用于改进释放的含他索西替尼的口服剂型

摘要

本发明主要涉及适合用于改进释放的包含JAK3抑制剂(优选他索西替尼)的口服剂型，以及制备这种口服剂型的方法。

说明书

本发明主要涉及适用于改进释放的含药物活性物质(优选 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1- 基}3-氧代-丙腈)的口服剂型，以及制备这种口服剂型的方法。

3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}3-氧代-丙腈显然具有化学式C₁₆H₂₀N₆O并且在WO03／048126 中被报道作为蛋白激酶例如两面神激酶3(Janus Kinase3，下文还称为 “JAK3”)的抑制剂，因此已有人声称其可在治疗中作为免疫抑制剂用 于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、 I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲 状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病以及其中 需要免疫抑制的其他适应症(见WO03／048126)，其还被称为INN他索 西替尼(tasocitinib)，该药名最近已被改为托法替尼(tofacitinib)。 3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1- 基}3-氧代-丙腈显然具有式(I)的化学结构：

在这方面，值得注意的是，式(I)的化合物似乎是指3-{(3R,4R)-4- 甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}3-氧代-丙 腈(=他索西替尼)或其溶剂合物或水合物以及被认为根据 WO02／096909概述的方法获得的其可药用盐。单柠檬酸盐形式显然已 经记载于WO03／048162。

然而现有技术(WO03／048162、WO02／096909)提到了他索西替尼 可被配制为药物组合物，但没有公开具体制剂。

当配制他索西替尼时，各种生理因素例如胃肠pH、酶活性、胃和 肠推进率显然对他索西替尼的重要参数有负面影响。作为该问题的解决 方案，提议了一种通过干燥-压实制备的立即释放制剂，因为已知的他 索西替尼的药物代谢动力学参数教导技术人员立即释放剂型会是有益 的。此外，据报道，特别低剂量的他索西替尼制剂通常难以提供足够的 含量均一性。

因此，需要提供不具有上述的缺点的含他索西替尼的药物剂型以及 制造这些药物剂型的方法。优选地，应该提供口服剂型，其具有提高的 性质例如含量均一性，溶解度，溶出曲线，明确定义的、可预测的且可 再现的溶出速率，稳定性和生物利用度。这种口服剂型应该可以以经济 有益的方式大规模生产。

发明内容

本发明提供了可克服上述缺点的用于改进释放的口服剂型，所述用 于改进释放的口服剂型包含

(a)他索西替尼(=托法替尼)，和

(b)非易蚀物质。

已发现，尽管他索西替尼溶解度高，本发明的剂型具有这样的优势， 即他索西替尼在相对长的时间内逐渐地释放，以使得所述药物在血流中 以均一浓度长时间维持。这允许例如每天仅一次的给药。给予本发明的 口服剂型几乎不产生血液水平波动，这意味着可避免短暂的治疗剂量过 量时期以及之后的治疗剂量不足时期。因此，本发明的剂型具体提供了 他索西替尼的恒定释放，优选在延长的时间内，这避免了所述患者中药 物的血液水平波动。

此外，本发明的剂型在患者的胃肠道中释放，而不是在胃中，以避 免“神经性胃痛(nervous stomach)”或恶心。

本发明的另一目的是制造本发明的口服剂型的方法，优选改进释放 的片剂的形式。

具体实施方式

以下给出了关于本发明的药物剂型的说明。但是，这些说明还适用 于制造本发明的药物剂型例如改进释放的片剂的方法，并且适用于本发 明的用途。

在本申请中，术语“改进释放”通常按照USP的定义使用。优选地， 改进释放的剂型是其药物释放特性实现了立即释放形式不能提供的治 疗或便利目的的剂型。通常，立即释放(IR)形式在1小时或1小时以 内释放至少70％的药物。术语“改进释放”可包括延迟释放、延长释放 (prolonged release)、持续释放、长时释放(extended release)和／或 控制释放。

延迟释放通常是指，所述药物(即他索西替尼)在给药后没有立即 释放而是过一段时间释放，优选地在给药后两小时内释放少于10％。

延长释放通常是指，所述药物(即他索西替尼)在比IR形式更长 的时间内被提供用于吸收，优选持续约2-24小时，尤其是持续3-12小 时。

持续释放通常是指，在给药后不久，优选给药后两小时内，药物(即 他索西替尼)的初始释放足以提供治疗性剂量，然后在延长的时间段后， 逐渐释放，优选持续约3-18小时后，尤其是持续4-8小时。

长时释放通常是指，缓慢的药物(即他索西替尼)释放，以使得血 浆浓度维持在治疗水平，持续6-36个小时的时间，优选8-24小时。

控制释放剂型通常以恒定速率释放所述药物(即他索西替尼)并提 供随时间流逝保持基本不变的血浆浓度。

在一个优选的实施方案中，本发明的口服剂型为长时释放剂型。

具体地，本发明的口服剂型显示出在2.0小时内少于10％的药物释 放。此外，本发明的口服剂型显示出在3.0-12.0小时内，优选在4.0-8.0 小时内多于80％的药物释放。

通常，在本申请中，所述释放情况是根据USP31-NF26释放方法、 装置II(桨)来确定。所述测量优选在900ml0.1n HCl中于37℃下进 行，其中搅拌速度为75rpm，并且在2小时后重新缓冲至pH6.8。

在一个优选的实施方案中，本发明的口服剂型为固体口服剂型，尤 其是固体的经口服用剂型(solid peroral dosage form)。

本发明中使用的术语他索西替尼(组分(a))涉及式I示出的化合 物(游离碱)以及其酸形式或其碱形式。这意味着，本发明中使用的“他 索西替尼”还涉及可药用盐，优选可药用的酸加成盐，例如WO02／096909 中所描述的。用于制备所述可药用酸加成盐的酸优选地为形成无毒性酸 加成盐(即含有可药用阴离子的盐)的那些，所述酸加成盐例如盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸 盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐(优选单酒 石酸盐和双酒石酸盐)、琥珀酸盐、苹果酸盐(优选单苹果酸盐)、马来 酸盐、草酸盐(优选单草酸盐)、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲 酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及扑酸盐[1，1′- 亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。

术语“他索西替尼”还涉及式(I)的立体特异性的碱加成盐。所述化学 碱(其可用作试剂来制备本质上是酸性的那些式I化合物的可药用碱盐) 是与上述化合物形成无毒性碱盐的那些试剂。这种无毒性碱盐包括但不 限于来源自这类可药用阳离子的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子 (例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成 盐，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级烷醇铵和可药用有机胺的 其他碱盐。

在本发明的口服剂型中，作为活性成分的他索西替尼(组分(a)) 可以以无定形形式提供(优选无定形的他索西替尼的柠檬酸盐)，以晶 体形式提供或以两种形式的混合物提供。优选地，他索西替尼以晶体形 式存在，其中所述晶体变形如WO03／048162中所述。在本发明的一个 尤其优选的实施方案中，他索西替尼以柠檬酸盐或半柠檬酸盐形式提 供。最优选的是他索西替尼的柠檬酸盐或半柠檬酸盐的晶体形式。

在一个优选的实施方案中，以所述口服剂型的总重量和以游离碱形 式的他索西替尼(即如上文式(I)中所示)的重量计，本发明的口服 剂型包含1.0-60wt.％，更优选2.0-30wt.％，仍更优选3.0-20wt.％，尤 其是4.0-15wt.％的他索西替尼。

在一个优选的实施方案中，以所述口服剂型的总重量和以游离碱形 式的他索西替尼(即如上文式(I)中所示)的重量计，本发明的口服 剂型包含1.0-100mg，更优选2.0-50mg，仍更优选3.0-20mg，尤其是 4.0-12mg的他索西替尼。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物可以仅包含他索西 替尼作为药物活性剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物可以包含他索西 替尼与其他药物活性剂的组合。

优选地，本发明的药物组合物仅包含他索西替尼作为药物活性剂。

本发明的改进释放片剂还含有非易蚀物质(b)。通常，所述非易蚀 物质适合作为释放控制剂。

在笫一个实施方案中，所述非易蚀物质可被描述为提供支架(基质) 用于包埋所述活性成分并形成物理屏障，其阻碍所述活性成分被从所述 剂型中立即释放。因此，所述非易蚀物质具有这样的效果，即所述活性 成分可以持续的方式从所述支架释放。所述药物从所述基质的释放还可 以是通过溶出控制以及扩散控制机制进行。在该第一个实施方案中所述 非易蚀物质作为基质形成物质起作用。

在第二个实施方案中，所述非易蚀物质可被描述为外壳形成物质。 优选地，在该实施方案中所述口服剂型为片剂。所述释放改进外壳优选 地包含含有所述药物的片剂片芯。

在笫三个实施方案中，所述非易蚀物质可被描述为多单位药丸系统 (multiple unit pellet system，MUPS)中的释放改进包衣。

通常，(即对于所有三种上述的实施方案)本发明的口服剂型还包 含非易蚀物质(b)。非易蚀物质是能够提供改进的释放性质的物质，这 优选地是由于其受限的溶解度，更优选地是由于其在pH5.0的水性条件 中受限的溶解度。优选地，非易蚀聚合物在pH5.0和25℃的温度下具 有低于33mg／l的水溶解度，更优选低于22mg／l，仍更优选低于11mg／1， 尤其为0.01-5mg／l。所述水-溶解度是根据危险物质指导(67／548／EEC)， 附录V，笫A6章(Dangerous Substances Directive(67／548／EEC)，Annex  V,Chapter A6)的柱洗脱方法确定。pH值是根据欧洲药典(Ph.Eur.) 6.0，2.2.3确定。根据需要，所述水性介质的pH值通常是通过加入HCl (或NaOH)达到。

所述非易蚀物质的溶解度可以是非pH依赖性的或pH依赖性的。 两个实施方案都是优选的。如果所述非易蚀物质是pH依赖性的，那么 优选的是所述非易蚀物质在25℃和pH7.0下在水中的溶解度高于33 g／l，更优选50-10000g／l，仍更优选100-5000g／l，尤其是200-2000g／l。

所述非易蚀物质可以包含惰性的非易蚀物质、脂质非易蚀物质和／ 或亲水性非易蚀物质。惰性非易蚀物质的实例为乙基纤维素、丙烯酸甲 酯共聚物、聚酰胺、聚乙烯和聚乙酸乙烯酯；脂质非易蚀物质的实例为 巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、氢化植物油、微晶蜡、甘油一酯、甘油三酯和 PEG单硬脂酸酯；亲水性非易蚀物质的实例为藻酸盐、聚羧乙烯、明 胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、黄原胶和聚环氧 乙烷以及它们的混合物。

在一个优选的实施方案中，所述非易蚀物质为非易蚀聚合物。所述 非易蚀聚合物通常具有的重量平均分子量为30,000-3,000,000g／mol，优 选为大于50,000至2,500,000g／mol，更优选大于125,000至2,000,000 g／mol，仍更优选250,000至2,200,000g／mol，尤其优选400,000至 1,500,000g／mol。此外，当在25℃下测量时，在pH7.0下所述非易蚀聚 合物的2％w／w水溶液优选具有高于2mPas的粘度，更优选高于5 mPas，尤其高于8mPas，最高达850mPas。所述粘度是根据欧洲药典 笫6版笫2.2.10章(Ph.Eur.，6^th edition，Chapter2.2.10)确定。在上述 定义中，术语“溶液”还可以指部分溶液(在所述聚合物在所述溶液中没 有完全溶解的情况)。所述重量平均分子量优选是通过凝胶电泳确定。

进一步优选地，所述非易蚀聚合物的熔化温度低于220℃，更优选 为25℃-200℃。在一个尤其优选的实施方案中，所述熔化温度为35℃ -190℃。所述熔化温度的确定是根据欧洲药典笫6版笫2.2.15章进行。

如果所述非易蚀物质(b)为聚合的物质，那么其优选地可选自丙 烯酸类聚合物或丙烯酸类共聚物，例如获自丙烯酸和／或甲基丙烯酸单 体的聚合物。其他优选的聚合物包括但不限于，纤维素和纤维素衍生物 例如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟 丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCA)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 (HPMCP)和乙酸琥珀酸纤维素(CAS)，聚乙烯聚合物例如聚乙烯醇 邻苯二甲酸酯(polyvinyl alcohol phthalate)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯 和聚乙烯丁基邻苯二甲酸酯(polyvinyl butyl phthalate)，以及这些聚 合物中一种或多种的混合物。

具体地，尤其优选以下种类的非易蚀聚合物。

1.纤维素醚，优选乙基纤维素，优选具有150,000-300,000g／mol 的平均分子量和／或1.8-3.0，优选2.2-2.6的平均取代度的乙基纤维素。 该实施方案优选地用于MUPS或片芯／外壳-片剂；

2.纤维素酯，优选乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。该实施方案优选地用于片芯／外壳-片 剂；

3.甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物，优选丙烯酸乙酯-甲基丙 烯酸甲酯和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯。尤其优选丙烯酸乙酯-甲基丙 烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵 (ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethylmethacryla te-chloride)，例如RL PO和RS PO

4.聚乙酸乙烯酯或聚乙酸乙烯酯共聚物，优选聚乙酸乙烯邻苯二 甲酸酯；及它们的混合物。

优选的丙烯酸类聚合物为，例如，聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以 及其衍生物和混合物或共聚物。用于本发明的聚丙烯酸酯优选地具有上 述参数(例如重量平均分子量、溶解度等)。

在一个优选的实施方案中，所述非易蚀丙烯酸类聚合物(b)为由 通式(2)和(3)的结构组成的聚合物。

其中在式(2)和(3)中

R₁为氢原子或烷基，优选氢原子或甲基或乙基，尤其优选甲基；

R₂为氢原子或烷基，优选氢原子或C₁-C₄烷基，尤其优选甲基、乙 基或丁基；

R₃为氢原子或烷基，优选氢原子或甲基；

R₄为有机基团，优选羧酸或其衍生物，尤其优选式-COOH、-COOR_s的基团，

R₅为烷基或取代烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，或者 -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂或-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃⁺卤素^-(尤其是C^l-)作为取 代烷基。

式(2)和(3)的丙烯酸类聚合物(b)通常由摩尔比为1：40-40： 1的结构组成。式(2)的结构与式(3)的结构的优选比例为2：1-1：1， 尤其是1：1。当R₄为-COO-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃⁺Cl^-时，式(2)的结构 与式(3)的结构的比例优选为20：1-40：1。

在以1：1的比例交替共聚合的情况下，产生了优选的式(2+3)的 聚合物

上述式(2)和(3)的聚丙烯酸酯是尤其优选的，其中R₁和R₃为 烷基，尤其是甲基，R₂为甲基和／或乙基，R₄为氢或 -COO-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃⁺Cl^-。式(2)的结构与式(3)的结构的尤其 优选的比例为1：1或1：20。对应的聚合物优选地具有20,000-250,000 g／mol的重量平均分子量，更优选30,000-180,000g／mol。

在一个尤其优选的实施方案中，在式(2)(或在式(2+3))中，如 上所述，R₂是甲基和丁基，其中甲基与丁基的比例优选地为1：1。

此外，所述丙烯酸类聚合物优选地可以为包含通式(2a)、(2b)和 (3)的结构的三元聚合物

其中R₁和R₃为氢或烷基，尤其是甲基，R₂为甲基，R₂,为乙基， R₄为-COO-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃⁺Cl^-。

此外，一种优选的非易蚀聚合物为乳糖和羟丙基甲基纤维素 (hypromellose，羟丙甲纤维素)的掺合物，更优选喷雾聚集的掺合物， 尤其是50份乳糖一水合物和50份羟丙甲纤维素。

以所述口服剂型的总重量计，所述片剂中含有的非易蚀物质(b) 的量为5-80wt.％，优选10-50wt.％，最优选15-40wt.％。如果使用的 非易蚀物质太少，那么所述制剂可能在向下通过胃肠道的过程中破裂， 而这又可能导致所述药物的大部分内容物过早释放。如果使用的基质形 成剂(matrix former)太多，那么存在这样风险，即一些所述药物会被 包裹而不能从所述片剂释放。

本发明的口服剂型还任选地包含造孔物质(c)。术语“开孔试剂 (channelling agent)”在本领域中经常与本发明的造孔物质同义地使 用。因为所述造孔物质在胃肠道中通常是可溶的并且从所述口服剂型浸 出，所以所述造孔物质可被描述为具有形成孔的作用，例如所述片剂内 的小孔，通过其所述活性成分可以被从所述片剂基质以受控制的方式释 放。因此，所述活性成分的释放通常取决于：溶解所述造孔物质，从而 形成毛细管的多孔基质，以使得所述药物可以从所蝴浸出。

在25℃的温度和pH5.0下，所述造孔物质的水溶解度通常为高于 50mg／l，优选高于100mg／l，更优选高于250mg／l，尤其优选高于25g／l。 所述造孔物质的水溶解度可以最高达2.5kg／l。所述水-溶解度是根据危 险物质指导(67／548／EEC)，附录V，笫A6章(Dangerous Substances  Directive(67／548／EEC)，Annex V,Chapter A6)的柱洗脱方法确定。

所述造孔物质可以选自无机物，优选地选自无机盐例如NaCl、KCl、 Na₂SO₄。此外，所述造孔物质可以选自有机物，尤其选自在30℃下为 固体且具有上述水溶解度的有机物。适合的实例为PEG，尤其是具有 2,000-10,000g／mol的重量平均分子量的PEG。

此外，聚乙烯吡咯烷酮优选具有5,000-29,000g／mol的重量平均分 子量的聚乙烯吡咯烷酮，具有380-4800的重量平均分子量的PEG，具 有低于100,000的重量平均分子量和低于20mPa·s的粘度的聚环氧乙 烷，糖醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽糖醇，以及单糖或 二糖例如乳糖，也适合作为造孔物质。

以所述口服剂型的总重量计，所述片剂中通常含有的造孔物质的量 为1-50wt.％，优选2-40wt.％，最优选5-30wt.％。

本发明的片剂还可包含至少一种赋形剂(d)，其选自增溶剂(d1)、 填充剂(d2)、崩解剂(d3)、润滑剂(d4)、表面活性剂(d5)、助流剂 (d6)、抗粘剂(d7)、增塑剂(d8)和它们的混合物。

本发明的组合物优选包含一种或多种增溶剂，优选亲水性增溶剂。 通常，术语“增溶剂”意指任何能够提高活性药物成分的溶解度和／或溶 出度的有机赋形剂。通常，术语“亲水性增溶剂”意指任何具有亲水性基 团且能够提高活性药物成分的溶解度和／或溶出度的有机赋形剂。优选 地，在根据USP31-NF26释放方法使用装置2(桨)时，与包含磷酸氢 钙而不是亲水性增溶剂的相同药物组合物相比，所述亲水性增溶剂能够 减少药物组合物的溶出时间达5％，更优选达20％。

所述增溶剂例如选自已知的无机或有机赋形剂。这种赋形剂优选地 包括聚合物、低分子量低聚物和天然产物。

优选地，所述亲水性增溶剂为水溶性化合物，其在25℃的温度下水 溶解度高于10mg／l，更优选高于20mg／l，仍更优选高于50mg／l。在 25℃的温度下，所述亲水性增溶剂的溶解度可以为例如最高达1,000 mg／l或最高达300mg／ml。所述水-溶解度是根据危险物质指导 (67／548／EEC)，附录V，笫A6章(Dangerous Substances Directive (67／548／EEC)，Annex V,Chapter A6)的柱洗脱方法确定。

在一个优选的实施方案中，所述增溶剂为亲水性聚合物，优选具有 上述水溶解度的亲水性聚合物。通常，术语“亲水性聚合物”包括含有极 性基团的聚合物。极性基团的实例为羟基、氨基、酰氨基、羧基、羰基、 醚基、酯基和磺酸酯基(sulfonate)。尤其优选酰氨基。

所述亲水性聚合物通常具有1,000-250,000g／mol的重量平均分子 量，优选2,000-100,000g／mol，尤其是4,000-75,000g／mol。此外，在25 ℃下，所述亲水性聚合物在纯水中的2％w／w溶液具有1-20mPa·s的粘 度，更优选2-8mPa·s。所述粘度是根据欧洲药典(下文称为Ph.Eur.)， 笫6版，笫2.2.10章确定。

此外，用作亲水性增溶剂的所述亲水性聚合物优选具有25℃-200 ℃，更优选90℃-170℃的玻璃转化温度(T_g)或熔化温度。所述玻璃转 化温度，T_g，是所述亲水性聚合物在冷却时变脆，加热时变软的温度。 这意味着，在T_g以上，所述亲水性聚合物变软并能够塑性变形而不破 裂。所述玻璃转化温度或融点是用DSC1测定，其中 使用了10℃／分钟的加热速率和15℃／分钟的冷却速率。所述测定方法 基本上是基于欧洲药典6.1，2.2.34节的。对于T_g的测定，将所述聚合 物加热两次(即加热，冷却，加热)。

更优选地，纤维素的衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)， 优选具有20,000-90,000g／mol的重量平均分子量，和／或优选地甲基的 比例为10-35％，以及优选地羟丙基的比例为1-35％；羟丙基纤维素 (HPC)，优选地具有40,000-100,000g／mol的重量平均分子量)、聚乙 烯吡咯烷酮(优选地具有10,000-60,000g／mol的重量平均分子量)、聚 乙烯吡咯烷酮的共聚物(优选地包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯单元 的共聚物(例如VA64；BASF)，优选地具有40,000-75,000 g／mol的重量平均分子量)、聚氧乙烯烷基醚(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌 段共聚物，优选地具有70-90wt.％的聚乙烯含量和／或优选地具有 1,000-50,000g／mol，尤其是3,000-25,000g／mol的重量平均分子量)、聚 乙烯醇、聚乙二醇(优选具有1,000-50,000g／mol的重量平均分子量)， 被用作亲水性增溶剂。所述重量平均分子量优选地是通过凝胶电泳确 定。

具体地，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，尤其是包含 乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯单元且具有如下结构的共聚物，可被用作 亲水性增溶剂

尤其优选地，上述种类的亲水性聚合物满足了如上所述的功能要求 (分子量、粘度、T_g、融点、非半渗透性质)。

在本发明的药物组合物中，存在至少一种上述提到的亲水性增溶 剂。或者，可以使用两种或多种亲水性增溶剂的组合。

通常，以所述口服剂型的总重量计，可以使用的增溶剂的量为0.1-20 wt.％，优选1-15wt.％。

通常，当存在低浓度的所述活性药物成分(约30wt.％或更低)时， 使用填充剂以补足用于合适的口服递送剂量的体积。本发明优选的填充 剂为磷酸钙、蔗糖、碳酸钙、硅酸钙、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、 吡喃葡萄糖基甘露糖醇、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、氢化 植物油和／或纤维素衍生物，例如微晶纤维素。本发明的药物组合物可 包含无机盐作为填充剂。优选地，该无机盐为磷酸二钙，优选二水合物 (dicafos)的形式。

磷酸二钙二水合物不溶于水、不吸湿，但仍是亲水性的。令人惊奇 地，这种性质有助于所述组合物的高保存稳定性。

通常，以所述组合物的总重量计，可以使用的填充剂的量为0-60 wt.％，优选5-40wt.％。

本发明的口服组合物还可包含一种或多种崩解剂。在本发明的一个 优选的实施方案中，所述片剂不含崩解剂。

通常，崩解剂是在固体组合物与液体优选水接触时能够促进所述组 合物破碎成较小的片的化合物。

优选的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮 (crospovidone，交聚维酮)、羧甲基乙醇酸钠(例如，淀粉 乙醇酸钠)、溶胀性多糖(例如大豆多糖、角叉菜胶、琼脂、果胶、淀 粉及其衍生物)、蛋白质例如甲醛酪蛋白、碳酸氢钠或它们的混合物。 交聚维酮作为崩解剂是尤其优选的。此外，交聚维酮和琼脂的组合是尤 其优选的。

通常，以所述组合物的总重量计，可以使用的崩解剂的量为0-20 wt.％，优选1-10wt.％。

在本发明的一个优选实施方案中，所述口服剂型不含任何崩解剂。

本发明的口服剂型还可包含一种或多种表面活性剂(d4)。优选地， 月桂硫酸钠被用作表面活性剂。

通常，以所述口服剂型的总重量计，可以使用的表面活性剂的量为 0.05-2wt.％，优选0.1-1.5wt.％。

另外，本发明的口服剂型可包含润滑剂(d5)、助流剂(d6)和／或 抗粘剂(d7)。

在本发明的优选实施方案中，可以使用润滑剂。通常使用润滑剂以 减少动摩擦。所述润滑剂优选地为硬脂酸盐、滑石粉或脂肪酸，更优选 为己二酸或碱土金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁。所述润滑剂适合地以所 述组合物总重量的0.1-3wt.％，优选约0.5-1.5wt.％的量存在。优选地， 所述润滑剂在所述粉剂制备过程中的最后润滑步骤中施加。所述润滑剂 通常增加粉剂流动性。

所述助流剂可以例如是胶体二氧化硅(例如)。优选地， 所述助流剂存在的量为所述组合物总重量的0-8wt.％，更优选0.1-3 wt.％。优选地，在根据欧洲药典，笫6版，第2.9.26章的多点方法， 容量测定，通过气体吸附测量时，所述二氧化硅具有50-400m²／g的比 表面积。

所述抗粘剂为例如滑石，其可以所述组合物总重量的0.05-5wt.％， 更优选0.5-3wt.％的量存在。

此外，在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种 或多种增塑剂(d8)。所述“增塑剂”通常是能够降低所述非易蚀物质， 优选所述非易蚀聚合物的玻璃转化温度(Tg)的化合物，优选能够降低 Tg到1-50℃，尤其是5-30℃。增塑剂(d8)通常是低分子量化合物(具 有50-500g／mol的分子量)并包含至少一个亲水性基团。

适合的增塑剂的实例为癸二酸二丁酯(dibutyl sebacetate，DBS)、 (乙酰化甘油一酯)、三醋汀(GTA)、柠檬酸酯例如柠檬酸乙 酰基三乙酯(ATEC)或柠檬酸三乙酯(TEC)、丙二醇、邻苯二甲酸 二丁酯(dibutyl phathalate)、邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phathalate) 或它们的混合物。

优选地，所述非易蚀聚合物(b)和造孔物质(c)以及任选的增塑 剂(d8)的组合使用能够改进药物释放速率。在涉及MUPS的第三个 实施方案中，增塑剂的使用是尤其优选的。

关于上述可药用赋形剂，其应用通常参考“Lexikon der Hilfsstoffe  für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，edited by H.P. Fiedler，5th Edition，Editio Cantor Verlag，Aulendorf和早期版本，以 及“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，third edition，edited by  Arthur H.Kibbe，American Pharmaceutical Association，Washington， USA and Pharmaceutical Press，London。

在本发明的片剂中，在根据欧洲药典笫6版笫2.9.26章的多点方法， 容量测定，通过气体吸附测量时，所述非易蚀物质(b)、所述造孔物质 (c)和／或至少一种赋形剂(d)优选地具有0.2-10m2／g的表面，优选 0.3-8m²／g，最优选0.4-5m²／g。

在本发明的片剂中，所述至少一种非易蚀物质(b)、造孔物质(c) 和／或赋形剂通常显示出塑性行为，例如可延性行为。这种行为可通过 所述物质的屈服压力来描述。组分(a)、(b)和／或(c)的物质通常具 有低于150MPa的屈服压力，优选低于100MPa，最优选低于75MPa。 如果屈服压力高于150MPa，那么所述物质太脆并导致难以被压制成片 剂，产生片剂破裂或粉碎的风险。所述屈服压力可通过Heckel图确定。 根据Heckel，在粉剂的相对孔隙度(inverse density，逆密度)和所施 加的压力之间存在线性关系。线性回归的斜率是Heckel常数——一种 与平均屈服压力(使物质在压缩下变形所需要的最小压力)成反比的取 决于所述物质的参数。因此，通过测量所述Heckel图的斜率的倒数值 获得屈服压力。

在该上下文中，通常应注意到，由于药用赋形剂的性质，不能排除 某一化合物能满足多于一种的上述赋形剂类别的功能要求。但是，为使 本申请中的特征和术语明确，同一个药物化合物仅能够被归入上述功能 性赋形剂类别之一。例如，如果微晶纤维素被用作填充剂，则其不能被 另外分类为崩解剂(即使微晶纤维素具有一些崩解性质)。

如上所述，本发明涉及所述固体口服剂型的三个优选实施方案。因 此，本发明还涉及用于制备所述口服剂型的方法的三个优选实施方案。

在第一个优选实施方案中，本发明涉及基质剂型，优选骨架片 (matrix tablet)。所述骨架片优选地是通过包含以下步骤的方法产生：

(1-I)提供(并任选地混合)组分(a)、(b)、任选的(c)和任 选的(d)，

(1-II)任选地使步骤(I)的组分聚集以产生颗粒，

(1-III)将步骤(I)或(II)产生的混合物压制成片剂；和

(1-IV)任选地包覆所述片剂，优选用适合的薄膜(e)。

在本发明的该第一个优选实施方案中，所述剂型优选地包含他索西 替尼、非易蚀物质、造孔物质、填充剂、助流剂和润滑剂。在另一个优 选实施方案中，以所述剂型的总重量计，所述组合物包含5-20wt.％的 他索西替尼、25-60wt.％的非易蚀物质、10-40wt.％的造孔物质、10-40 wt.％的填充剂、1-10wt.％的助流剂和1-10wt.％的润滑剂。

在本发明的第二个优选实施方案中，所述口服剂型为片剂形式，包 含片芯和外壳，其中所述片芯包含组分(a)和任选的(c)和／或(d)， 并且其中所述外壳包含组分(b)和任选的(c)和／或(d)。

本发明的片剂优选地是通过包含以下步骤的方法产生：

(2-I)混合组分(a)和任选的(c)和／或(d)，

(2-II)任选地使步骤(I)的组分聚集以产生颗粒，

(2-III)将所述混合物压制成片剂，和

(2-IV)用包含组分(b)和任选的(c)和／或(d)的包衣包覆所 述片剂，

(2-V)任选地，可以用适合的薄膜(e)对产生的片剂进行薄膜包 衣。

所述第一和第二个实施方案的优选方法更详细地描述如下。

在步骤(1-I)或(2-I)中，组分(a)、(b)、(c)和／或(d)可以 以微粉化形式提供。微粉化可以是通过研磨进行，例如在空气喷射磨 (air jet mill)中。优选地，他索西替尼(a)的平均粒度(D50)为20-120 μm，组分(b)、(c)和／或(d)为30-150μm。

任选地，将本发明片剂的成分混合以提供他索西替尼(a)在制剂 内均匀分布的制剂。混合可以用常规的混合装置进行，例如在自由下落 混合器例如T10B(Bachofen AG，Switzerland)中。混合可以 进行例如1分钟至30分钟，优选2分钟至少于10分钟。

通常，“聚集”组分(a)至(d)(组分(c)和(d)为任选的)的 步骤(1-II)或(2-II)是指这样的过程，其中颗粒互相粘附，从而形 成更大的颗粒。所述粘附可通过物理力，优选范德华力发生。所述颗粒 的附着优选不通过化学反应发生。

聚集(II)可以在不同装置中进行。例如，聚集可以通过造粒装置 进行，优选通过干法造粒装置进行。更优选地，聚集可以通过强烈的混 合进行。例如，聚集可以通过在自由下落混合器或容器混合器中混合来 进行。适合的自由下落混合器的实例为T10B(Bachofen AG， Switzerland)。通常，所述混合进行的时间足够长以使聚集发生。通常， 混合进行10分钟至2小时，优选15分钟至60分钟，更优选20分钟至 45分钟。

在一个可能的实施方案中，所述聚集步骤可以干燥-压实步骤形式 进行。在一个优选实施方案中，所述干燥-压实步骤通过碾压进行。或 者，例如可使用冲压(slugging)。如果使用碾压，那么压实力通常为 1-30kN／cm，优选2-20kN／cm，更优选2-10kN／cm。所述碾压机的缝隙 宽度通常为0.8-5mm，优选1-4mm，更优选1.5-3.2mm，尤其是1.8-3.0 mm。在所述压实步骤后，所得到的片(comprimate)优选地为颗粒状 的。优选地，所述造粒步骤是通过架高的筛分设备例如U5 (Quadro Engineering，USA)进行。或者，压实和造粒可以在一个装 置内进行。

在一个优选实施方案中，所述聚集步骤是以熔融过程形式进行，尤 其是熔融造粒。为此，组分(a)、(b)、任选的(c)和任选的(d)的 混合物是熔融的。在一个优选实施方案中，可以优选地选择熔融条件以 确保以非晶体形式获得他索西替尼。

具体的熔融条件可取决于化合物(a)、(b)、任选的(c)和任选的 (d)。通常，使用40-200℃的温度，优选60-180℃的温度。优选地， 选择他索西替尼(a)、非易蚀物质(b)和任选的组分(c)和(d)各 自的比例以获得低共熔混合物。以这种方式，可降低熔融对高温度的要 求。

在另一个实施方案中，冷却步骤可以在所选择的使得非晶体他索西 替尼保持非晶体形式的冷却条件下进行。非晶体他索西替尼可以通过 XRD或DSC检测。

此外，可以在熔融状态或在冷却后将以上熔融混合物造粒。

所述熔融过程可以例如通过挤出过程进行。因此，所述熔融步骤和 造粒步骤优选地可被视为熔融挤出(melt-extrusion)过程。通常，所 述挤出过程应该能够提供基本上球形的颗粒。适合的挤出机为例如螺杆 进料挤出机(轴或端板，半球形且径向的(dome and radial))或重力 挤出机(筒辊、齿辊或径向的(cylinder roll，gear roll or radial))。螺 杆进料挤出机是优选的。

造粒还可例如通过——优选可加热的——高剪切混合器(例如 P1／6)进行。在这种情况中，所述提供步骤、熔融步骤和造粒 步骤可被视为具有特定参数的不同序列的一个过程。第一序列可以是没 有加热的提供步骤，第二序列可以是提供步骤和有加热的熔融步骤的混 合，第三序列可以包括部分熔融步骤和造粒步骤。所述序列的优选参数 可以取决于所选择的组分(a)、(b)和任选的(c)和(d)。

在一个优选实施方案中，所述造粒可以用熔融螺杆挤出机(例如 Eurolab16)进行，其中所述提供步骤和造粒步骤可以 统一在一个连续的过程中。通常，可以使用温度梯度，优选70-200℃。

在另一个可能实施方案中，所述聚集步骤作以湿法造粒形式进行。 在该实施方案中，将组分(a)、(b)、任选的(c)和任选的(d)的混 合物用造粒液体润湿或悬浮在造粒液体中。所述造粒液体优选地还包含 粘合剂。优选地，所述含粘合剂的造粒液体为溶液或悬液，优选溶液。 用于制备所述造粒液体的适合液体为例如水、醇及它们的混合物。水和 乙醇的混合物是优选的。

所述提供步骤和聚集步骤可以在已知的造粒装置中进行，例如在 P1／6中或在GPCG3中。

在一个优选实施方案中，选择步骤(1-II)或(2-II)中的聚集条件 以使得所产生的聚集的药物组合物包含的体积平均粒度(D50)为5-500 μm，更优选20-250μm，还更优选50-200μm。

通过本发明的方法制备的聚集的药物组合物的松密度通常为 0.1-0.85g／ml，优选为0.25-0.85g／ml，更优选0.3-0.75g／ml。

在一个优选实施方案中，当用于直接压制时所述组合物的松密度为 0.5-0.8g／ml，当用于干法压实时其松密度为0.1-0.5。

所述聚集的(或颗粒状的)组合物的Hausner系数低于1.3，优选 低于1.2，最优选低于1.15。从本发明的步骤(iii)产生的聚集的药物 组合物具有的Hausner比例优选地为1.02-1.5，优选1.05-1.4，更优选 1.08-1.3。所述Hausner比例为振实密度与松密度的比例。松密度和振 实密度灵根据USP24，Test616"Bulk Density and Tapped Density"测 定。

所述压制步骤(1-III)或(2-III)可以在回转式压力机上进行，例 如在102i(Fette GmbH，Germany)或piccola(Riva， Argentina)上。如果使用回转式压力机，那么主压实力通常为1-50kN， 优选2-40kN，更优选3.5-30kN。所产生的片剂通常具有30-100N，优 选50-85N的硬度。

本发明的第二个优选实施方案的片剂的外壳被用于方法步骤 (2-IV)中。所述步骤包括，用优选地包含组分(b)和任选的(c)和 ／或(d)的包衣包覆所述片剂片芯。优选地，所述包衣包含组分(b)、 (c)和增塑剂。

所述包覆过程通常在包衣锅(pan coater)或流化床干燥器中以连 续的过程进行。所述包覆过程优选在包衣锅例如LHC25 (GmbH，Germany)上进行。如果使用包衣锅，那么喷雾压力 通常为0.8-2巴，优选1-1.5巴。所述产品温度根据所使用的聚合物而不 同。通常所述产品温度被调整至20-40℃，优选32-38℃。

所述包衣厚度通常为0.01-2mm，优选0.1-1.5mm，更优选0.2-1 mm。

在已经得到压制的片剂后，在两个优选的方法中，所述压缩的片剂 可以是薄膜包衣的(步骤1-IV或2-V)。

在本发明中，以下三种类型的薄膜包衣是可行的：

e1)不影响所述活性成分释放的薄膜包衣(优选的)，

e2)耐胃液的薄膜包衣，

e3)延迟包衣(retard coating)。

不影响所述活性成分释放的薄膜包衣是优选的。通常，所述包衣可 以是水溶性的(优选地在25℃下具有高于250mg／ml的水溶解度)。对 于耐胃液的包衣，所述溶解度取决于环境pH。延迟包衣通常是不溶的 (优选地在25℃下具有低于10mg／ml的水溶解度)。

通常，使用纤维素衍生物、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和／或虫胶或天然橡胶(例如角叉菜胶)制备 薄膜包衣e1)。

不影响所述活性成分释放的包衣的优选实例包括，甲基纤维素 (MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙 基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及它们的混合物。这些聚 合物通常具有10,000-150,000g／mol的中位数分子量。

优选的聚合物为HPMC，最优选具有10,000-150,000g／mol的中位 数分子量和1.2-2的-OCH₃-残基取代的中位数水平的HPMC。

耐胃液的包衣e2)的实例为乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯 (PVAP)。延迟包衣e3)的实例为乙基纤维素(EC，可市购的，例如 )和聚(甲基)丙烯酸酯(可市购的，例如RL或RS 和L／S)。

所述包衣e)可以不合活性成分。但是，也有可能所述包衣含有活 性成分(他索西替尼)。在这种情况中，活性成分的该量将作为初始剂 量起作用。在这种情况中，以所述片剂中含有的他索西替尼的总量计， 所述包衣e)优选地包含1-45wt.％，优选5-35wt.％，最优选10-30wt.％ 的他索西替尼。在该实施方案中，所述包衣优选地为不影响他索西替尼 释放的包衣。

在所述薄膜包衣不含有他索西替尼的情况(这是优选的)下，其通 常具有2-100μm，优选20-60μm的厚度。在含他索西替尼的包衣的情 况中，所述包衣的厚度通常为10μm-2mm，更优选50-500μm。

因此，在另一个实施方案中，本发明涉及一种片剂，其中所述片剂 中所含他索西替尼的总量的1-45wt.％，优选5-35wt.％，最优选10-30 wt.％作为立即释放的初始剂量存在，并且所述活性成分的55-99wt.％， 优选65-95wt.％，最优选70-90wt.％以改进释放制剂形式存在于所述 片剂中。

本发明的第三个优选实施方案涉及多单位药丸系统(MUPS)。如 该名称所示，这种类型的剂型包含多于一个独立单位。通常，这种系统 包含2-50，优选3-30个独立单位。通常，这种分立单元是经包覆的球 状体。优选地，这种经包覆的球状体被填入胶囊，优选硬明胶胶囊中。 或者，这种经包覆的球状体被压制成片剂。

因此，本发明的另一个目的是制造包含他索西替尼的口服的改进释 放剂型的方法，包括以下步骤：

(3-I)提供药丸丸芯，

(3-II)向所述药丸丸心上喷洒包含组分(a)和任选的(d)的 溶液或悬液，

(3-III)向所述药丸上，优选向步骤(3-II)产生的药丸上喷洒包含 组分(b)和任选的(c)和／或(d)的溶液或悬液，

(3-IV)任选地将所述药丸与组分(b)和(c)和／或(d)混合； 和

(3-V)进一步将所产生的混合物加工为最终口服剂型。

在该药丸增层实施方案中，本发明提供了使用药丸增层(pellet  layering)方法制造包含他索西替尼的改进释放剂型的方法。

在步骤(3-I)中提供了药丸丸芯。优选地，所述药丸丸芯是所谓的 中性药丸丸芯，这意味着其不包含活性成分。这种药丸丸芯在本领域中 被称为空白丸芯(non-pareils)。所述药丸丸芯可以由适合的物质制造， 例如纤维素、蔗糖、淀粉或甘露糖醇或它们的组合。

适合的药丸丸芯可以商品名C市购，并优选地包含乳糖和微 晶纤维素的混合物。

此外，在一个优选实施方案中，使用了可以市购的药丸丸 芯。这些优选的药丸丸芯包含玉米淀粉和蔗糖的混合物。所述混合物通 常包含1-20wt.％的玉米淀粉和80-99wt.％的蔗糖，尤其是约8wt.％的 玉米淀粉和92％蔗糖。

在步骤(3-II)中，他索西替尼溶解或悬浮于溶剂中。所述溶剂可 以是水、可药用有机溶剂或它们的混合物。优选地，所述溶剂为水或醇。 最优选地，所述溶剂为甲醇。

他索西替尼的溶液或分散液可包含另外的赋形剂(d)。其优选包含 增溶剂(d1)和／或增塑剂(d8)。通常，应注意到的是，以上作出的关 于本发明中使用的赋形剂(d)的所有论述还适用于本发明的方法。另 外，所述溶液或分散液可包含抗粘剂和润滑剂。

将所产生的乳剂或悬液喷洒到所述药丸丸芯上，优选通过流化床干 燥器，例如Glatt GPCG3(Glatt GmbH，Germany)。

然后，重复所述喷洒步骤。在步骤(3-III)中，向步骤(3-II)产 生的药丸上喷洒包含组分(b)和任选的(c)和／或(d)的溶液或悬液。 在所述喷洒步骤(3-III)中，优选使用增溶剂(d1)和／或增塑剂(d8) 作为赋形剂。

或者，可以结合喷洒步骤(3-II)和(3-III)。在这种情况中，所述 他索西替尼的溶液或分散液还包含组分(b)和任选的(c)和／或赋形 剂(d)。

在一个优选实施方案中，选择所述喷洒条件以使得所产生的经包覆 的球状体的平均粒度(D50)为10-1000μm，更优选50-800μm，还更 优选100-750μm，最优选250-650μm。

本发明的经包覆的球状体(即，初级药物组合物)可被用于制备适 合的具有改进释放性质的固体口服剂型。这意味着，可进一步加工所述 初级药物组合物以产生“最终药物组合物”，即，产生最终口服剂型。

因此，本发明包括用于产生通过上述药丸增层方法得到的包含药物 组合物的口服剂型的方法，包括以下步骤：

(3-V-i)任选地将通过上述药丸增层方法得到的颗粒与另外 的赋形剂混合，

(3-V-ii)将所产生的混合物进一步加工为最终口服剂型。

优选地，步骤(ii)包括

(3-V-ii-α)将所产生的混合物填入胶囊，

(3-V-ii-β)将所产生的混合物填入药囊(sachet)，或

(3-V-ii-γ)将所产生的混合物压制成片剂。如上所述，所述 片剂可以是薄膜包衣的(e)。

通常，应注意到的是，以上作出的关于本发明的片剂的所有论述还 适用于制造这种片剂的方法以及本发明的片剂的用途。

因此，本发明其他目的是可通过上述任一种方法获得的片剂。

以上给出的对本发明方法的所有解释还适用于本发明的片剂。

如通过USP(桨)方法所测定的，未包衣片剂或其中包衣不合药物 的经包覆片剂的释放谱通常显示出恒定的释放。优选地，初始药物释放 的斜率低于0.6-0.8％／分钟。

在另一方面，本发明涉及包含他索西替尼的渗透控制释放装置，优 选为片剂形式。

所述控制释放装置包含：

(A)包含他索西替尼和渗透剂的片芯，和

(B)包含非易蚀聚合物的水-可渗透包衣。

应注意到的是，以上对优选实施方案(例如优选的他索西替尼盐、 优选的非易蚀聚合物、优选的赋形剂、优选的比例和量)作出的所有解 释还适用于以下描述的第二方面。

在一个所述渗透控制释放装置的优选实施方案中，水可渗透且不溶 解的包衣(包含围绕所述片芯的非易蚀物质)控制水从水环境向所述片 芯的流入，以便通过将所述片芯的一些或全部挤出到使用环境来实现药 物释放。

在该装置的片芯中所含渗透剂可以是水可溶胀的亲水性聚合物或 其可以是酶原(osmogen)。所述包衣优选地为聚合的、水可渗透的且具 有至少一个递送端口。这种装置的实例更充分地公开于美国专利 6,706,283，其公开内容以引用的方式纳入本文。

优选地，所述渗透剂产生驱动力用于将水从使用环境运输到所述装 置的片芯。示例性的渗透剂为水可溶胀的亲水性聚合物。以所述片芯的 总重量计，所述片芯中存在的水可溶胀的亲水性聚合物的量可以为约5 至约80wt.％，优选10-50wt.％。示例性的物质包括亲水性乙烯基和丙 烯酸类聚合物、多糖例如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、 聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基 丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、 PVA／PVP共聚物以及PVA／PVP与疏水性单体(例如甲基丙烯酸甲酯、 乙酸乙烯酯等)的共聚物、含有大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯类、交 联甲羧纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素 (HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧 乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚-卡波非、明胶、黄原胶和淀粉乙醇酸 钠。适合的渗透剂的典型类型为水溶性的有机酸、盐和糖，其能够吸收 水，从而影响跨周围包衣屏障的渗透压梯度。典型的可用酶原包括硫酸 镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、 硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露糖醇、木糖醇、脲、山梨糖醇、蔗糖、 葡萄糖、果糖、乳糖及它们的混合物。所述片芯可包括多种增强所述剂 型的性能或促进稳定性、压片或加工的添加剂和赋形剂。

这种渗透递送装置可以被制备为多种几何形状，包括双层，其中所 述片芯包含互相邻近的药物层和溶胀剂层；包括三层，其中所述片芯包 含“夹在”两个药物层之间的溶胀剂层；包括同心形，其中所述片芯包含 被所述药物层围绕的中心溶胀剂组合物。

所述装置的包衣包含非易蚀包衣(B)，其优选不溶于水但对水是可 渗透的，并且对其中所含药物和赋形剂是基本上不渗透的。所述包衣优 选地含有一个或多个与所述含药物的层连通的出口通道或端口，用于递 送所述药物组合物。优选地，所述片芯的含药物的层含有所述药物组合 物，而所述溶胀剂层由可膨胀的水凝胶组成，含或不合额外的渗透剂。 当置于水性介质中时，所述装置通过所述膜吸收水，导致所述组合物形 成可给药的水性组合物，并导致所述水凝胶层膨胀并推动所述含有药物 的组合物，迫使所述组合物到达所述出口通道外。所述组合物可以膨胀， 目的是迫使所述药物到达所述通道外。药物可从这种类型的递送系统递 送，溶解或分散在从所述出口通道排出的组合物中。

在双层几何形状的情况中，所述递送端口或出口通道可位于含有所 述药物组合物的片剂的一侧或可位于所述片剂的两侧或者甚至在所述 片剂的边缘，以便将所述药物层和所述膨胀层与所述装置的外部连接。 所述出口通道可以通过机械方式或通过激光打孔或通过在片剂压制过 程中使用特殊模具在片剂上形成难于包覆的区域或通过其他方式产生。

渗透装置的一个尤其可用的实施方案包括：(A)单层压制的片芯， 包括：(i)他索西替尼(ii)改性纤维素，尤其是羟乙基纤维素，和(iii) 渗透剂，其中所述片芯中改性纤维素以约2.0重量％至约35％重量的量 存在，所述渗透剂以约15重量％至约70重量％的量存在；(B)围绕所 述片芯的水可渗透层；以及所述层中的至少一个通道，用于将所述药物 递送至所述片剂周围的流体环境。

几种崩解剂因为它们与水膨胀而倾向于形成凝胶，因此阻碍所述装 置的药物递送。不凝胶化、不膨胀的崩解剂在水进入所述片芯时使所述 片芯内的药物颗粒更迅速地分散。优选的不凝胶化、不膨胀的崩解剂为 树脂，优选离子交换树脂。优选的树脂为Amberlite^TM IRP88(可从 Rohm and Haas，Philadelphia，PA获得)。当使用时，所述崩解剂存在 的量为所述片芯组合物的约1-25％。

渗透装置的另一个实例为渗透胶囊。所述胶囊外壳或胶囊外壳的一 部分可以是半渗透的。

包覆以常规方式进行，一般通过将包衣物质溶解或悬浮于溶剂中， 然后通过浸没、喷雾包覆或优选通过锅包衣法(pan-coating)进行包覆。 优选的包覆溶液含有5-15wt.％聚合物。可与上述纤维素聚合物一起使 用的典型溶剂包括，丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正 丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙 酸酯(ethylene glycol monoethyl acetate)、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯 化丙烯、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1,4--二嗯烷、四氢呋喃、二 甘醇二甲醚、水及它们的混合物。还可以加入任意量的造孔剂和非溶剂 (例如水、甘油和乙醇)或增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯)，只要所 述聚合物在所述喷洒温度下保持可溶。造孔剂及其在制造包衣中的用途 记载于美国专利5，612，059中，其有关公开内容以引用的方式纳入本文。

包衣还可以是疏水性的微孔层，其中所述孔基本上填充气体，且不 能被水性介质润湿，但对水蒸气是可渗透的，如美国专利5，798，119所 公开的那样，所述专利的有关公开内容以引用的方式纳入本文。这种疏 水但水蒸气可渗透的包衣一般由疏水性聚合物组成，例如聚烯烃类、聚 丙烯酸衍生物、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯类、聚卤乙烯类、 聚乙烯酯和醚类、天然蜡和合成蜡。尤其优选的疏水性微孔包衣物质包 括聚苯乙烯、聚砜类、聚醚砜类、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氟 乙烯和聚四氟乙烯。这种疏水性包衣可通过以下方式制备：通过已知的 倒相(phase inversion)方法，使用蒸汽淬火(vapor-quench)、液体淬 火、热加工、从包衣中浸出可溶性物质中的任一种或者通过烧结包衣颗 粒。在热加工中，在冷却步骤中使聚合物在潜溶剂中的溶液液-液相分 离。当所述溶剂的蒸发没有被阻止时，所产生的膜一般是多孔的。这种 包衣方法可通过美国专利4，247，498、4，490，431和4，744，906(其公开内 容也以引用的方式纳入本文)中公开的方法进行。

在一个优选的实施方案中，本发明的口服剂型适合每天一次或两次 给药，最优选每天一次。或者，本发明的口服剂型可以每隔一天、每周 三次、每周两次或每周一次给予。

本发明还提供了本发明的改进释放片剂作为免疫抑制剂的用途，所 述免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性 关节炎、银屑病、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮 炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、 白血病。本发明的药物组合物或口服剂型可在用于器官移植或异种移植 的方法中，或用于治疗狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、 I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲 状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病的方法中 用作免疫抑制剂，所述方法包括给予有此需要的受试者有效量的所述药 物组合物或口服剂型。

通过以下实施例说明本发明。

实施例

下文实施例中使用了以下可市购的化合物：

实施例1—3：  具有pH依赖的溶解度的含有造孔物质的制剂

实施例1：  骨架片，直接压制

片剂制剂1：

将除硬脂酸镁外的所有成分在自由下落混合器中混合15分钟。然 后，加入过筛(500μm)的硬脂酸镁并再混合所述混合物5分钟。将最 终掺合物压制成片剂。

实施例2： 骨架片，湿法造粒

片剂制剂2：

将他索西替尼、和乳糖筛分(1.25 mm目)到P1-6 湿法造粒机的罐中并混合2分钟。将这种预混合物造粒，加入适量水以 获得具有“雪球”稠度(consistency)的混合物。将所述湿颗粒过筛(2 mm 目)并在干燥箱中于40℃下干燥2小时。将干燥的颗粒过筛(1.25 mm 目)，加入和(都用1.25 mm目过筛)，将所得混合物 在自由下落混合器中再混合15分钟。加入过筛(500 ltm目)的硬脂酸 镁并将所得混合物在自由下落混合器中混合5分钟。将最终混合物压制 成片剂。

实施例3：干法造粒

片剂制剂3：

将除Aerosil200和硬脂酸镁外的所有成分过筛(1mm目)并在自 由下落混合器中混合15分钟。将所述预混合物压实并将所得预压片过 筛(1mm目)。随后，通过筛子(2 mm目)加入Aerosil 200并再混合 10分钟。然后，加入过筛(500μm)的硬脂酸镁并将所述混合物再混 合5分钟。将最终掺合物压制成片剂。

实施例4-5：具有不依赖pH的溶解度的含有造孔物质的制剂

实施例4：直接压制

片剂制剂4：

将除硬脂酸镁外的所有成分过筛(1 mm目)并在自由下落混合器 中混合15分钟。然后，加入过筛(500μm)的硬脂酸镁并将所述混合 物再混合5分钟。将最终混合物压缩成片剂。

实施例5：  湿法造粒

片剂制剂5：

将他索西替尼、和乳糖筛分(1.25 mm目)到P1-6 湿法造粒机的罐中并混合2分钟。将这种预混合物造粒，加入适量水以 获得具有“雪球”稠度的混合物。将所述湿颗粒过筛(2 mm目)并在干 燥箱中于40℃下干燥2小时。将干燥的颗粒过筛(1.25 mm目)，加入 和(都用1.25 mm目过筛)，将所得混合物在自由下落 混合器中再混合15分钟。加入过筛(500μm目)的硬脂酸镁并将所得 混合物在自由下落混合器中混合5分钟。将最终掺合物压制成片剂。

实施例6：  经包覆的片剂

片剂制剂6：

将除硬脂酸镁外的所有赋形剂过筛(800μm)并在自由下落混合器 中一起混合15分钟。加入过筛(500μm目)的硬脂酸镁并将所得混合 物在自由下落混合器中混合5分钟。将最终掺合物压制成片剂。

片剂包衣

乙基纤维素    20 mg

PEG 6000    1 mg

TEC    5 mg

包覆过程在包衣锅例如 LHC 25(GmbH，Germany) 上进行。喷雾压力通常为1—1.5巴。所述产品温度根据所使用的聚合物 而不同，为32-38℃。

实施例7：  MUPS

片剂制剂7：

步骤：

将他索西替尼与乙基纤维素一起悬浮于聚氧乙烯丙烯共聚物和 PEG的水溶液中。将安慰剂药丸在流化床干燥器中预加热至38℃。然 后将所述药丸用所述悬液包覆，使用如下的参数：

入口温度：    40-80℃

产品温度：    35-40℃

喷雾喷嘴：    1-2 mm

喷雾压力：    1-2巴

在升高的温度下烧结后，将所述药丸与MCC和以及聚乙 烯吡咯烷酮在翻滚混合器(tumble blender)中混合25分钟。然后，加 入并将所述掺合物再混合3分钟。

将最后的掺合物在102回转式压力机上压制，特征在于以下 参数：

硬度：    80-110 N

脆碎度：  低于1％

将所述片剂进行薄膜包衣以达到与的水溶液 有更好的顺应性(compliance)：

产品温度：    37-40℃

供应空气温度：40-80℃

喷嘴直径：    1，2 mm

喷雾压力：    1-3巴

然后，将所述片剂在60℃下烧结0.5小时。

实施例8：

他索西替尼柠檬酸盐    10.0 g(以游离碱计)

RS PO 84.0 g

将APl和Eudragit通过1000[tm筛筛分并在Turbula混合器中混 合15分钟。将所得掺合物在ThermoFisher挤出机中挤出。将11.78 g 所得挤出物在Comil中研磨，过800μm筛，并与3.5g、1.2g Tablettose80、0.1gAerosil和0.2g硬脂酸镁一起混合。将所得掺合物 在Korsch压片机上压制成片剂，每个片剂含有10mg他索西替尼(以 游离碱计)。

实施例9：

将API、Eudragit和Granulac 200通过1000μm筛筛分，混合， 用水／2一丙醇(1：1)造粒并在40℃下干燥。将所得颗粒通过1000μm筛 筛分，与Aerosil和硬脂酸镁混合。将所得混合物在Korsch压片机上压 制成片剂，每个片剂含有10.0 mg他索西替尼(以游离碱计)。

实施例10：  渗透控制片剂

片芯：

将PolyOx和木糖醇合并，并在自由下落混合器中混合。将混合的 物质过筛(800μm)。将所得物质加入到混合器中，加入他索西替尼柠 檬酸盐并将所得混合物混合15分钟。加入硬脂酸镁(2mg)并将所得 混合物再混合5分钟。碾压所述掺合物。将所得颗粒转移到自由下落混 合器。加入硬脂酸镁(2mg)并将最终掺合物再混合15分钟。

将凝固剂、Avicel、氯化钠和FD&C在自由下落混合器中混合15 分钟。加入硬脂酸镁并将用于可膨胀层的最终掺合物混合15分钟。

通过使用旋转式三层压片机(例如Elizabeth-HATA AP-55)压缩 600 mg(400 mg含有他索西替尼的层；200 mg可膨胀层)形成片芯。 进料斗#1装有所述含有他索西替尼的层，进料斗#2是空的，进料斗#3 装有所述可膨胀层。对于所述含有他索西替尼的层使用50-65kg的夯实 力，在进料斗#3后使用500-600 kg的夯实力，最终压缩力为约14 kN， 产生了约15 kP硬度的片剂。

包衣

将聚乙二醇(PEG3350)溶于水，向所述溶液加入丙酮。将乙酸纤 维素(来自Eastman Fine Chemical的CA 398-10)加入所述溶液并混 合所得溶液直到均匀。通过使用包衣锅例如在L LHC 25(GmbH，Germany)上将所述包覆溶液施加到所述片芯上。喷雾压力通 常为1-1.5巴。所述产品温度根据所使用的聚合物而不同，为32-38℃。 将如此包覆的片剂在对流烘箱中干燥。然后在所述片剂含有药物的组合 物一侧的包衣中激光打孔打出一个1200μm直径的孔，以使得每个片剂 有一个递送端口。