一种新型抗凝血药物的合成方法

摘要

本发明涉及一种新型抗凝血药物的合成方法，包括4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸在缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下进行反应的步骤。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种抗凝血药物利伐沙班的制备方法。 

背景技术：

利伐沙班（Rivaroxaban）结构式如下： 

为德国拜耳医药和美国强生公司联合研发成功。2008年在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板（PT）和凝血酶原时间（aPTT），从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。 

中国专利200610081919.3报道了该类化合物及其合成方法，该方法是以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经缩合反应、关环反应、脱保护反应得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸在缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的作用下得到利伐沙班。反应路线如下： 

但该方法中使用的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，另外还可以使用N，N′‐二环己基碳化二亚胺、1‐羟基‐1H‐苯并三唑的一水合物等，该方法的缺点在于，缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)价格较高，反应收率较低。 

该专利同时报道了4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮与5-氯噻吩-2-酰氯反应得到利伐沙班，反应路线如下： 

但5-氯噻吩-2-酰氯由5-氯噻吩-2-羧酸经二氯亚砜氯化制备得到，二氯亚砜具有较强的腐蚀性，而且氯化反应产生大量氯化氢气，腐蚀设备、不易于生产操作、增加了生产中产生的废气废液的后处理难度，因此，使用5-氯噻吩-2-酰氯可以降低利伐沙班的合成成本，但增加了利伐沙班的生产成本。 

Organic Process Research&Development2003,7,533-546报道了利伐沙班另 外一种合成方法，以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料，经两次取代反应、关环反应、脱保护得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮三氟乙酸盐，与5-氯噻吩-2-酰氯缩合得到利伐沙班。 

但该路线的最后一步与WO0147919的方法相同，仍然未解决工业生产时腐蚀设备、不易于生产操作、产生酸性废气废水等问题，同时收率不高。 

发明内容：

本发明经过筛选，找到了一种适合制备利伐沙班的缩合剂，同时选择合适的原料进行投料，解决了现有技术的问题。 

为此，本发明提供了一种利伐沙班的合成方法：4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，以及5-氯噻吩-2-羧酸为原料经缩合得到，其反应式如下 

其中缩合反应所用的缩合剂选自：N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，其结构式如下： 

N'N-羰基二咪唑(CDI) 

N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC) 

其中缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的使用量为4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐摩尔量的1-2倍。 

缩合反应使用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷(CHCl3)、四氢呋喃(THF)或以上几种溶剂的混合溶剂。 

缩合反应的温度为0-70℃。 

缩合反应的时间为2-48小时。 

其中所述4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的盐选自：盐酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、L-扁桃酸盐，优选的为L-扁桃酸盐。 

其中，4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的合成，根据WO0147919或Organic Process Research&Development2003,7,533-546的制备方法得到。 

4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的盐，根据WO2013098833中提到的的制备方法得到。 

5-氯噻吩-2-羧酸、N'N-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)均为市场购买。 优选的，利伐沙班的合成方法，步骤如下： 

A：CDI缩合法。 

将5-氯噻吩-2-羧酸溶解于反应溶剂中，加入N'N-羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，继续搅拌12-48小时。将反应液倒入水中，搅拌均匀后，过滤干燥得到白色固体，即为利伐沙班。 

B：DCC缩合法。 

将5-氯噻吩-2-羧酸、4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，溶解于溶剂中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺，室温搅拌12-48小时。将反应液倒入水中，搅拌均匀后，过滤、干燥得到白色固体即为利伐沙班。 

本发明特别优选的利伐沙班的合成方法，步骤如下： 

5-氯噻吩-2-羧酸溶于DMF，加入N'N-羰基二咪唑搅拌反应1小时，加入4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐、三氟乙酸盐或其L-扁桃酸盐，继续搅拌反应24小时，将反应液倒入水中，搅拌反应2小时，过滤干燥得到利伐沙班固体。 

本发明在于对WO0147919专利的合成方法的改进，主要改进点在于：选择价格低廉，选择性高，操作简单，不腐蚀设备的N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)作为利伐沙班合成反应的缩合剂，另外经过筛选发现使用4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮L-扁桃酸盐作为反应原料，收率大大提高，成本大大降低。 

本发明最优选的合成方法是经过筛选获得的，筛选过程如下： 

缩合剂的筛选： 

其中以N，'N-羰基二咪唑(CDI)为缩合剂的反应过程采用实例5的方法，以N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂的反应过程采用实例13的方法，结果如下： 

结果表明：使用N'N-羰基二咪唑(CDI)比1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的结果好，与二氯亚砜（SOCl2）相比，易于操作、不腐蚀设备，其中，N'N-羰基二咪唑(CDI)作为缩合剂效果最优。 

反应溶剂的筛选： 

反应过程采用实例5的方法，结果如下： 

结果表明：以DMF作为反应溶剂效果最优，DMSO次之。 

反应原料4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮（简称：吗啉酮）盐的筛选： 

反应过程采用实例5的方法，结果如下： 

  摩尔收率（%） 成本 操作过程的难易 是否腐蚀设备 吗啉酮 75 低 容易 否 吗啉酮盐酸盐 85 低 容易 否 吗啉酮三氟乙酸盐 84 低 容易 否 吗啉酮硫酸盐 79 低 容易 否 吗啉酮乙二酸盐 76 低 容易 否

[0050] 

吗啉酮丁二酸盐 78 低 容易 否 吗啉酮酒石酸盐 79 低 容易 否 吗啉酮L-扁桃酸盐 92 低 容易 否

结果表明：使用吗啉酮L-扁桃酸盐效果最优。 

经过改进，本发明取得了以下意料不到的有益效果： 

1.本发明提供利伐沙班原料药合成方法与WO0147919中提到的使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作为缩合剂的合成方法使用相比，N'N-羰基二咪唑(CDI)价格低廉，使利伐沙班的成本明显降低。 

2.本发明最优选的反应方法中，经过筛选获得的该反应步骤的摩尔收率远高于现有技术文献。 

3.本发明避免使用二氯亚砜，使生产操作简便、反应条件温和，利于工业化生产。 

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。 

根据WO0147919专利的合成方法得到关键中间体：4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，操作见实例1至实例3： 

实例1： 

250mL反应瓶中加入5.4g4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，8.5g(S)–2-(2-环氧乙烷基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，140mL乙醇和水的混合液(V：V=9：1)，升温回流12h。过滤，滤饼用乙醇洗涤。干燥得到白色固体10.2g，为中间体A，摩尔收率为92%(以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮计)。 

实例2： 

250ml反应瓶中加入3.6g中间体a，90mL四氢呋喃,2.9gN,N-羰基二咪唑(CDI),催化剂量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，升温至60℃搅拌24h，减压蒸出溶剂，得黄色固体，加入100ml二氯甲烷和100ml水,搅拌溶后分液，水层用100ml二氯甲烷萃取一次后，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得白色固体3.3g，为中间体b，摩尔收率为87%(以中间体A计)。 

实例3： 

250ml反应瓶中加入4.2g中间体b、100mL乙醇，滴加10.2mL40%甲胺水溶液，升温回流搅拌1h后减压蒸干溶剂，得到白色固体。加入100ml50%的盐酸乙醇溶液，室温搅拌4小时后，过滤得到2.8g白色固体，即为吗啉酮盐酸盐。摩尔收率86%(以中间体B计)。 

实例4： 

250ml反应瓶中，加入1.6g5-氯噻吩-2-羧酸、100ml DMF，搅拌至溶解，加入1.6gN'N-羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入2.9g4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，继续搅拌24小时。将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤得到白色固体，干燥得到3.26g即为利伐沙班，摩尔收率为75%。 

实例5： 

250ml反应瓶中，加入1.6g5-氯噻吩二羧酸、100ml DMF，搅拌至溶解，加入1.6gN'N-羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入1g三乙胺、3.3g4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐，继续搅拌24小时。将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤得到白色固体，干燥得到3.7g即为利伐沙班，摩尔收率为85%。 

以下实例操作与实例5相同，反应原料、投料比、反应溶剂、反应时间、反应温度有差异，实验结果见下表： 

实例11的操作步骤如下： 

250ml反应瓶中加入4.5g中间体B、100mL乙醇，滴加10.2mL40%甲胺水溶液，升温回流搅拌1h后减压蒸干溶剂，得到白色固体。加入100ml含有1.52gL-扁桃酸的乙醇溶液，室温搅拌4小时后，过滤得到4.0g4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮L-扁桃酸盐。 

250ml反应瓶中，加入0.8g5-氯噻吩-2-羧酸、100ml DMF，搅拌至溶解，加入0.8gN'N-羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入2.2g4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2- 氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮L-扁桃酸盐，继续搅拌24小时。将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤得到白色固体，干燥得到1.964g利伐沙班，摩尔收率为92%。 

实例12： 

250ml反应瓶中，加入1.6g5-氯噻吩-2-羧酸、3.2g4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，100ml DMF，搅拌至溶解，加入2.1g N,N'-二环己基碳二亚胺，室温搅拌48小时，将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤得到白色固体，干燥得到3.1g即为利伐沙班，摩尔收率为71%。 

实例13： 

250ml反应瓶中，加入1.6g5-氯噻吩-2-羧酸、3.2g4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐，1.15g二异丙基乙胺、100ml DMF，搅拌至溶解，加入2.1g N,N'-二环己基碳二亚胺，室温搅拌48小时，将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤得到白色固体，干燥得到3.4g即为利伐沙班，摩尔收率为78%。 

以下实例操作与实例13相同，反应原料、投料比、反应溶剂、反应时间、反应温有差异，实验结果见下表： 

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