孟鲁斯特钠择时控释片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种孟鲁斯特钠择时控释片及其制备方法。本发明的孟鲁斯特钠控释片由速释片芯和缓释外层组成。片芯由药物活性成分、稀释剂、崩解剂、润滑剂组成；外层由药物、稀释剂、缓释高分子材料、润滑剂等组成组成。本发明的择时控释片为一种哮喘的时辰治疗药物，患者只要晚上睡前服药一次，且能够提高药物的安全性和有效性。

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体的说涉及一种孟鲁斯特钠择时控释片的制备方法。

背景技术

近年来研究表明，人体的血压、心率、胃液分泌等生理特征具有昼夜节律性，并且很多疾病的发生也具有类似的规律，如高血压、关节炎、心绞痛等。随着时辰病理学研究的发展，人们发现哮喘以及相关疾病通常在凌晨发作，白天缓解。哮喘是一种发作性的痰鸣喘咳疾患，发作时患者呼吸急促困难，甚至喘息不能平卧。在哮喘发作时，如果使用气雾剂，虽然能够迅速起效，但是会干扰患者休息；普通制剂在凌晨3点～4点时不能保证足够的血药浓度；缓释制剂虽然能够在较长时间内保持血药浓度平稳，但是高浓度的药物也会导致制剂的毒副作用的提高，降低用药的安全性。

孟鲁斯特钠是一种选择性高、耐受性好的强效半胱氨酰白三烯1受体阻滞剂。白三烯是参与到支气管哮喘发生机制的主要因子，可以调节lgE的合成和气道炎症的发生。孟鲁斯特钠应用后可以拮抗白三烯受体，进而降低患者体内白三烯水平，有效地控制患者的气道炎症。其可以有效地降低哮喘患者血清内的IL-5水平，进而抑制嗜酸性粒细胞的生成，并可以有效调节Thl/Th2平衡，患者体内T细胞受体结合的增殖反应降低，并诱导致敏T细胞有效凋亡。孟鲁司特钠还能够调节外周血中的CD4+和CD5+T细胞，进而对炎症反应进行调节，降低细胞释放组胺。因此，该药物临床主要用于成人及儿童哮喘病的预防和长期治疗，与激素和抗组胺药合用，可增强临床效果。本发明设计了一种孟鲁斯特钠脉冲释药口服片剂，其中的速释部分能够迅速起效，而其中的缓释部分在半夜时达到血药浓度的峰值，从而达到时辰治疗的目的，提高患者用药的安全性和顺应性，能够更有效的预防和治疗哮喘的发作。

目前关于孟鲁斯特钠制剂的中国发明专利有：专利CN102688238A公开了一种孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的复方颗粒剂，用于治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎。专利CN102085187B公开了一种遇光热稳定的孟鲁司特钠脂质体固体制剂。专利专利CN101773481B公开了一种孟鲁斯特钠咀嚼片。专利CN102552921A公开了一种由孟鲁司特钠和聚丙烯酸树脂L100-55组成的组合物，可显著提高孟鲁司特钠稳定性，降低孟鲁司特钠氧化成孟鲁司特甲酮的风险。专利CN1287792公开了一种孟鲁司特钠的分散片剂型。

有关孟鲁斯特钠制剂的国外专利有：美国专利US20110189274公开了由孟鲁斯特及其盐等与微晶纤维素、矫味剂等所组成的稳定的混合物。美国专利US20030096840公开了一种孟鲁斯特钠口服颗粒的制备方法。欧洲专利EP2540298A1公开了一种孟鲁斯特的包衣固体制剂，该制剂能够提高药物对水分的稳定性。世界专利WO2012121461公开了一种孟鲁斯特口服膜剂，该制剂能够在水中快速溶解。

国内关于择时脉冲制剂的专利有：CN102764243A公开了阿司匹林脉冲释放微丸的制备方法，该微丸能够降低药物在胃肠道的局部浓度，提高药物的稳定性。CN102429892A采用苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物为脉冲控释材料，制备了左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，在临床上作为止咳药使用。CN102100680A公开了抗高血压药物药物贝那普利的脉冲制剂，该制剂采用包衣的方法对药物进行控释，可以按照预定的时间释放药物。

国外关于择时脉冲制剂的专利有：美国专利US6627222和US6991807报道脉冲给药系统用于抗生素类药物，该给药系统包括一次速释部分和多个迟释部分，能够更好的降低微生物耐药的发生率。

检索发现，虽然目前已经有一些孟鲁斯特钠的普通剂型研发出来，但是根据哮喘发作的节律性设计的孟鲁斯特钠脉冲释药片剂尚未见专利报道。

发明内容

本发明针对哮喘发病的时辰特征，旨在设计孟鲁斯特钠的择时释药口服片剂，用于睡前服药。患者口服后，药物即快速释放，并迅速达到有效浓度，在半夜时缓释部分达到血浓的峰值，减少哮喘的发作，延长患者的睡眠时间，提高用药的安全性和有效性。本发明针对现有制剂的不足，根据孟鲁斯特钠的理化性质进行了大量的相关研究，研制出了具有择时控释特性的口服脉冲片剂。

本发明孟鲁斯特钠择时控释片剂的技术方案如下：

本发明的特征在于所制成的孟鲁斯特钠择时控释片由控释的外层和速释的片芯组成，在服药后的特定时间内药物以0级速度释放，待到哮喘发作的高峰时期，片芯的药物突释，产生更高的血药浓度，以更好地抑制哮喘的发作。

本发明的特征在于采用了压制包衣的制备技术，先将部分孟鲁斯特钠原料和其他辅料制成具有速释能力的片芯；然后再将部分孟鲁斯特钠原料和包括控制药物释放的高分子材料在内的辅料制粒后压片。

在本发明的实施方案中的速释片芯中，优选使用交联聚乙烯吡咯烷酮烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉等作为崩解剂；并采用乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、多元糖醇和预胶化淀粉作为填充剂，优选使用多元糖醇作为填充剂。可以将部分孟鲁斯特钠原料和上述填充剂崩解剂进行干法制粒后混入润滑剂后再压片；也可以将孟鲁斯特钠原料和填充剂崩解剂进行预混后再加入润滑剂进行直接压片制得片芯；也可以采用传统的湿法制粒工艺后进行片芯的压制。所压得的片芯，要求在桨法50rpm500mL0.1N HCl于10分钟内溶出完全。

在本发明的实施方案中的速释片芯中，优选使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、FS系列、RL系列、RS系列、NE系列、NM系列和SR、各种不同粘度规格的乙基纤维素及其水分散体作为控制药物释放的高分子材料。将孟鲁斯特钠和填充剂混合后再混入上述部分高分子材料，再进行制粒。可采用湿法制粒工艺和流化床一步制粒工艺；制粒时优选使用NE30D和SR30D，可单独使用，也可复配使用。

本发明所述及的孟鲁斯特钠择时控释片，在临睡前服用后以0级释放药物维持特定的血药浓度，待到凌晨哮喘发作的高峰期前，速释部分的药物突释，达到较高的血药浓度，有利于更好地控制哮喘的发作。

附图说明

图1是本发明择时控释片的结构示意图，包括控释外层以及速释片芯。

图2是实施例1的制剂的释药曲线图。

图3是实施例2的制剂的释药曲线图。

具体实施方式

实施例1：

取羟丙基纤维素EF20g，用水配制成5%的溶液，再加入孟鲁斯特钠原料25g，搅拌均匀，备用；取甘露醇粉337.5g和微晶纤维素101100g，置流化床中预热沸腾10分钟后喷入上述物料，喷入完毕，干燥至物料温度40℃时再加入15g交联羧甲基纤维素钠，干燥至物料温度50至55℃后，出料，过0.6mm锥形筛整粒；再转移至料斗混合机中，加入硬脂酸镁2.5g，20rpm混合5分钟；用5mm浅弧圆冲压片，控制片重50mg±1mg，硬度控制在15至50N，即得速释片芯。

取孟鲁斯特钠25g，乳糖50g，混匀，备用；取微晶纤维素102900g，羟丙基纤维素LXF150g，羟丙基纤维素MXF300g，羟丙基甲基纤维素K4M600g和乳糖51g，置湿法制粒机中，开启搅拌桨和切割刀混合3分钟，再加入前述孟鲁斯特钠和乳糖混合物，同样参数混合3分钟；再继续开启搅拌桨和切割刀加入水制粒；制粒完毕转移物料至流化床干燥置LOD<3%，过0.8mm锥形筛，转移至料斗混合机中，加入硬脂酸镁15g，20rpm混合5分钟，压制包芯片，控制硬度在45N至100N，即得。

实施例2：

取羟丙基纤维素EF20g，用水配制成5%的溶液，再加入孟鲁斯特钠原料35g，搅拌均匀，备用；取甘露醇粉337.5g和微晶纤维素101100g，置流化床中预热沸腾10分钟后喷入上述物料，喷入完毕，干燥至物料温度40℃时再加入15g交联羧甲基纤维素钠，干燥至物料温度50至55℃后，出料，过0.6mm锥形筛整粒；再转移至料斗混合机中，加入硬脂酸镁2.5g，20rpm混合5分钟；用5mm浅弧圆冲压片，控制片重50mg±1mg，硬度控制在15至50N，即得速释片芯。

依次取乳糖1010g，孟鲁斯特钠15g，微晶纤维素102900g，羟丙基甲基纤维素K100LV600g，羟丙基甲基纤维素K4M30g，置流化床中，开启风机和加热混合预热10分钟；取Kollicoat SR30D500g，加入水250g，搅拌均匀，喷入流化床，维持物料温度20℃至40℃，喷入完毕，干燥至LOD<3%，过0.8mm锥形筛整粒，转移至料斗混合机中，加入硬脂酸镁15g，20rpm混合5分钟，压制包芯片，控制硬度在45N至100N，即得。