((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法

摘要

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法。本发明将4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸在硼氢化物、烷基取代氯硅烷和助剂存在下，于有机溶剂中还原制得4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（II），化合物II再与三苯基鏻盐在有机溶剂中制得((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐。本发明方法反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法。 

背景技术

((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）是合成降血脂药瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）的一种重要的中间体，其结构式如（I）所示： 

。

中国专利CN101376647报道了一种溴化((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法，该法系将4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸烷基酯经二异丁基氢化铝还原后，用三溴化磷溴代，再与三苯基磷成盐制得，其合成路线为： 

。

采用该法制备时鏻盐时，所使用的还原剂二异丁基氢化铝价格昂贵易自燃，反应需深冷。还原成醇后须经经溴代、成盐两步反应制得鏻盐。工业使用此法生产瑞舒伐他汀成本高昂。 

中国专利CN102311457报道了另一种溴化((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法，该法系将4-对氟苯基-5-甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶经NBS或溴素溴代，再与三苯基磷成盐制得，其合成路线为： 

。

该法制备鏻盐较为简捷，但该法所使用的原料4-对氟苯基-5-甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶需使用单甲基胍制备，单甲基胍价格昂贵，无工业品供应，不适于大规模生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单易行、成本低廉的制备((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）的方法，以克服现有技术不足。 

本发明提供的制备化合物((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）的方法，具体步骤为： 

（1）以化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（II）在烷基取代氯硅烷和助剂存在下，于有机溶剂中经硼氢化物还原，制得化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（III）；其中，反应温度为0-100℃，反应时间为6 h-72 h；

（2）然后将化合物（III）与三苯基鏻盐在有机溶剂中成盐，反应温度为0-150℃，反应时间为1 h-24h，即得((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）。

化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（II）的结构式为： 

化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（III）的结构式为：

 其反应式如下：

。

本发明中，由化合物（II）制备化合物（III）时，所使用的还原剂为硼氢化物的盐，如硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，硼氢化锌，硼氢化钙等，或者是硼氢化钠或硼氢化钾与氯化铝、氯化锂、溴化锂、氯化锌、氯化钙在反应体系中原位形成的硼氢化铝、硼氢化锂、硼氢化锌，硼氢化钙等，这些硼氢化物可以商业获得或者通过简单方法制备，成本远远低于各种铝氢化物还原剂。 

本发明中，反应中需加入当量的烷基氯硅烷，其如图所示： 

式中R₁，R₂，R₃分别为相同或不相同的C₁-C₄烷基，例如三甲基氯硅烷，在没有烷基氯硅烷存在下，该反应不发生。

本发明中，可适当添加一些助剂，如碎瓷片，碎玻璃，碎石子，水磨石子，或陶瓷珠，玻璃珠，钢珠等，这些助剂可以增强反应传质，有效缩短反应时间提高转化率。 

本发明中，反应使用的溶剂为对称或非对称C₁-C₄烷基醚如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚，或四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙二醇甲醚，乙二醇二甲醚等各种醚类溶剂，这些溶剂来源广泛，价格低廉。 

在由化合物（III）制备化合物（I）时，所使用的另一原料三苯基鏻盐为三苯基鏻氢溴酸盐或三苯基鏻氟硼酸盐。该反应使用的溶剂可以为C₁-C₄多卤代烷烃，乙腈，苯，C₁-C₃烷基单取代或多取代苯等各类溶剂，这些溶剂来源广泛，易于回收。 

该方法的最优条件为： 

由化合物（II）制备化合物（III）时，优选还原剂为硼氢化钠和硼氢化钾。

由化合物（II）制备化合物（III）时，优选烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷。 

由化合物（II）制备化合物（III）时，优选助剂为玻璃珠和钢珠。 

由化合物（II）制备化合物（III）时，优选溶剂为四氢呋喃、二乙二醇二甲醚。 

由化合物（II）制备化合物（III）时，优选反应温度20-80℃，反应时间12h-36 h。 

由化合物（III）制备化合物（I）时，优选溶剂为乙腈、甲苯。 

由化合物（III）制备化合物（I）时，优选反应温度20-110℃，反应时间4 h-18h。 

该方法突出的优点在于原料廉价易得，各步反应条件较温和，操作简便，适于工业化生产。 

具体实施方式

以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。 

实施例1， 4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶(III)的合成 

于氮气保护下，将硼氢化钠（0.38 g），干燥的四氢呋喃（40 mL）和玻璃珠（10 mL）置于干燥反应瓶中，于室温搅拌下滴加三甲基氯硅烷（2.1 g），加毕，升温至60℃搅拌3h，再加入4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（1.83 g）在四氢呋喃（5 mL）的悬浮液，加毕，保温搅拌24h。反应毕，将反应液冷至0~5℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液，加毕，搅拌15 min，用二氯甲烷萃取，10%碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，析出固体，得白色结晶性粉末4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（1.62 g，92%%），mp 137~139℃，¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.79~7.82 (m, 2H), 7.15 ( t, J=8.4 Hz, 2H), 4.63 ( s, 2H), 3.56 ( s, 3H), 3.47~3.54 ( m, 4H), 1.84 ( br, 1H), 1.33( d, J=6.8 Hz, 6H)。

实施例2，  4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶(III)的合成 

于氮气保护下，将硼氢化钾（0.54 g），干燥的四氢呋喃（40 mL）和钢珠（10 mL）置于干燥反应瓶中，于室温搅拌下滴加三甲基氯硅烷（1.1 g），加毕，加热至65℃回流搅拌3h，再加入4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（1.83 g）在四氢呋喃（5 mL）的悬浮液，加毕，保温搅拌30 h。反应毕，将反应液冷至0~5℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液，加毕，搅拌15 min，用二氯甲烷萃取，10%碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，析出固体，得白色结晶性粉末4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（1.71 g，97%）。

实施例3，  ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻氟硼酸盐(I)的合成（X=BF₄） 

将III（0.88 g）和三苯基鏻氟硼酸盐（0.88 g）溶于乙腈（20 mL）中，加热至81℃搅拌回流24h，反应毕，减压浓缩至干，得白色泡沫状固体I（X=BF₄，1.67 g，97%），¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.74( t, J=7.8 Hz, 3H), 7.54 ( td, J=8, 3.2 Hz, 6H), 7.26( t, J=6.8 Hz, 2H), 7.17(dd, J=12.8, 7.8 Hz, 6H), 6.98( t, J=8.4 Hz, 2H), 5.17 ( d, J=12.4 Hz, 2H), 3.48 ( s, 3H), 3.43 ( s, 3H), 2.73( sept. , J=6.4 Hz , 1H), 0.88( br, 6H)。

实施例4，  ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻氢溴酸盐(I)的合成（X=Br） 

将III（0.88 g）和三苯基鏻氢溴酸盐（0.85 g）置于甲苯（50 mL）中，加热至81℃搅拌回流10h，反应毕，冷却，静置，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体I（X=Br，1.41 g，83%），¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.87( m , 3H), 7.63 ( m, 6H), 7.27( m, 8H), 7.13( t, J=8.4 Hz, 2H), 5.08 ( d, J=13.6 Hz, 2H), 3.49 ( s, 3H), 3.40 ( s, 3H), 2.86( m, 1H), 0.79( d, J=4.4 Hz, 6H)。