一种高区域选择性3-取代-4-异恶唑羧酸的合成方法

摘要

本发明涉及一种高纯度，高区域选择性3-取代-4-异恶唑羧酸的合成方法。本办法简单易操作，反应温和，高收率，解决现有制备方法存在的反应条件苛刻，有异构体生成，分离困难；总收率低，不易于大规模生产的技术问题。制备步骤：以3-取代-3-氧代丙酸酯（I）为起始原料，与盐酸羟胺和碱在水中进行环合反应制得3-取代-4-异恶唑-5-酮（II）；化合物（II）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到4-二甲胺基亚甲基-3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（III）；化合物（III）在碱性条件下，经历内酯水解开环，重新关环；酸化得到3-取代-4-异恶唑羧酸。本发明用于3-取代基-4-异恶唑羧酸的方法开发以及大规模化制备。

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度，高区域选择性3-取代-4-异恶唑羧酸的合成方法。

背景技术

3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物是重要的医药中间和农药中间体，目前，关于3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物的合成方法，如下所述：

1、文献每月化学和欧亚化学工程杂志（Monatshefte fuer Chemie, 2008, 139 (6)， 685-689 和 Eurasian Chemico-Technological Journal，2006, 8 (3), 189-195）报道，以3-取代基-3-氧代丙酸酯为原料，在高温下与原羧酸三乙酯反应生成其取代物2-乙氧基亚甲基-3-取代基-3-氧丙酸酯，之后与和盐酸羟胺环合得到3-取代-4-异恶唑羧酸酯，然后通过水解得到相应的羧酸，如下反应式所示：

该方法存在如下缺陷：环合有异构体，收率较低。

2、文献德国应用化学（Angew .Chem. Int. Ed. 2008，47，8285–8287）报道以丙炔酸酯和氧化腈在重金属催化下，发生1,3偶极环加成反应得到3-取代-4-异恶唑羧酸酯，然后通过水解得到相应的羧酸，如下反应式所示：

该方法存在如下问题：该方法用到重金属催化剂，成本高，操作不方便；而且区域选择性受不同取代基的氧化腈影响很大。

3、专利 WO 2008011453 报道以丙炔酸酯和卤代肟反应制备3-取代-4-异恶唑羧酸酯，然后通过水解得到相应的羧酸，如下反应式所示：

WO 2010051549后经改进，将丙炔酸酯制备成3-吡咯（或吗啡啉）基丙烯酸酯，然后与卤代肟反应制备3-取代-4-异恶唑羧酸酯

该方法存在如下缺陷：卤代肟制备困难，收率不高。

另外，上述所有方法存在如下共同问题：区域选择性差，异构体分离困难，反应难以控制，总收率低，不适合大规模制备或工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种绿色的、条件温和、具备大规模制备价值的3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条件苛刻，有异构体产生，产物分离困难，总收率低不适合规模生产的技术问题。

本发明的技术方案：

3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物，其结构下所示：

其中，R为烷烃基，芳香烃基，杂环芳香烃基中的一种。当R为脂肪族烷基取代基，或者含有推电子基团的芳香烃基，以及含有推电子基团的杂环芳香烃基，合成更容易，收率更高。更优选R为甲基、苯基、甲氧基苯基或吡啶基中的一种。

本发明具体的合成路线如下反应式所示：

       

在上述路线中，以3-取代-3-氧代丙酸酯（I）为起始原料，与盐酸羟胺和碱在水中进行分子间化反应制得3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（II）；化合物（II）和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到4-二甲胺基亚甲基-3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（III）；化合物（III）在碱性条件下，经历内酯水解开环，重新关环；酸化得到化合物（IV）3-取代-4-异恶唑羧酸。本发明用于3-取代-4-异恶唑羧酸的方法开发以及大规模化制备。

其中，3-取代-3-氧代丙酸酯（I）在碱性条件下和盐酸羟胺环合制备化合物（II），其中碱可以为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等，其用量为盐酸羟胺的0.5～2当量，反应溶剂为水，甲醇，乙醇等，其中水为最佳反应溶剂；反应温度为0～50℃。

上述化合物（II）在有机溶剂里和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到4-二甲胺基亚甲基-3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（III）。其中，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛用量为化合物（II）的1~5当量，反应需在溶剂中进行，所使用的溶剂为甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，反应温度为-10～80℃。

上述化合物（III）在碱性条件下，经历内酯水解开环，重新关环；酸化得到3-取代-4-异恶唑羧酸（IV）。碱性条件中的碱为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾其中的一种，其量为14-二甲胺基亚甲基-3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（III）的1～5当量，所使用的溶剂为水，反应温度为20～60℃。

本发明的有益效果：本发明涉及一种高区域选择性合成3-取代-4-异恶唑羧酸，该方法具有以下优势：

1）起始原料beta-酮酯大多为简单易得，大部分为商业可得或经过简单化学反应即可制备；

2）反应的收率高，单步反应收率基本均在80%以上，总收率在60-70%；

3）条件温和，对反应设备要求不苛刻。此方法避免了在普通合成方法所需要的高温或金属催还反应；

4）  反应时间短，操作和后处理简便，中间体无需纯化或简单重结晶即可应用于下步反应，可大规模进行制备。

具体实施方式

以下反应实例用于说明本发明，本发明包含但不限于下列有关内容，所有在此方法基础上所的简单修改均属于本发明保护的技术之内：

实施例1，步骤1

3-甲基-4-氢-异恶唑-5-酮的合成

将碳酸钠 (53 g, 0.5 mol) 加入 1.5 L 水中, 搅拌半小时， 待碳酸钠完全溶解后将盐酸羟胺 （69.5 g， 1 mol）分批加入。 搅拌半小时， 待无气泡放出后， 将乙酰乙酸乙酯 (130 g, 1 mol) 慢慢滴加到上述反应液中。 滴加完毕， 在室温下搅拌过夜。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯（500 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到无色油状3-甲基-4-氢-异恶唑-5-酮（95 g, 收率95.9%），纯度> 95%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 3.49 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H)。

步骤2

4-二甲胺基亚甲基-3-甲基-4-氢-异恶唑-5-酮的合成

将3-甲基-4-氢-异恶唑-5酮 (49.5 g, 0.5 mol) 加入 500 mL 四氢呋喃里, 开启搅拌，将反应体系冷却的-5 ℃后，慢慢滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（65.5 g， 0.55 mol），滴加过程维持反应体系稳定在0 ℃一下。滴加完成后，将反应体系稳定缓慢提升到室温，并在室温搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸去四氢呋喃， 得黄色粗品，粗品用四氢呋喃和甲基叔丁基混合溶液重结晶精制的纯品4-二甲胺基亚甲基-3-甲基-4-氢-异恶唑-5-酮（63.5 g, 收率82.4 %）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.06 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H)。 

步骤3

3-甲基-4-异恶唑羧酸的合成

将4-二甲胺基亚甲基-3-甲基-4-氢-异恶唑-5-酮 (50 g, 0.32 mol) 和 氢氧化钠 （12.8 g, 0.32 mol） 加入 500 mL 水中, 开启搅拌，将反应体系升温到40 ℃后 搅拌1 小时。待反应结束后， 将水浓缩至干，得到3-甲基-4-异恶唑-羧酸钠盐。然后慢慢滴加6 N浓盐酸，将pH值调到2-3，用乙酸乙酯（500 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到3-甲基-4-异恶唑-羧酸（36.5 g, 收率89.9%）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO): d 9.02 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H)。

实施例2，步骤1

3-苯基-4-氢-异恶唑-5 酮的合成

将碳酸钠 (53 g, 0.5 mol) 加入 1.5 L 水中, 搅拌半小时， 待碳酸钠完全溶解后将盐酸羟胺 （69.5 g， 1 mol）分批加入。 搅拌半小时， 待无气泡放出后， 将3-苯基-3-氧代丙酸甲酯(178 g, 1 mol) 慢慢滴加到上述反应液中。 滴加完毕， 在室温下搅拌过夜。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯（500 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到3-苯基-4-氢-异恶唑-5-酮（135 g, 收率83.8%），纯度> 95%

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.66-7.68 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.56-7.61 (m, 3 H), 3.81 (s, 2 H)。

步骤2

4-二甲胺基亚甲基-3-苯基-4-氢-异恶唑-5-酮的合成

将3-苯基-4-氢-异恶唑-5-酮 (49.5 g, 0.5 mol) 加入 500 mL 四氢呋喃里, 开启搅拌，将反应体系冷却的-5 ℃后 慢慢滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（65.5 g， 0.55 mol），滴加过程维持反应体系稳定在0 ℃一下。滴加完成后，将反应体系稳定缓慢提升到室温，并在室温搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸去四氢呋喃，得黄色粗品，粗品用四氢呋喃和甲基叔丁基混合溶液重结晶精制的纯品4-二甲胺基亚甲基-3-苯基-4-氢-异恶唑-5-酮（56.1 g, 收率84.6 %）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.41-7.47 (m, 5 H), 7.05 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H)。

步骤3

3-苯基-4-异恶唑羧酸的合成

将4-二甲胺基亚甲基-3-苯基-4-氢-异恶唑-5-酮 （50 g, 0.32 mol）和氢氧化钠 （12.8 g, 0.32 mol） 加入 500 mL 水中, 开启搅拌，将反应体系升温到40 ℃后 搅拌1 小时。待反应结束后，将水浓缩至干，得到3-苯基-4-异恶唑-羧酸钠盐。然后慢慢滴加6 N浓盐酸，将pH值调到2-3，用乙酸乙酯（500 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到3-苯基-4-异恶唑-羧酸（39.5 g, 收率90.5%）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 9.13 (s, 1 H), 7.31-7.39 (m, 5 H)。

实施例3，步骤1

3-(4-甲氧基苯基)-4-氢-异恶唑-5-酮的合成

将碳酸钠（53 g，0.5 mol）加入1.5 L 水中, 搅拌半小时，待碳酸钠完全溶解后将盐酸羟胺（69.5 g，1 mol）分批加入。搅拌半小时，待无气泡放出后，将3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯（282 g，1 mol）慢慢滴加到上述反应液中。滴加完毕，在室温下搅拌过夜。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯（500 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到3-(4-甲氧基苯基)-4-氢-异恶唑-5-酮（178 g，收率93.5%），纯度> 95%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.61-7.63 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.96-6.98 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H)。

步骤2

4-二甲胺基亚甲基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氢-异恶唑-5-酮的合成

将3-(4-甲氧基苯基)-4-氢-异恶唑-5酮 (49.5 g, 0.5 mol) 加入 500 mL 四氢呋喃里, 开启搅拌，将反应体系冷却的-5 ℃后，慢慢滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（65.5 g， 0.55 mol），滴加过程维持反应体系稳定在0 ℃一下。滴加完成后，将反应体系稳定缓慢提升到室温，并在室温搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸去四氢呋喃，得黄色粗品，粗品用四氢呋喃和甲基叔丁基混合溶液重结晶精制的纯品4-二甲胺基亚甲基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氢-异恶唑-5-酮（50.6 g，收率79.5 %）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.37-7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.95-6.97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H)。

步骤3

3-(4-甲氧基苯基)-4-异恶唑羧酸的合成

将4-二甲胺基亚甲基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氢-异恶唑-5-酮（50 g, 0.32 mol）和氢氧化钠（12.8 g，0.32 mol）加入 500 mL 水中，开启搅拌，将反应体系升温到40 ℃ 后搅拌1 小时。待反应结束后，将水浓缩至干，得到3-(4-甲氧基苯基)-4-异恶唑-羧酸钠盐。然后慢慢滴加6 N浓盐酸，将pH值调到2-3，用乙酸乙酯（500 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到3-(4-甲氧基苯基)-4-异恶唑-羧酸（36.5 g, 收率82.0%）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO): d 9.11 (s, 1 H), 7.87-7.89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.92-6.94 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H)。

实施例4，步骤1

3-(3-吡啶基)-4-氢-异恶唑-5-酮的合成

将碳酸钠 (5.3 g, 0.05 mol) 加入 200 mL 水中, 搅拌半小时， 待碳酸钠完全溶解后将盐酸羟胺 （6.95 g， 0.1 mol）分批加入。 搅拌半小时， 待无气泡放出后， 将3-(3-吡啶基)-3-氧丙酸甲酯(17.9 g, 0.1 mol) 慢慢滴加到上述反应液中。 滴加完毕， 在室温下搅拌过夜。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯（100 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到3-(3-吡啶基)-4-氢-异恶唑-5-酮（12.1 g, 收率75.3%），纯度> 95%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 8.83-8.84 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.77-8.78 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.09-8.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 3.84 (s, 2 H)。

步骤2

4-二甲胺基亚甲基-3-(3-吡啶基)-4-氢-异恶唑-5-酮的合成

将3-(3-吡啶基)-4-氢-异恶唑-5-酮（8.1 g, 0.05 mol）加入 80 mL 四氢呋喃里，开启搅拌，将反应体系冷却的-5 ℃后，慢慢滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（6.55 g， 0.055 mol），滴加过程维持反应体系稳定在0 ℃一下。滴加完成后，将反应体系稳定缓慢提升到室温，并在室温搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸去四氢呋喃，得黄色粗品。粗品用四氢呋喃和甲基叔丁基混合溶液重结晶精制得纯品4-二甲胺基亚甲基-3-(3-吡啶基)-4氢-异恶唑-5-酮（6.35 g, 收率62.4 %）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 8.73-8.73 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.70(s, 1 H), 7.86-7.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43-7.45 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H)。

步骤3

3-(3-吡啶基)-4-异恶唑羧酸的合成

将4-二甲胺基亚甲基-3-(3-吡啶基)-4-氢-异恶唑-5-酮（5.0 g, 0.032 mol）和氢氧化钠（1.28 g, 0.032 mol）加入 50 mL 水中，开启搅拌，将反应体系升温到40 ℃后，搅拌1 小时。待反应结束后，将水浓缩至干，得到3-(3-吡啶基)-4-异恶唑-羧酸钠盐。然后慢慢滴加6 N浓盐酸，用乙酸乙酯（50 mL×3）提取。合并有机层，干燥浓缩得到3-(3-吡啶基)-4-异恶唑羧酸（3.65 g, 收率83.5%）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO): d 9.14 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.54-8.55 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.38-7.41 (m, 1 H)。