因此，还在进行临床试验以提高针对其 他实体肿瘤的效力。

一项最近的研究已报道第二突变(即，在EGFR酪氨酸激酶结构域 的三磷酸腺苷(ATP)结合部位内氨基酸位置790的苏氨酸向甲硫氨酸的替 换)可降低该药物的结合能力，其会导致药物响应率的显著降低(C.H. Gow，等，PLoS Med.，2005，2(9)，e269)。因此，需要开发具有增强的针对 EGFR抗性癌细胞之抑制活性的药物。

韩国专利公开No.2008-0107294公开了式(I)化合物，其可选择性地且 有效地抑制癌细胞的生长和由EGFR及其突变体诱发之抗药性的产生而 没有副作用。然而，已发现包含作为活性成分之式(I)化合物及其可药用添 加剂的药物制剂会在某些贮存条件下有助于式(II)化合物(下文中称为相 关化合物IV)的形成，从而降低式(I)化合物的量。

活性成分的纯度是用于制备安全且有效的药物组合物的重要因素，因 为药物所含的某些杂质在治疗期间可产生副作用。在该药物的制备期间可 移除一些杂质。但是由于诸如温度、湿度和光照的多种条件的变化，药物 降解所产生的某些物质可作为杂质而保留。

本发明人努力研究了包含式(I)化合物的药物制剂在贮存期间可促进 形成相关化合物IV的因素，并且已发现可药用添加剂(特别是润滑剂内 所含的金属盐)导致加快相关化合物IV的形成。因此，本发明人通过采 用非金属盐润滑剂(其不含金属盐组分)而开发出了具有增强的稳定性的 药物组合物。

发明概述

本发明的一个目的是提供包含有效地抑制癌细胞生长的酰胺衍生物 或其可药用盐的具有提高的稳定性的药物组合物。

根据本发明的一个方面，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、和非 金属盐润滑剂的药物组合物：

附图简述

当与附图相结合时，通过本发明的以下描述，本发明的上述和其他目 的和特性将变得显而易见，所述附图分别示出：

第1图：稳定性测试结果，其示出在60℃下将实施例1至8以及比 较例1的药物组合物加热后所产生的相关化合物IV的量；

第2图：稳定性测试结果，其示出在60℃下将比较例1至4和实施 例1的药物组合物加热后所产生的相关化合物IV的量；

第3图：加速稳定性测试结果，其示出将实施例1和2以及比较例1 和3的药物组合物暴露于加速条件(40℃和75％RH)下之后所产生的相关 化合物IV的量；以及

第4图：HDPE瓶中的加速稳定性测试结果，其示出将实施例1和2 以及比较例1和3的药物组合物暴露于加速条件(40℃和75％RH)下之后 所产生的相关化合物IV的量。

发明详述

本发明提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、和非金属盐润滑剂的药 物组合物：

本发明药物组合物的每种成分详述如下。

(a)药物活性成分

根据本发明的药物组合物包含作为药物活性成分的式(I)化合物或其 可药用盐。

韩国专利公开No.2008-0107294中所公开的式(I)化合物(下文中以代 号“HM781-36B”指代)可选择性地且有效地抑制癌细胞的生长和由EGRF 及其突变体诱发之抗药性的产生，而不引起不良的副作用。

式(I)化合物的可药用盐包括但不限于：无机或有机酸的酸加成盐。无 机酸加成盐的实例可包括盐酸盐、硫酸盐、二磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、 过氯酸盐或溴酸盐；有机酸加成盐的实例可包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、 草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苹果酸 盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、乳糖酸盐、 水杨酸盐、邻苯二甲酸盐、恩波酸(embonic acid)盐、天冬氨酸盐、谷 氨酸盐、樟磺酸(camsylic acid)盐、苯磺酸盐或乙酰水杨酸(阿司匹林) 盐。可药用盐还可包括衍生自碱金属(例如，钙、钠、镁、锶、钾等)的 金属盐。

在本发明中，按照组合物的总重量计，式(I)化合物的使用量范围为 0.1至5.0％、优选0.5至10％。组合物中化合物含量范围可以是每1剂量 单位的组合物0.1mg至100mg、优选0.5至50mg。

(b)非金属盐润滑剂

润滑剂是为改善颗粒的压制方法而添加的成分，且润滑剂被视为重要 的赋形剂，其在固体压制组合物的制备中发挥重要作用。使用润滑剂的优 点包括提高的粉末或颗粒状材料的流动，这允许它们更容易地装填在模具 (die)中；降低的粉末或颗粒状材料的摩擦以及降低的粉末或颗粒状材 料与冲头(punch)或模具间的摩擦；以及片剂的增强的可压性和可排出 性。润滑剂可如表1所示进行分类。

<表1>

包含式(I)化合物的本发明药物组合物的特征在于通过使用非金属盐 润滑剂来防止相关化合物IV的形成，若该组合物中含有金属盐，则会因 所述金属盐而形成相关化合物IV。

根据本发明的术语“非金属盐润滑剂”是指不合金属物质(例如这样的 金属盐，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、硬脂酸锌等)的润滑 剂。根据本发明的非金属盐润滑剂的实例可包括脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪 醇、油、富马酸、聚乙二醇(PEG)、聚四氟乙烯、淀粉、滑石等。本发明 药物组合物的增强的贮存稳定性可通过使用这样的非金属盐润滑剂来实 现。

具体地，可用于本发明的非金属盐润滑剂的实例可包括但不限于：脂 肪酸酯(例如，山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、 三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等)；脂肪酸及脂肪 醇(例如，棕榈酸、棕榈酰基醇、硬脂酸、硬脂醇等)；油(例如，氢化蓖麻 油、矿物油、氢化植物油等)；富马酸；聚乙二醇(例如，PEG4000或PEG 6000)；聚四氟乙烯；淀粉；以及滑石。可单独或作为其混合物而使用非 金属盐润滑剂。

优选地，根据本发明的示例性非金属盐润滑剂可包括蔗糖脂肪酸酯、 氢化植物油、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、滑石、淀粉、 以及PEG6000、更优选蔗糖脂肪酸酯和氢化植物油。

在本发明中，以1重量份式(I)化合物计，非金属盐润滑剂的使用量范 围可以是0.1至100重量份、优选0.1至50重量份、更优选0.25至10重 量份。

若该非金属盐润滑剂的使用量小于0.1重量份，在片剂形成期间，所 形成的片剂不能轻易地从铸模中释放，或会与铸模粘连。另一方面，若该 使用量大于100重量份，则片剂会发生，诸如顶裂(capping)或脱层 (delamination)的问题。此外，由于润滑剂通常具疏水性，所以若大量 使用，它们会导致诸如延迟崩解和低溶出度的非预期问题。

(c)可药用添加剂

本发明的药物组合物还可包含可药用添加剂，并且可配制成多种施用 形式，优选口服施用形式。用于口服施用的制剂的代表性实例可包括散剂、 片剂、丸剂、胶囊、液体、混悬剂、乳剂、糖浆剂、以及颗粒剂，优选片 剂和胶囊，但不限于此。

在本发明中，可药用添加剂可包括稀释剂、黏合剂、崩解剂等。

稀释剂的实例可包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸钙等；黏合剂 的实例可包括聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠等；崩解剂的实例可包括交聚维酮、交 联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠等。

按照组合物的总重量计，稀释剂的使用量范围可以是20％至95％， 黏合剂的使用量范围可以是1％至10％，且崩解剂的使用量范围可以是 1％至30％。

本发明的药物组合物可用包衣基质进行包衣以防止组合物直接接触 使用者的手或皮肤。

可用于本发明的包衣基质可包括迅速释放包衣基质(rapid release  coating substrate)、肠溶包衣基质(enteric coating substrate)或持续释 放包衣基质(sustained release coating substrate)。迅速释放包衣基质可 选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二 醇接枝聚合物(KollocoatBASF)、及其混合物。肠溶包衣基质可选自： (甲基)丙烯酸酯共聚物(EVONIK)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤 维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、及其混合物。持续释放包衣基质可选自： 乙酸纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、及其混合物。

按照100重量份该未包衣的核心计，可包被在组合物表面上的包衣基 质之量的范围为1至50重量份，优选1至30重量份。

本发明还提供用于制备包含式(I)化合物或其可药用盐和非金属盐润 滑剂的药物组合物的方法。

可通过以下方法制备包含上述成分之药物组合物的制剂，所述方法包 括以下步骤：

(1)将式(I)化合物或其可药用盐与诸如稀释剂和黏合剂的可药用添加 剂相混合，并将所述混合物制粒以获得颗粒；

(2)将步骤(1)中所制备的颗粒与诸如稀释剂和崩解剂的可药用添加剂 相混合，并向其中添加非金属盐润滑剂以获得混合颗粒；以及

(3)使步骤(2)中所制备的混合颗粒进行配制步骤。

在本发明的一个实施方案中，可通过以下步骤来制备本发明的药物组 合物：在纯化水中的聚维酮溶液中混合式(I)化合物和甘露醇，对所制备的 混合物进行湿法制粒，然后将所得颗粒干燥。可通过将所制备的颗粒与甘 露醇和交聚维酮相混合，向其中添加非金属盐润滑剂，然后通过压片机对 混合颗粒进行压片。

可根据本领域中已知的常规技术来进行与本发明的药物组合物之制 剂相关的多个步骤。此外，本发明的方法还可包括以下步骤：为了方便贮 存和容易使用，用上述包衣基质对步骤(3)中所制备的制剂进行包衣的步 骤。

通过包含式(I)化合物，本发明的药物组合物可有效地抑制癌细胞的生 长，所述式(I)化合物选择性地且有效地抑制癌细胞的生长和通过EGFR 及其突变体所诱发之抗药性的产生。此外，通过包含非金属盐润滑剂，本 发明的药物组合物可抑制在极端条件(例如在60℃下在气密的HDPE容器 中保持4周)和加速条件(例如在40℃/75％RH下在气密的HDPE容器中 保持6个月)下的杂质(即，相关化合物IV)形成至按重量计小于0.5％。因 此，本发明的药物组合物可增强效力并且可提高式(I)化合物的稳定性。

因此，本发明提供用于稳定包含式(I)化合物或其可药用盐之药物组合 物的方法，其包括向所述药物组合物中添加非金属盐润滑剂。

以下实施例旨在进一步举例说明本发明而非限制其范围。

实施例

实施例1至8：制备包含非金属盐润滑剂的药物组合物

根据表2中所述的组成和量(单位：mg)，通过使用式(I)化合物(下文 称为“HM781-36B”，Dongwoo Syntech Co.，Ltd.，Korea)；甘露醇 (Roquette)；(BASF)；(BASF)；以及作为非金属 盐润滑剂的蔗糖脂肪酸酯(Daiichi Kogyo Seiyaku，Japan)、氢化植物油 (JRS Pharma)、或硬脂酸(Emery Oleochemicals.)而制备实施 例1至3的药物组合物。

具体地，将HM781-36B和甘露醇相混合，并通过常规方法，使用溶 解在纯化水中的聚维酮黏合剂溶液对混合物进行湿法制粒。将如此获得的 湿颗粒干燥，与甘露醇和交联聚维酮混合，并随后添加先前已通过30目 筛网筛过的润滑剂，以制备最终混合物。根据常规方法，通过压片机 (Sejong，Korea)使如此制成的最终混合物形成具有约5至10kp硬度的片 剂。

<表2>

根据表3中所述的组成和量(单位：mg)，通过如上述的相同方法，使 用式(I)化合物(HM781-36B，Dongwoo Syntech Co.，Ltd.，Korea)；甘露醇 (Roquette)；(BASF)；(BASF)；以及作为非金属 盐润滑剂的山嵛酸甘油酯(Compritol888Gattefosse)、棕榈酸硬脂 酸甘油酯(CompritolGatefosse)、滑石(Nippon Talc Corp.，Japan)、 淀粉(Roquette)、或PEG6000(Sanyo Chemical，Japan)制备实施例4至8 的药物组合物。

<表3>

根据表4中所述的组成和量(单位：mg)，通过与上述相同的方法，使 用式(I)化合物(HM781-36B，Dongwoo Syntech Co.，Ltd.，Korea)；甘露醇 (Roquette)；(BASF)；(BASF)；以及作为非金属 盐润滑剂的单硬脂酸甘油酯(Capmul GMS-50)、棕榈酰基醇(Landz  International Company Ltd.，China)、硬脂醇(Lubrizol Advanced  Materials，U.S.)、氢化蓖麻油(BASF)、矿物油(Alfa Aesar，U.S.)、富马酸 (Merck)、或二氧化硅(Grace Davison，U.S.)制备实施例9至15的药物组 合物。

<表4>

比较例1至4：制备包含金属盐润滑剂的药物组合物

通过使用表5中所述的组成和量(单位：mg)，重复以上实施例的方法， 以制备包含金属盐润滑剂的比较例1至4的药物组合物。

<表5>

测试实施例：测量所形成的相关化合物

为了评价实施例1至8和比较例1至4中所制备的药物组合物的贮存 稳定性，在HDPE瓶中以1g硅胶包装每种药物组合物并贮存在室 (chamber)(60℃)中。分别经2周和4周后，通过作为溶剂的60％乙腈 萃取相关化合物IV(HM781-36B的主要降解产物)，然后进行HPLC分析。 实施例1至8的结果示于表6和图1中，而比较例1至4的结果示于表7 和图2中。

<表6>

实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 初始 0.05 0.04 0.04 0.05 0.05 0.04 0.04 0.05 2周，60℃ 0.26 0.23 0.17 0.27 0.21 0.15 0.18 0.37 4周，60℃ 0.34 0.35 0.31 0.38 0.36 0.26 0.29 0.45

<表7>

比较例 1 2 3 4 初始 0.04 0.04 0.04 0.04 2周，60℃ 1.52 0.98 1.60 1.09 4周，60℃ 2.46 2.25 3.41 1.98

为了观察根据实施例1和2以及比较例1和3所制备的药物组合物对 温度及湿度之稳定性的变化，使药物组合物暴露于40℃和75％RH下。 分别经1周和2周后，通过作为溶剂的60％乙腈萃取相关化合物 IV(HM780-36B的主要降解产物)，然后进行HPLC分析。结果示于表8 和图3中。

<表8>

  实施例1 实施例2 比较例1 比较例3 初始 0.05 0.04 0.04 0.04 1周40℃/75％RH 0.12 0.10 0.73 0.32 2周40℃/75％RH 0.16 0.15 1.18 0.51

为了观察根据实施例1和2以及比较例1和3所制备的药物组合物在 加速条件下对温度和湿度之稳定性的变化，将组合物暴露于密封的HDPE 容器中的40℃和75％RH下1、3及6个月。通过作为溶剂的60％乙腈 萃取每种组合物的相关化合物IV，然后进行HPLC分析。结果示于表9 和图4中。

<表9>

  实施例1 实施例2 比较例1 比较例3 初始 0.05 0.04 0.04 0.04 1个月ACLTD40℃ 0.15 0.14 0.31 0.28 3个月ACLTD40℃ 0.17 0.15 0.41 0.32 6个月ACLTD40℃ 0.20 0.18 0.62 0.58

如表6至9和图1至4中所示，与包含金属盐润滑剂的药物组合物相 比，在包含任一非金属盐润滑剂的药物组合物中，相关化合物IV的形成 降低了约4至10倍或更多倍。因此，包含作为活性成分之HM781-36B 的药物组合物的贮存稳定性可通过向药物组合物中添加任一非金属盐润 滑剂而增强。

根据人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference  on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of  Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)的指导方针，未知和已知杂质 的限量分别被规定为0.2％和0.5％。于40℃下，在如该ICH准则中所述 的加速稳定性测试中，根据本发明的实施例1和2的药物组合物显示出小 于0.5％的令人满意的结果。反之，包含常规金属盐润滑剂的比较例1和 3的药物组合物超过该ICH指导方针的预定限量。

虽然已参照上述具体实施方案描述了本发明，应理解，本领域技术人 员可对本发明进行多种修改和改变，其也落入所附权利要求所限定的本发 明的范围之内。