一种苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂及其制备方法，目的在于解决现有技术中阴道用剂型的不足之处，药物使用方便，患者无异物感，同时阴道内形成药物贮库，药物作用时间长，能充分提高苦参碱的生物利用度。其由以下重量百分比的原料制备而来：苦参碱0.25%-1.5%，卵磷脂0.25%-1.5%，壳聚糖0.5%-1%，低分子醇13%-30%，磷酸盐缓冲液38%-55%，泊洛沙姆15%-35%，甘油5%-10%。本发明以乙醇、丙二醇为柔软剂的二元醇质体具有更高的包封率和稳定性，其结构稳定，而且能够增加体内外的经皮渗透性，使药物缓慢释放，提高了治疗作用，另外无明显毒性。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阴道用苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂及其 制备方法。

背景技术

妇科疾病，如滴虫性、念珠性阴道炎、慢性宫颈炎、老年性阴道炎、盆腔炎等，为妇科 常见疾病，具有反复发作，缠绵难愈的特点。妇科类疾病常由滴虫、霉菌和细菌感染引起， 亦可由混合感染引起。这些疾病的治疗主要由抗菌药物阴道局部外用为主。由于这类疾病发 病广、病程长和易反复发作的特点以及近年来致病菌对药物的敏感性下降等原因使得全球广 大患者饱受痛苦，因此临床上开发这类新药显得非常重要。

苦参碱亦称母菊碱，是从豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中分离出来的生物碱，是白 金雀儿碱的异构体成分，属于喹诺里西啶类生物碱，有多方面的药理作用和功效，如抗菌、 抗炎、抗风湿、抗肿瘤、抗过敏、抗病毒、抗寄生虫、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物 反应调节作用等，可用于各种炎症性皮肤病、关节炎、肿瘤等的治疗。经反复临床验证苦参 碱具有清热解毒、祛风燥湿、消炎止痛、止痒生肌作用，对多种致病菌、皮肤真菌、滴虫、 阿米巴原虫等均有良好的抑制和杀灭作用。因此，临床上苦参碱外用制剂多用于治疗慢性宫 颈炎、宫颈糜烂、滴虫性和霉菌性阴道炎、老年性阴道炎、附件炎、外阴瘙痒外阴湿疹等病 症。

临床上用于治疗妇科类疾病时，苦参碱制剂通常是做成阴道栓、泡腾片、膜剂和凝胶剂， 这些传统剂型在实际使用时存在着一定的缺陷：栓剂采用的是固体给药形式，有异物感、患 者顺应性差、使用不便且存在用药死角的问题；泡腾片（专利CN1439370A）虽然给药均匀， 但是局部作用时间短、且大量水溶性基质排出物污染衣物；膜剂（专利CN1593408A）具有 缓释特性，可以解决药物作用时间短的问题，但是存在用药死角、有异物感，同时在给药时 患者的顺应性较差；苦参碱凝胶（专利CN1410060A）是国家食品药品监督管理局2005年批 准上市的新药。该药是原料药苦参总碱与基质卡波姆940等辅料经现代工艺加工制成的棕色 透明胶冻状半固体水溶性凝胶，具有抗菌消炎之功效，用于宫颈糜烂、滴虫性阴道炎及阴道 真菌感染等妇科慢性炎症。凝胶剂优于以往阴道给药的各种其他剂型，但是苦参碱凝胶仍旧 是半固体形式给药，药物与病患组织接触不均匀，容易造成用药死角的问题，而且，普通凝 胶剂的黏度较小，在患部很容易由于生理分泌物的稀释流出体外，这些固有缺陷极大地影响 了苦参碱的疗效。

温度敏感性原位凝胶的出现为解决这个问题带来了希望，温度敏感型原位凝胶 (thermosensitive in situ gel)是一类对温度变化敏感的智能型高分子聚合物凝胶，可随贮藏条件 和用药部位的温度变化发生相转变形成非化学交联的凝胶，其形成是温度改变后氢键或疏水 作用也随之改变导致聚合物的物理状态发生改变，即环境温度低于最低临界相变温度(LCST) 时呈现液体状态，高于LCST时呈现半固体凝胶状态，当注射进入人体后可填充于组织间隙， 在体内可迅速发生相转变，在注射部位形成半固体状态凝胶，从而达到局部给药或延长药物 在用药部位的滞留时间的目的，以提高生物利用度。

泊洛沙姆类高聚物是其中研究和运用最多的一类凝胶材料，已公开的专利：一种含苦参 碱类生物碱的热敏凝胶剂及其制备方法（专利号：CN1850076A），该温敏凝胶剂以液体形式 给药，用药方便，患者顺应性好，同时药物与给药部位粘膜紧密接触，和以往剂型相比具有 明显的优越性，但是研究表明，羟丙甲基纤维素的加入对凝胶溶解和药物释放的延缓作用较 小。因此，凝胶溶解过快，药物随凝胶液流失的问题限制了该苦参类生物碱热敏凝胶的临床 运用。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中剂型的不足之处，提供一种阴道用苦参碱二元醇质体 温敏凝胶剂及其制备方法，其使用方便，患者无异物感，同时阴道内形成药物贮库，药物作 用时间长，能充分提高苦参碱的生物利用度。

为达到上述目的，采用技术方案如下：

一种苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂，由以下重量百分比的原料制备而来：

苦参碱0.25%-1.5%

卵磷脂0.25%-1.5%

壳聚糖0.5%-1%

低分子醇13%-30%

磷酸盐缓冲液38%-55%

泊洛沙姆15%-35%

甘油5%-10%

按上述方案，所述的低分子醇为乙醇和丙二醇的混合，且体积比乙醇:丙二醇为1-9:1。

按上述方案，所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合，且按质量比泊洛 沙姆407:泊洛沙姆188为1-5:1。

按上述方案，所述的磷酸盐缓冲液pH值为3.5-6.0。

按上述方案，所述的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：

1）将卵磷脂与低分子醇混合，得到卵磷脂的低分子醇溶液；将苦参碱溶于磷酸盐缓冲液， 保持37±1℃恒温；在搅拌下缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液；在冰浴条件下采用探头式超 声仪超声分散，滤膜过滤，得到乳清色的苦参碱二元醇质体混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液中加入壳聚糖，低温保存；再加入甘油和泊洛沙姆搅拌均 匀，低温保存，得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

按上述方案，步骤2）中所述低温保存的温度为-10℃到0℃；保存时间为24h到48h。

在生物粘膜粘附性材料的选用上采用壳聚糖，即利用了其生物粘附性，又利用了其特有 的抗菌性能。醇质体是一种新的脂质体载体，其磷脂膜具有优越的柔性和变形性，易于穿过 皮肤与黏膜，特别是以乙醇、丙二醇为柔软剂的二元醇质体具有更高的包封率和稳定性。二 元醇质体能够携带包封的药物，同时也能够促进未包封的药物透过生物膜，其结构稳定，而 且能够增加体内外的经皮渗透性，使药物缓慢释放，提高了治疗作用，另外无明显毒性。

本发明采用乙醇和丙二醇合用，制备更为稳定的二元醇质体，二元醇质体分散于温敏凝 胶基质中，形成复合给药载体，给药后能迅速在阴道表面铺展并形成半固体凝胶层，使药物 滞留在患处的时间延长，从而有效地发挥各种药效。利用醇质体高效的经皮渗透性，使得苦 参碱更好地通过阴道粘膜，也能够使得苦参碱在阴道组织中形成药物贮库，从而延长药物的 作用时间，提高治疗效果。

本发明的有益效果如下：

1）给药方便，患者顺应性好，用后不污染衣物；

2）药物在阴道内能够持续释放，同时利用二元醇质体的经皮渗透性，促进药物穿过阴道 粘膜，形成药物贮库，发挥长效作用；

3）制备简单，不需要使用特殊设备，有利于工业化生产和推广运用。

具体实施方式

通过下述实例将有助于理解本发明，但以下实例仅用于更具体的说明本发明的实施，不 用于对本发明技术方案的限定。

实施例1

1）取苦参碱0.25g溶于53.65g磷酸盐缓冲液（pH值为4.5），保持37±1℃恒温；在搅 拌下缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液（卵磷脂1.5g，低分子醇13.0g，乙醇：丙二醇为1：1）； 在冰浴条件下采用探头式超声仪超声分散90S，0.45μm滤膜过滤，得到乳清色苦参碱二元醇 质体混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液加入0.6g壳聚糖，低温保存（-4℃、24h）；再加入6g甘 油和25g泊洛沙姆（泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为4:1），搅拌均匀后低温保存（-4℃、24h）， 得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

以每个单位制剂10g，分装于一次性阴道推注器中，外加包装，使用时推注于阴道内。

实施例2

1）取苦参碱1.0g溶于41.2g磷酸盐缓冲液（pH值为4.0），保持37±1℃恒温；在搅拌 下缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液（卵磷脂1.0g，低分子醇30.0g，乙醇：丙二醇为2：1）； 在冰浴条件下采用探头式超声仪超声分散90S，0.45μm滤膜过滤，得到乳清色苦参碱二元醇 质体混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液加入0.8g壳聚糖，低温保存（-10℃、48h）；再加入10g 甘油和16g泊洛沙姆（泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为3:1），搅拌均匀后低温保存（-4℃、 24h），得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

以每个单位制剂4g，分装于一次性阴道推注器中，外加包装，使用时推注于阴道内。

实施例3

1）取苦参碱0.25g溶于55g磷酸盐缓冲液（pH值为3.5），保持37±1℃恒温；在搅拌下 缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液（卵磷脂0.25g，低分子醇18.5g，乙醇：丙二醇为5：1）； 在冰浴条件下采用探头式超声仪超声分散90S，0.45μm滤膜过滤，得到乳清色苦参碱二元醇 质体混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液加入1.0g壳聚糖，低温保存（-4℃、24h）；再加入5g甘 油和20g泊洛沙姆（泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为1:1），搅拌均匀后低温保存（-10℃、48h）， 得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

以每个单位制剂10g，分装于一次性阴道推注器中，外加包装，使用时推注于阴道内。

实施例4

1）取苦参碱0.5g溶于38g磷酸盐缓冲液（pH值为6.0），保持37±1℃恒温；在搅拌下 缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液（卵磷脂1.0g，低分子醇20g，乙醇：丙二醇为7：3）；在冰 浴条件下采用探头式超声仪超声分散90S，0.45μm滤膜过滤，得到乳清色苦参碱二元醇质体 混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液加入0.5g壳聚糖，低温保存（0℃、24h）；再加入10g甘 油和30g泊洛沙姆（泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为2:1），搅拌均匀后低温保存（0℃、24h）， 得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

以每个单位制剂5g，分装于一次性阴道推注器中，外加包装，使用时推注于阴道内。

实施例5

1）取苦参碱0.25g溶于38g磷酸盐缓冲液（pH值为5.0），保持37±1℃恒温；在搅拌下 缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液（卵磷脂0.25g，低分子醇18g，乙醇：丙二醇为4：1）；在 冰浴条件下采用探头式超声仪超声分散90S，0.45μm滤膜过滤，得到乳清色苦参碱二元醇质 体混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液加入0.5g壳聚糖，低温保存（-10℃、24h）；再加入8g 甘油和35g泊洛沙姆（泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为5:1），搅拌均匀后低温保存（-10℃、 24h），得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

以每个单位制剂10g，分装于一次性阴道推注器中，外加包装，使用时推注于阴道内。

实施例6

1）取苦参碱1.5g溶于44.3g磷酸盐缓冲液（pH值为4.0），保持37±1℃恒温；在搅拌 下缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液（卵磷脂1.5，低分子醇24g，乙醇：丙二醇为7：1）；在 冰浴条件下采用探头式超声仪超声分散90S，0.45μm滤膜过滤，得到乳清色苦参碱二元醇质 体混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液加入0.7g壳聚糖，低温保存（0℃、24h）；再加入8g甘 油和20g泊洛沙姆（泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为2:1），搅拌均匀后低温保存（0℃、24h）， 得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

以每个单位制剂3g，分装于一次性阴道推注器中，外加包装，使用时推注于阴道内。

实施例7

1）取苦参碱1.5g溶于38g磷酸盐缓冲液（pH值为4.5），保持37±1℃恒温；在搅拌下 缓慢加入卵磷脂的低分子醇溶液（卵磷脂1.5g，低分子醇23.4g，乙醇：丙二醇为9：1）；在 冰浴条件下采用探头式超声仪超声分散90S，0.45μm滤膜过滤，得到乳清色苦参碱二元醇质 体混悬液；

2）向苦参碱二元醇质体混悬液加入0.6g壳聚糖，低温保存（-4℃、24h）；再加入10g 甘油和25g泊洛沙姆（泊洛沙姆407：泊洛沙姆188为4:1），搅拌均匀后低温保存（-4℃、 24h），得到乳清色的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

以每个单位制剂3g，分装于一次性阴道推注器中，外加包装，使用时推注于阴道内。

苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂的相变温度及可逆性测定

测试样品：按照实施例1-7所述组方和制备方法制备的苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂。

相变温度测定方法：取1mL苦参碱二元醇质体温敏凝胶溶液，置于10mL试管中，将其 放置于恒温水浴中逐渐升温，每步升温为0.1℃，达到指定温度后稳定5min，根据流动（sol） -不流动（gel）的原则进行判断，记录温度。发生相变后，取出置冰箱中，10min后观察是否 恢复为液体，判断相变是否可逆。

测试结果如下表所示：

阴道的平均温度为37℃～37.8℃，而本发明要求只要样品在常温下为液体，体温状态下 的温度能够变成半固体凝胶即可，即只要是在20℃～37℃胶凝化温度的样品均是符合要求的， 当然对于25℃-33℃的样品更优一些。

测试结果表明，本发明苦参碱二元醇质体温敏凝胶剂在胶凝化温度20℃～37℃以下为液 体，给药方便，患者顺应性好，在阴道内，能够形成半固体凝胶，从而长时间滞留在阴道粘 膜上，缓慢释放出苦参碱二元醇质体，接着苦参碱二元醇质体透过阴道粘膜，发挥疗效。