一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法，由左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬和有机溶媒组成，几种原料的浓度分别为左旋氟苯尼考0.050～0.300g/mL、泰万菌素0.015～0.100g/mL和芬布芬0.001～0.006g/mL。本发明选择氟苯尼考四种同分异构体中唯一具有抗菌活性的左旋氟苯尼考为主药，改变了传统制剂中四种同分异构体同时使用时用量大，效果差的问题，提高药物在体内的生物利用度，可以起到增强疗效的作用；以左旋氟苯尼考、泰万菌素和芬布芬为主要成分的复方制剂，克服了现有单方制剂复方制剂效果差、用量大、残留高的缺点，能够显著提升注射液的药效和疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及动物药物领域，具体涉及一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法。 

背景技术

近年来在猪场反复发生、广泛流行的顽固性猪呼吸道病综合症，对养猪业造成巨大的损失。呼吸道疾病综合症是由多种病原（包括蓝耳病、圆环病毒、副猪嗜血杆菌、支原体肺炎、传染性胸膜肺炎、喘气病等）和恶劣的生产环境共同作用而引起的混合感染，其主要表现为咳嗽、呼吸困难、气喘、融合性支气管炎、胃溃疡等临床症状，因此严重制约着养猪业的发展。 

现有的氟苯尼考制剂主要以单方为主，临床上使用存在使用剂量大，使用效果不明显，往往由于治疗效果的缓慢，贻误治疗疾病的最佳时机，给养殖业带来严重损失。前期药物敏感性试验研究，发现了左旋氟苯尼考的抗菌作用和杀菌能力均优于普通氟苯尼考。 

试验研究表明，本发明将左旋氟苯尼考与泰万菌素两种药物联合使用，配合芬布芬作为抗炎因子，能够大幅提高药物敏感性，与单一用药相比，大幅减少用药量和用药次数，提高药物疗效的同时，降低了抗生素的使用剂量，减少了药物对动物的毒副作用和药物使用过程可能发生的潜在药物残留风险，在兽药领域有良好的应用前景；是广谱抗菌消炎的复方制剂，对各种病毒、细菌、支原体、衣原体、副嗜血杆菌、巴氏杆菌、放线杆菌等引起的高热性呼吸道病有显著疗效。 

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液。 

本发明的另一目的在于提供一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法。 

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下： 

一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液，由左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬和有机溶媒组成，所述几种原料的浓度分别为左旋氟苯尼考0.050～0.300g/mL、泰万菌素0.015～0.100g/mL和芬布芬0.001～0.006g/mL。 

作为本发明的进一步技术方案，所述有机溶媒为吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇和丙二醇的混合物。 

优选地，所述吡咯烷酮为N-甲基-2-吡咯烷酮。 

优选地，所述聚乙二醇为PEG-400。 

一种如权利要求1所述的动物专用复方左旋氟苯尼考注射液的制备方法，包括下列步骤： 

1）按照权利要求1的配方将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入有机溶媒中，边加入边搅拌，使其全部溶解，至混合均匀； 

2）粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤； 

3）测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封； 

4）用100℃流通蒸汽灭菌20～30分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。 

作为本发明的进一步技术方案，按1体积计算，所述有机溶媒的用量比例分别为N-甲基-2-吡咯烷酮15%、甘油甲缩醛10%、PEG-40015%，加入丙二醇 至1体积。 

作为本发明的进一步技术方案，所述步骤1）先将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，搅拌使其溶解，再加入甘油甲缩醛、PEG-400，最后加入丙二醇，搅拌至混合均匀。按此顺序加入有机溶媒是使主药氟苯尼考与泰万菌素溶解速度和溶解稳定性保持最佳的方法。 

优选地，所述步骤4）的灭菌时间为25分钟，采用此灭菌时间对制剂的稳定性具有较好的保护作用。 

氟苯尼考为动物专用抗生素，其作用机理是能与致病微生物细胞内的核糖体结合，阻止蛋白形成过程中肽链的延伸，从而发挥抑制微生物繁殖生长的作用，在养殖业中，氟苯尼考能用于治疗猪呼吸道疾病和肠道疾病等。前期药物敏感性试验研究，发现了左旋氟苯尼考的抗菌作用和杀菌能力均优于普通氟苯尼考。在生产中，氟苯尼考存在等同的左旋物质和右旋物质，右旋氟苯尼考有毒并且不具有治疗作用，为避免对人体或动物的危害，本发明采用不对称催化合成的方法解决这一问题，将与左旋物质完全对称的右旋物质催化成具有治疗效果的左旋物质。此方法不但避免了浪费，同时提高氟苯尼考的纯度，使其对产品无毒副作用，同时，提高药物在体内的生物利用度，可以起到增强疗效的作用。 

泰万菌素在临床上多用于治疗药物使用，主要对多种革兰氏阳性菌有很好的抑制作用，还对部分革兰氏阴性菌、螺旋体、球虫等有抑制作用，主要用于防治畜禽支原性疾病。芬布芬是一种非甾体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎的效果，芬布芬抑制环氧酶的活性以减少前列腺素而起作用。将左旋氟苯尼考、泰万菌素与非甾体抗炎药芬布芬联合使用，能够显著地提升注射液的药效和疗效。 

相比现有技术，本发明的有益效果在于： 

1）选择氟苯尼考四种同分异构体中唯一具有抗菌活性的左旋氟苯尼考为主药，改变了传统制剂中四种同分异构体同时使用时用量大，效果差的问题，提高药物在体内的生物利用度，可以起到增强疗效的作用； 

2）以左旋氟苯尼考、泰万菌素和芬布芬为主要成分的复方制剂，克服了现有单方制剂复方制剂效果差、用量大、残留高的缺点；左旋氟苯尼考与泰万菌素两种药物联合使用，配合芬布芬作为抗炎因子，能够大幅提高药物敏感性，与单一用药相比，大幅减少用药量和用药次数，提高药物疗效的同时，降低了抗生素的使用剂量，减少了药物对动物的毒副作用和药物使用过程可能发生的潜在药物残留风险，在兽药领域有良好的应用前景； 

3）本发明制备出的注射液生产工艺简单，制剂稳定性高，该配方和生产工艺复合兽药GMP生产要求，是一种全新的高效兽用复方注射液制剂。 

具体实施方式

实施例1：按重量称取左旋氟苯尼考50g、泰万菌素15g，芬布芬1g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL；将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL，搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用100℃流通蒸汽灭菌25分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。 

实施例2：按重量称取左旋氟苯尼考100g、泰万菌素30g，芬布芬2g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL；将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全 部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL，搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用100℃流通蒸汽灭菌20分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。 

实施例3：按重量称取左旋氟苯尼考300g、泰万菌素100g，芬布芬6g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL；将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL，搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用100℃流通蒸汽灭菌30分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。 

实施例4：按重量称取左旋氟苯尼考200g、泰万菌素50g，芬布芬4g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL；将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL，搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用100℃流通蒸汽灭菌20分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。 

实施例5：按重量称取左旋氟苯尼考50g、泰万菌素100g，芬布芬6g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL；将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL，搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分 装成净装量，充氮气，熔封；用100℃流通蒸汽灭菌25分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。 

实施例6：按重量称取左旋氟苯尼考300g、泰万菌素15g，芬布芬1g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲缩醛100mL、PEG-400150mL；将左旋氟苯尼考、泰万菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，边加边拌，使其全部溶解；加入甘油甲缩醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL，搅拌至混合均匀；粗滤，然后采用G3垂熔漏斗进行精滤；测定中间产品的含量和水分合格后，分装成净装量，充氮气，熔封；用100℃流通蒸汽灭菌30分钟，放冷，检漏，灯检，贴签，包装，即得。 

实验结果： 

1、左旋氟苯尼考与普通氟苯尼考对畜禽常见病原菌的药敏试验 

表1药敏试验MIC值（μg/mL) 

试验结果表明，左旋氟苯尼考比普通氟苯尼考更加敏感，MIC值比普通氟苯尼考低4～8倍。 

2、氟苯尼考与泰万菌素联合药敏试验与常用动物专用抗生素体外药敏试验比较 

试验结果表明，标准菌株对氟苯尼考+泰万菌素的敏感性是其对替米考星的12倍，是其对泰乐菌素的24倍，是其对泰万菌素的24倍，是其对多西环素的200倍，是其对恩诺沙星的48倍。分离株对氟苯尼考+泰万菌素的敏感性是其对替米考星的10倍，是其对泰乐菌素的80倍，是其随泰妙菌素的400倍，是其对多西环素的160倍，是其对恩诺沙星的80倍。 

表2体外药敏试验MIC值比较结果（μg/mL) 

3、复方左旋氟苯尼考注射液稳定性试验 

3.1加速试验 

加速试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速氟苯尼考的化学或物理变化，预测复方左旋氟苯尼考注射液的稳定性，为其申报生产、运输和存贮提供必要的资料。将供试品置于40±2℃，相对湿度75±5%条件下，放置6个月，每1个月取样一次，对稳定性重点考察项目，如含量、外观色泽、澄清度和降解产物等进行检测，并将考察结果与受试样品的0月测定数据进行比较。 

温度40℃和相对湿度75%条件下的加速试验中，复方左旋氟苯尼考注射液的含量、外观色泽、澄清度和降解产物的检测结果见表3，由表3中可见，6个月内复方左旋氟苯尼考注射液含量为96.2～100.6%；从第2个月开始可见降解产物，且随时间的增加而增加，6个月内降解产物含量为0.42～2.80%，此外，6个月内外观色泽和澄清度未见明显变化，且无不溶性颗粒。以上结果表明复方 左旋氟苯尼考注射液经加速试验后质量稳定。 

表3加速试验结果 

3.2光加速试验 

光加速试验目的是为复方左旋氟苯尼考注射液包装贮存条件提供依据，将供试品置于照度4500±500Lx的条件下放置10天，在室温条件下，分别于5、10天取样，对稳定性重点考察项目，如含量、外观色泽、澄清度和降解产物等进行检测，并将考察结果与受试样品的0天测定数据进行比较，在试验期间，用照度计进行检测，保持照度恒定。 

光加速稳定性试验中复方左旋氟苯尼考注射液的含量、外观色泽、澄清度和降解产物的检测结果见表，光加速试验结果表明，在照度4500±500Lx的条件下，试验进行到第5天时，色泽略加深，由无色变为淡黄色；试验期间澄清度指标没有任何变化；色谱检查降解产物增加,变化范围为0.3～1.62%，复方左 旋氟苯尼考注射液含量无明显变化。以上结果表明，复方左旋氟苯尼考注射液经光加速试验后质量稳定。 

表4光加速试验结果 

3.3长期试验 

长期试验是在接近复方左旋氟苯尼考注射液的实际贮存条件25±2℃进行，目的是为制定复方左旋氟苯尼考注射液的有效期提供依据。将供试品在温度25℃，相对湿度60%条件下放置24个月，于第0、3、6、9、12、24个月时各取样一次，对稳定性重点考察项目，如含量，外观色泽，澄清度和降解产物等进行检测，并将考察结果与受试样品的0月测定数据进行比较。 

长期试验复方左旋氟苯尼考注射液的含量、外观色泽、澄清度和降解产物等的检测结果见，由表中可见，经过24个月长期试验，复方左旋氟苯尼考注射液含量范围为94.2～100.6%，外观色泽仅在24个月观察发现溶液颜色变为淡黄 色，澄清度指标未见异常变化，降解产物变化较大，第24个月降解产物含量达5.12%。总的来讲，氟苯尼考注射剂各项质量指标无明显变化，表明复方左旋氟苯尼考注射液是稳定的。 

表5长期试验结果 

综上所述，本发明的复方左旋氟苯尼考注射液经过大量的试验研究表明，制备出的注射液生产工艺简单，制剂稳定性高，加速试验结果表明该配方和生产工艺复合兽药GMP生产要求，是一种全新的高效兽用复方注射液制剂。 

上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。