莲必治口服液体制剂其制备方法

摘要

本发明提供莲必治口服液体制剂，其特征在于，亚硫酸氢钠穿心莲内酯在所述制剂中含量在0.1～50重量%范围，优选1-40重量%，进一步优选4-20重量%范围。同时本发明所述的口服液体制剂口服给药，具有口感良好、服用方便、生物利用度高、不良反应低、安全性高及其制备工艺简单，适合工业化生产等优点。

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，特别涉及由亚硫酸氢钠穿心莲内酯和药用辅料制成的口服液体制剂及其制备方法，该制剂应用于感染性疾病(如：细菌性痢疾、肺炎、急性边桃体炎等)等疾病的防治。

背景技术：

亚硫酸氢钠穿心莲内酯，是从中药穿心莲中提取分离所得到的穿心莲内酯，经与亚硫酸氢钠发生加成反应，而制得的水溶性磺酸盐，具有清热解毒、抗菌消炎的作用，临床上广泛用于感染性疾病(如：细菌性痢疾、肺炎、腮腺炎、喉炎、急性边桃体炎等)的治疗。近年来，随着国内研究的不断深入，不但证实了莲必治对慢性支气管炎急性发作期、腮腺炎、喉炎上呼吸道感染等具有良好的疗效（总有效率93.3%）,在感冒、流感、急性扁桃体炎呼吸道感染，特别对发热为主症的呼吸道感染，具显著疗效。在抗病毒、菌痢、肠炎、伤寒、小儿胃窦炎等肠道感染等均有较好的疗效，对婴幼儿秋季腹泻疗效确切，总有效率为(96.7%,89/92)。而且还发现其具有抗肿瘤作用，证明联合TP方案治疗晚期肺癌效果较好,不良反应轻,可改善患者的生活质量。同时穿心莲内酯是一种具有调节机体非特异免疫功能的免疫刺激剂，通过对NK、MΦ及细胞因子分泌的影响而发挥免疫调节作用。

目前，临床应用的只有由亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射剂（莲必治注射液）。注射剂虽然溶散速率快，生物利用度高。但其用药不方便，局部刺激、病人用药依从性低，以及本品可能引起皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等，近年发现穿心莲内酯注射液可致急性肾损害，从而引起人们对其安全性的关注，限制了临床应用。

近年来，鉴于莲必治注射液有引起急性肾功能损害的风险，国家药品不良反应监测中心对有关莲必治注射液不良反应病例进行分析认为，莲必治注射液引起的不良反应以皮肤过敏及胃肠道过敏发生率为多，其临床特点为发病时间短，表现为腰痛、恶心、少尿、无尿、血肌酐及尿素氮升高。87例莲必治注射液致过敏反应病例统计分析结果表明，莲必治注射液致过敏反应与年龄、性别无关(P＞0.05)，但与给药途径有关。静脉滴注易发生不良反应(P＜0.05)，其过敏反应以速发型为主，起病急，进展快，91.95%的过敏反应发生在30 min以内(P＜0.05)，且多为多系统损害。过敏性休克的发生率较高，为29.89%(26/87)，因此，莲必治注射液引起的速发型过敏反应是临床关注的重点。急需研究莲必治新的给药途径，以提高患者用药安全性和顺应性，减少不良反应的重要措施。

发明内容：

本发明针对现有技术的不足，提供了莲必治口服液体制剂及其制备方法。其特征在于以亚硫酸氢钠穿心莲内酯为主药，配以药学上可接受的辅料制成的口服液体制剂。本发明所提供的液体制剂包括但不限于口服溶液、糖浆剂、口服乳剂，或临用时加水冲服溶解而成的液体制剂例如干糖浆、颗粒剂等。

本发明所述的莲必治口服液体制剂，其特征在于，亚硫酸氢钠穿心莲内酯在所述制剂中含量在0.1～50重量%范围，优选1-40重量%，进一步优选4-20重量%范围。

本发明所述的口服液体制剂是以亚硫酸氢钠穿心莲内酯为主药，配以辅料制备的口服溶液剂、糖浆剂、口服乳剂、干糖浆和颗粒剂。其中药用辅料包括甜味剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂、植物油、乳化剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂等，根据不同剂型可以是上述辅料的一种或几种混合物。

本发明所述的口服液体制剂具体的制备方法如下：

（1）口服溶液、糖浆：取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯、适宜的辅料分别加入到适量纯化水中，搅拌使其完全溶解；另取适当的矫味剂和防腐剂分别加适宜溶剂溶解后，加入到药液中，充分搅拌，使其混合均匀，调节pH值，加水至全量，搅匀，过滤，检验，分装，灭菌，即得。

（2）口服乳剂：取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯，添加药用辅料制成稳定的油/水型乳状液供口服的液体制剂。常用的溶剂为水和植物油，经乳化剂乳化后，粒径大多为0.1μm以上的液滴分散在液体分散介质中形成供口服的油／水型乳浊液的液体制剂。可加入加入适宜的乳化剂、辅助乳化剂、助悬剂。也加入适宜的防腐剂、矫味剂、抗氧化剂等，主要用分散法制备。可采用乳匀机、胶体磨、超声波乳化装置制备。调节pH值，加水至全量，搅匀，过滤，分装，灭菌，即得。

（3）干糖浆、颗粒剂：取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯与稀释剂(如淀粉、乳糖、糖粉、糊精等)，必要时还可加入崩解剂(如淀粉、纤维素衍生物等) 、矫味剂等充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂混合制软材，混合可用各种类型的混合机进行。制粒（可采用干法制粒、湿法制粒、硫化喷雾制粒、喷雾干燥制粒），干燥、整粒，包装既得。其他辅料包括包括羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、Ⅳ丙烯酸树脂(EudragitⅣ)、聚乙烯醇(PVA)、普流罗尼克F₆₈(PluronicF₆₈)、聚乙二醇6000(PEG₆₀₀₀)、低取代羟丙甲纤维素(L-HPC)、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、尼泊金乙酯、粉末椰子香精。PEG₆₀₀₀和HPMC作为粘合剂，并在处方中加入纤维素类及吸湿性较小的水溶性糖类辅料。

本发明的莲必治口服液体制剂，其特征在于，口服给药，具有口感良好、服用方便、生物利用度高、不良反应低、安全性高及其制备工艺简单，适合工业化生产等优点。

具体实施例：

结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不限于此。

实施例1.  莲必治口服溶液

处方组成：亚硫酸氢钠穿心莲内酯40g、甜菊糖0.5g（蔗糖500g）、香精1g、苯甲酸 2g、枸橼酸适量，水加至1000ml。

制备方法：将亚硫酸氢钠穿心莲内酯、甜菊糖（蔗糖）分别加入适量水中溶解；另将苯甲酸和香精分别溶解后，加入到药液中，搅匀；用枸橼酸溶液调节pH值，加纯化水至足量，搅匀，过滤，分装，灭菌，即得。

实施例2.  莲必治糖浆

处方组成：亚硫酸氢钠穿心莲内酯40g、蔗糖500g、香精1g、苯甲酸2g、枸橼酸适量，水加至1000ml。

制备方法：将亚硫酸氢钠穿心莲内酯、蔗糖分别加入适量水中溶解；另将苯甲酸和香精分别溶解后，加入到药液中，搅匀；用枸橼酸溶液调节pH值，加纯化水至足量，搅匀，过滤，分装，灭菌，即得。

实施例3. 莲必治口服乳剂

处方组成：亚硫酸氢钠穿心莲内酯400g、大豆油 440g、甜菊糖苷0.3g、乳化剂[磷脂 -泊洛沙母 (1:6) ] 7.0g、苯甲酸1.5g、枸橼酸 适量、水加至1000ml。

制备方法：取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯，加水适量溶解，加入适宜的乳化剂、辅助乳化剂、助悬剂等，与大豆油混合，经乳化剂乳化后，可加入适宜的防腐剂、矫味剂、抗氧化剂等，可采用乳匀机、胶体磨、超声波乳化装置制备。最后用枸橼酸调节pH，加水至全量，搅匀，分装，灭菌，即得。

实施例4. 莲必治干糖浆

处方组成：亚硫酸氢钠穿心莲内酯200g、HPMC 60g、粘合剂(PEG₆₀₀₀，HPMC) 适量、蔗糖适量、尼泊金乙酯1g、粉末椰子香精1g，共制成1000g。

制备方法：按处方量称取各组分，分别过100目筛，尼泊金乙酯以少许无水乙醇溶解后吸附于糖类混合物中，主药、羟丙甲纤维素及香精充分混匀，按等量递增法与糖类辅料充分混匀，加入由PEG₆₀₀₀和HPMC组成的粘合剂制粒。烘干，整粒，分装，即得。

实施例5. 莲必治颗粒

处方组成：亚硫酸氢钠穿心莲内酯200g、稀释剂（糖粉、糊精）适量、崩解剂(如淀粉、纤维素衍生物等)适量、粘合剂（PEG₆₀₀₀和HPMC）7g、粉末椰子香精1g、苯甲酸 2g，共制成1000g。

制备方法：取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯与稀释剂混合，必要时还可加入崩解剂、矫味剂等充分混匀，并在处方中加入纤维素类及吸湿性较小的水溶性糖类辅料。加入适量的水或其他粘合剂混合制软材，混合可用各种类型的混合机进行。制粒（可采用干法制粒、湿法制粒、硫化喷雾制粒、喷雾干燥制粒），干燥、整粒，包装既得。