新型口服抗凝血药物达比加群酯的合成工艺研究

摘要

在当今社会，血栓栓塞性疾病是危害人类生命健康的一大杀手，具有可遗传性、反复发作且日趋年轻化等特点。血栓的发病机制十分复杂，迄今为止尚未完全阐明，但已发现了与其密切相关的几种因素，如血管内皮损伤、血液凝固性增高等。
　　抗凝血药物因其特异性、可口服（肝素除外）、抗凝血效果可预测等优点正日益成为治疗血栓的首选药物。但是目前多数的抗凝血药物存在用药不方便、适用人群窄、药物相互作用普遍等缺点。达比加群酯作为一种新的非肽类抗凝血抑制剂，具有安全有效、适用人群广、可以口服、无需临床严密观测的特点，且自上市以来市场反应良好，具有广阔的市场前景。
　　达比加群酯目前已在欧美、日本等多个国家和地区上市，并于2013年在我国上市。近年来，关于达比加群酯的深入研究已成为抗凝血药物领域的热点。针对目前已有的达比加群酯的合成工艺中存在的原料来源困难、价格较高和收率较低等问题，本论文设计并采用国内来源方便的2-氨基吡啶为起始原料，通过迈克尔加成、酰氯化、酰胺化、催化氢化、缩合关环、氰基氨解和酯化反应对目标化合物达比加群酯的合成工艺进行改进研究，反应收率由文献中的12.5％提高到39.7％。获得了一条反应条件温和、操作简便、收率较高并适合于工业化生产的工艺路线。
　　对于产物结构，我们使用IR、1HNMR、13CNMR、MS来解析并确证。

目录

摘要

第一章 绪论

1．1 血栓

1．1．1 血栓形成机制

1．1．2 血栓的类型

1．2 抗血栓药物

1．2．1 抗血小板药物

1．2．2 溶血栓药物

1．2．3 抗凝血药物

1．3 达比加群酯

1．3．1 达比加群酯的作用机制

1．3．2 药代动力学

1．3．3 临床试验

1．3．4 缺点及不良反应

1．4 达比加群酯国内外研究现状

1．4．1 国外研究现状

1．4．2 国内研究现状

1．5 市场前景

1．5．1 抗凝血药的市场总览

1．5．2 达比加群酯市场分析

1．6 本文的研究意义

第二章 实验部分

2．1 仪器与试剂

2．1．1 试剂

2．1．2 主要仪器

2．2 合成实验

2．2．1 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(4)的合成

2．2．2 3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)的合成

2．2．3 3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(6)的合成

2．2．4 N-(4-氰基苯基)甘氨酸(7)的合成

2．2．5 3-[[2-(4-氰基-苯基)氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)-丙酸乙酯(8)的合成

2．2．6 3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基-丙酸乙酯(9)的合成

2．2．7 达比加群酯(1)的合成

2．3 反应机理的讨论

2．3．1 合成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯机理的讨论

2．3．2 合成3-[[2-(4-氰基-苯基)氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)-丙酸乙酯机理研究

2．3．3 经Pinner反应合成化合物9的反应机理

2．4 结果与讨论

2．4．1 反应时间及投料比对化合物5收率的影响

2．4．2 Pd／C用量及反应时长对化合物6收率的影响

2．4．3 化合物9制备条件的优化

2．4．4 溶剂中的水分对实验的影响

第三章 结论及展望

3．1 结论

3．2前景展望

致谢

参考文献

附图

作者简介

攻读硕士学位期间研究成果

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