聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球及其制备方法

摘要

本发明涉及聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球及其制备方法。该缓释微球由可降解高分子生物材料聚乙二醇—聚乳酸包载抗炎药倍他米松二丙酸酯，经O/W型乳化—溶剂挥发法制备而成，用于炎性疾病的治疗。本发明制得的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球能调控药物的释放，延长药物作用时间，减少给药次数，降低药物的副作用，提高药效。本发明的制备方法简便可靠，能够保证产品的质量和应用效果，易于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种包载抗炎药倍他米松二丙酸酯的聚乙二醇—聚乳酸高分子生物材料缓 释微球及制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

聚乙二醇—聚乳酸（PEG-PLA）是一种生物可降解的高分子材料，它具有两亲性的特点， 生物体相容性好，体内半衰期长。这种生物材料应用于微球载药，可以实现在体内的长循环， 并能缓慢释放药物，延长药物作用时间，减少给药次数，降低药物的副作用。

倍他米松二丙酸酯（BDP）是一种类固醇激素类药物，多用于消炎、风湿性关节炎等炎 性疾病的治疗。倍他米松二丙酸酯水溶性差，长期大剂量应用激素类药物，人体会出现多种 不良反应，如钠水潴留、水肿、高血压、低血钾症等，这些都使倍他米松二丙酸酯在应用上 受到的限制。E.Horisawa（E.Horisawa,T.Hirota,et al.Pharmaceutical Research,2002,19）用 聚乳酸羟基乙酸（PLGA）共聚物制备了包载药物倍他米松磷酸钠的微粒，可以延长药物的 抗炎药效，但PLGA降解产物都是酸性物质，局部大量酸性物质的堆积使得PLGA在临床 应用受到影响。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释 微球及其制备方法。

术语解释

聚乙二醇—聚乳酸（MPEG-PLA）：本发明所述的聚乙二醇—聚乳酸指甲氧基封端的聚 乙二醇（又称甲氧基聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚）和丙交酯共聚得到的二嵌段共聚物，化学 结构式为：

倍他米松二丙酸酯：分子式C₂₈H₃₇FO₇，分子量504.59，CAS号:5593-20-4。

聚乙烯醇（PVA），其化学结构式为：

O/W型悬浮液：是指水包油型悬浮液。

本发明的技术方案如下：

一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球，其中药物为倍他米松二丙 酸酯，以聚乙二醇—聚乳酸二嵌段共聚物为包药材料，采用O/W型乳化—溶剂挥发法制成；

所述的聚乙二醇—聚乳酸二嵌段共聚物是甲氧基封端的聚乙二醇引发丙交酯开环聚合 形成的共聚物，数均分子量为8.0×10³～5.0×10⁵；

所述的微球粒径在30～60μm，载药量为5.0～10.0%，包封率为85～93%。

根据本发明，一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法， 包括步骤如下：

（1）按重量比1：（4～100）精确称取甲氧基聚乙二醇（MPEG）和丙交酯，加入到三 口烧瓶中，在高纯氮气氛下，按浓度为0.2wt%加入辛酸亚锡，升温至140～160℃，恒温反 应10h；冷却后，加入溶解量的有机溶剂将产物溶解，经分级沉淀、干燥，得聚乙二醇—聚 乳酸；所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃；

（2）将聚乙二醇—聚乳酸溶于有机溶剂中，充分溶解后得聚合物溶液，将倍他米松二 丙酸酯溶于上述聚合物溶液中，得到油相溶液；

（3）将聚乙烯醇溶解在水中，得到含聚乙烯醇的水相溶液；

（4）将油相溶液转移至含聚乙烯醇的水相溶液中，搅拌乳化后，得到O/W型悬浮液；

（5）将O/W型悬浮液转移至蒸馏水中，常温搅拌2～6h；

（6）抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥，即得聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯缓释 微球。

根据本发明，优选的，步骤（1）中所述的聚乙二醇—聚乳酸的数均分子量为 8.0×10³～5.0×10⁵，更优选1.0×10⁴～1.0×10⁵；所述的甲氧基聚乙二醇的数均分子量为 500～1×10⁴，更优选1×10³～5×10³。

根据本发明，优选的，步骤（2）中所述的有机溶剂为下述中的一种：丙酮、二氯甲烷、 丙酮与二氯甲烷按（1～6）：（10～20）体积比的混合溶液；进一步优选的，所述的丙酮与二氯 甲烷混合溶液中丙酮与二氯甲烷的体积比（2～5）：15；

所述的倍他米松二丙酸酯和聚乙二醇—聚乳酸的重量比为：（1～5）：（2～20），更优选（1 ～2）：（4～10）；所述的油相质量百分比浓度为5～30%。

根据本发明，优选的，步骤（3）中所述的聚乙烯醇的数均分子量M_n为1.0×10³～1.0×10⁵， 更优选1.0×10⁴～5.0×10⁴；

所述的含聚乙烯醇的水相溶液中，聚乙烯醇的重量百分比浓度为0.5～10%，更优选 1.0～5.0%。

根据本发明，优选的，步骤（4）中所述的水相溶液与油相溶液的体积比为（5～60）：1， 更优选（10～30）：1；搅拌速率控制在500～2000rpm，更优选1000～1500rpm。

根据本发明，优选的，步骤（5）中所述的蒸馏水与O/W型悬浮液的体积比为（2～25）： 1，更优选（5～15）：1；搅拌速率为200～2000rpm，更优选500～1000rpm。搅拌过程中油滴 中的有机溶剂挥发，在水相中固化成微球。

根据本发明，优选的，步骤（6）中干燥的方式为常温晾干。

本发明制得的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球，产品外观为白色粉 末状，微球粒径在30～60μm范围。

聚乙二醇—聚乳酸具有两亲性特点，并且可降解。聚乙二醇—聚乳酸用作包药材料，疏 水性的聚乳酸链段能够有效包载脂溶性的倍他米松二丙酸酯药物，而亲水性的聚乙二醇链段 则使载药微球能与生物体液相容，更好地发挥药效。伴随着倍他米松二丙酸酯的缓慢释放， 聚乙二醇—聚乳酸共聚物能在生物体内降解，并通过新陈代谢排出体外。

本发明的有益效果：

1、本发明制备了一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球制剂，该制 剂能缓慢释放倍他米松二丙酸酯，延长抗炎药物在生物体内的作用时间，减少给药次数，降 低药物的副作用，药效高。

2、本发明以聚乙二醇—聚乳酸为包药载体，包药效果好。通过改变聚乙二醇—聚乳酸 组成结构，可调节药物缓释速度。聚乙二醇—聚乳酸共聚物为生物高分子材料，与生物体相 容性好，可降解。

3、本发明的制备方法简便易行，易于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的 扫描电子显微镜（SEM）照片。

图2是本发明实施例1制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的 倍他米松二丙酸酯药物缓释曲线图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进一步详细说明，但不限于此。

实施例中所用原料均为常规试剂，市购产品；所用设备均为常规设备。

实施例1-4中所述的聚乙二醇—聚乳酸按如下方法制备得到：

按重量比精确称取甲氧基聚乙二醇和丙交酯，加入到三口烧瓶中，在高纯氮气氛下，按 浓度为0.2wt%加入辛酸亚锡，升温至150℃，恒温反应10h；冷却后，加入溶解量的二氯 甲烷将产物溶解，经分级沉淀、干燥，得聚乙二醇—聚乳酸二嵌段共聚物；

甲氧基聚乙二醇和丙交酯重量比分别为：

实施例1、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:5；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×10³；

实施例2、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:15；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×10³；

实施例3、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:25；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×10³；

实施例4、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:35；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×10³。

实施例1、

聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：

（1）在50.0mL烧杯中，加入5.0mL二氯甲烷和0.256g聚乙二醇—聚乳酸（数均分子 量=1.2×10⁴），充分溶解后，再加入0.02g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；

（2）将数均分子量为1.0×10⁴的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀30min，然后升温到95℃ 搅拌均匀，得到重量百分比浓度为4%的聚乙烯醇的水相溶液；

（3）将油相溶液转移至100.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1500rpm，充 分乳化1小时，得到O/W型悬浮液；

（4）将O/W型悬浮液转移至500.0mL蒸馏水中，常温条件下搅拌2小时，油相中的有 机溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；

（5）抽滤，用蒸馏水洗涤三次，晾干，得到载药微球0.235g。

本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末 状，平均粒径为45μm，载药量为7.2%，包封率为85%。

图1为本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的扫描电 子显微镜照片；本方法制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球具有良好 的球形形貌，分散性好。

将本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球进行药物缓释 性能测试，测试结果如图2所示；由图2可知：本方法制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米 松二丙酸酯的缓释微球在50h的体外缓释过程中，释药比较缓慢且持续。

实施例2、

聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：

（1）在50.0mL烧杯中，加入5.0mL丙酮和0.288g聚乙二醇—聚乳酸（数均分子量 =3×10⁴），充分溶解后，再加入0.028g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；

（2）将数均分子量为3.0×10⁴的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀30min，然后升温到90℃ 搅拌均匀，得到重量百分比浓度为3%的含聚乙烯醇的水相溶液；

（3）将油相溶液转移至200.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1700rpm，充 分乳化40min，得到O/W型悬浮液；

（4）将O/W型悬浮液转移至1.0L蒸馏水中，常温条件下搅拌3小时，油相中的有机 溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；

（5）抽滤，收集微球并用蒸馏水洗涤三次，晾干，得到载药微球0.284g。

本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末 状，平均粒径为35μm，载药量为8.8%，包封率为89%。

实施例3、

聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：

（1）在50.0mL烧杯中，加入2.5mL二氯甲烷、2.5mL丙酮、0.268g聚乙二醇—聚乳酸 （数均分子量=5×10⁴），充分溶解后，再加入0.028g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；

（2）将数均分子量为4.0×10⁴的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀20min，然后升温到100℃ 搅拌均匀，得到重量百分比浓度为2%的含聚乙烯醇的水相溶液；

（3）将油相溶液转移至200.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1300rpm，充 分乳化40min，得到O/W型悬浮液；

（4）将O/W型悬浮液转移至2.0L蒸馏水中，常温条件下搅拌4小时，油相中的有机 溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；

（5）抽滤，收集微球并用蒸馏水洗涤三次，常温晾干，得到载药微球0.269g。

本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末 状，平均粒径为38μm，载药量为9.4%，包封率为90%。

实施例4、

聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：

（1）在50.0mL烧杯中，加入4.0mL二氯甲烷、1.0mL丙酮、0.273g聚乙二醇—聚乳酸 （数均分子量=7×10⁴），充分溶解后，再加入0.026g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；

（2）将数均分子量为5.0×10⁴的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀40min，然后升温到95℃ 搅拌均匀，得到重量百分比浓度为1.2%的含聚乙烯醇的水相溶液；

（3）将油相溶液转移至250.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1000rpm，充 分乳化1小时，得到O/W型悬浮液；

（4）将O/W型悬浮液转移至1.0L蒸馏水中，常温条件下搅拌6小时，油相中的有机 溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；

（5）抽滤，收集微球并用蒸馏水洗涤三次，常温晾干，得到载药微球0.266g。

本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末 状，平均粒径为40μm，载药量为9.1%，包封率为93%。